(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА
В качестве растворителей могут быть взяты любые инертные органические растворители, предпочтителен диэтиловый эфир. Креме того, в качеств.е растворителей могут быть использованы простые эфирн, включая тетрагидрофуран и изопропиловый эфир, адканы, включая гексан и окран, и такие ароматические растворители, как бензол и ксидол.
В результате восстановления пиридинов образуется смесь продуктов. По окончании реакции смесь продуктов состоит из 2,3-дигидропиридинона, 5,б-дигидропиридинона и пиперидинона. Продукты легко разделяю1:ся сзбычными методами, предпочтительно хроматографией на колонке.
Пример 1. 1-метил-З-фенил-5-(3-трифторметилфенил)-4-пиперидинон.
К 4000 мл тетрагидрофурана, содержащего 28.4 г метоксида натрия, при lO-lS-C в течение 20 мин при непрерывном перемешивании добавляют 556 г 1-фенил-3-(3-трифторметилфенил)-2 пропанрн, смесь переманивают ещ4 15 мин, затем в течение 30 мин вводят 370 г этилформиата, перемешивают один час при 10-15°С, медленно вводят еще 296 г этилформиата и перемешивают 16 ч.
Затем вводят раствор 33G г гидрохлорида метиламина в 1300 мл воды и смесь перемешивают еще в .течение 1/2 часа. После разделения фаз органический слой отделяют и выпаривают под вакуумом. Полученный остаток растворяют в хлористом метилене, сушат сульфатом натрия и упаривают до получения маслянистого остатка.
Этот маслянистый продУ::т добавили к 4000 мл тетрагидрофурана, добавляют 284 г метоксида натрия и повторяют выше описанный процесс, используя те же весовые количества этилформиата и гидрохлорида метиламна. Маслянистый остаток, полученный после упаривания реакционной смеси, растворяют в хлористом метилене, прмывают водой и сущат сульфатом натрия. Хлористый метилен удаляют вакуумированием. К остатку добавляют небольшое количество диэтилового эфира, смесь в виде суспен-зии охлаждаю 16 ч. фильтруют, получают 430 г 1ме.тил-З-фенил-5- (3-трифторметилфени -4{1Н)-пиридинона, т. пл. 153 С.
21 г полученного соединения растворяют в 500 мл диэтилового эфира и добавляют 5 г литий алюминий гидрида. Смесь кипятят при перемешивании в теЧ|ение 3ч, избыток гидрида раз лагают, добавлением 5 мл воды, 15 м 15%-ного раствора гидроксида натрия и еще 5 мл воды. Смесь охлаждают переметивают в течение ночи, отфильровывают через слой безводного сульфата магния. Фильтрат упаривают в вакууме и получают маслянистый продукт, который подвергают хроматографическому разделению на селикогелевой колонке. Получают 4,1 г продук.та, т. пл. 86,5-87,5С.
Найдено, %: С 68,19; Н 5,49;
N 4,37 Вычислено, %: С 68,46; Н 5,44;
N 4,20.
0Аналогично получают следующие соединения.
2,3-дигидро-1-метил-3-фенил-5-(3-трифторметилфенил)-4(1Н)-пиридинон; 2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-3-(3 -трифторметилфецил)-4(1Н)-пиридинон; Пример 2. 2,3-дигидро-1-метил-3-(3-метилфенил)-5-фенил-4(1Н)-пиридинон(Г);
2,3-дигидро-1-метил-5-(3-метилфенил) -З-фенил-4 (1Н) -пиридинон Ш) 0 1-метил-З-(3-метилфенил)-5-фенил-4-пиперидинон.,
Проводят реакцию между 22,8 г 1-(З-метилфе ил)-З-фенил-2-пропанола, этилфррмиатом и гидрохлоридом метила5 мина аналогично примеру 1, получают. 7 г 1-метил-З-(3-метилфенил)-5-фенил-4 (1Н)-пиридинона.
Полученный пиридинон восстанавливают 2 г литийалюминийгидрида в 0 100 мл диэтилового эфира.
Вторую фракцию разделяют полученная хроматографически на селикагелевой колонке с использованием смеси бензол-этилацетата, получают пипери5 динон; т.пл. 100-103 С, выход 1,5 г. Найдено, %: С 80,98; Я 8,00;
Н 4,87
Вычислено, %: С 81,10; Н 8,24
N 4,98.
п Полученные первые фракции содержат соединения формулы Г и П, которые разделяют дополнительно хроматографически с использованием смеси бензол-этилацетат. Получают еоеди. нение формулы I, выход ЬОО мг. Выход соединения формулы П 750 мг, т.пл. 72-7б С.
Найдено, %: С 82,23; Н 7,00;
N 4,83
Вычислено, %: С 82, 28; Н 6,90; 0N 5,05. .
Пример 3. 3,5-бис-(3-фторфенил) -2-метил-4-пиперидинон .
10,5 г 1,З-бис-(3-фторфенил)-2-пропанола смешивают с 10,2 г фор5 мальдегида и 8 г 40%-но-о раствора метиламина в 75 мл денатурированного этанола. Смесь кипятят при перемешивании 16 ч, охлаждают и отфильтровывают. Получают 13 г чистого 60 3,5-бис-(3-фторфенил)-Ы,Ы-диметилбиспиридинона.
Смесь 7,1 г биспиридинона смешивают с 2,8 г гидрохлорила гидроксиламкка и 3,3 г метоксида натрия в I 50 Mfi 75%-ного раствора уксусной ислоты перемешивают при нагревании G ч, охлаждают и частично выпариваю под вакуумом для удаления части уксусной кислоты, смешивают с большим количеством воды и экстрагируют хло роформом. Органический, слой отделяю сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Остаток подщелачивают водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом, упарива ют, под вакуумом получают 0.,7 г 3,5-бис-(3-фторфенил)-метил-4-пиперидинона, мол. в. 301. Пример 4. 2,3-дигидро-З-(4 фторфенил)-1-метил-5-(3-трифторметилфенил)-4(1Н)-пиридинон; 2,З-дигидро-5-(4-фторфенил)-1-ме тил-З-(З-трифторметилфенил)-4(1Н)- г -пиридинон; 3-(4-фторфенил)-1-метил-5-(3-три фторметилфенил)-4-пиперид1Л10н. Аналогично примеру 1 проводят .реакцию между 28 т 1-{4-фторфенил)-3-(3-трифторметилфенил)-2-пропанон этилформиатом и гидрохлоридом метил амина, получают 10 г 3-т (4-фторфенил -1-метил-5- (3-Т5.вфторметилфенил) -4-(1Н)-пиридинона. Полученный пиридинон восстанавли вают. 2 г литийалюминийгидрида. Смес продуктов разделяют хроматографичес ки получают по 0,8 г каждого из тре названных в заголовке соединеф1й. Пример 5. 3,5-бис-(3-хлорфенил) -2, 3-дигидро-1-метил-4(1Н)-пи ридинон (111) 3,5-бис-(З-хлорфенил)-1-метил-4-пиперидинон (1У). Проводят реакцию между 10 г 1,3-бис-(З-хлорфенил)-2-пропанона, эти формиатом и гидрохлоридом метиламина. Аналогичнопримеру 1, получают 7 г 3,5 бис-(З-хлорфенил)-1(1Н)-пиридинона; 6,4 г пиридинона восста|навливают 2 г литийалюминийгидрида. Смесь разделяют хроматографически. Получают О, соединения формулы И1,т,пл. 140 С, 1,5 г соединения формулы ГУ, т.пл. 79°С. Найдено, %: С 64,56; Н 5,77; N 4,07. Вычислено, %: С 64,49; Н 5,41; N 4,18 Найдено, %: С 64,94; Н 5,25; N 4., 24 Вычислено, %: С 64,68; Н 5,13; N 4,19. Пример 6. 5-(3-бромфенил)-2,3-дигидро-1-метил-3-фенил З-фенил-4-(1Н)-пиридинон V); 3- (3-брсмфенил)-2, Т-дигидро- метил-5-фенил-4(1Н)-пиридинон (У1); 3- (3-брсмфенил) -1-метил-5-фенил-4-ш1перидинон (VII) . Из 22 г соответствуюдего 2-пропанола анашогично примеру 1, получают 10 г 3-(3-бромфенил)-1-метил-5-фенил 4(1Н)-пиридинона. Полученный пмридинон восстанавливают 2 г литийалюминийгидрида, смесь разделяют хроматографически с использованием в качестве элюента .смеси банзол-этилацетат. Получают 4 г соединения формулы У и У1, мол в. 341 и 0,5 г соединения формулы УП, мол,в. 343. Пример 7, 5-(З-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2,З-дигнцро-1-метил-4(1Ш- пиридинон (yUi) ; 3-(З-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-1-метил-4(1Н)-пиридинон (IX); 3- (З-хлорфенил) -5- (4-хлорфенил) -4-метил-4-пиперидинон (X). Из 33,6 г соответствующего 2-пропанола аналогично примеру Г, получают 10 г 3-(З-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил) -2-метил-4(1Н)-пиридннона. Полученный пиридинон восстанавливают литийалюминийгидридсм, смесь раздеяют хроматографически. Получают 2,1 г соединении форяиулы УЩ, и IX,. т. ил. 125,5С. Найдено, %: С 65,15; Н 4,65; N 4,31 .Вычислено, %: С 65,00; Н 4,55; N 4,22 Получают 1,8 г соединения формулы , т. пл. 118,5-126,5®С. Найдено, %: С 64,45; Н 4,93; N 4,32 Вычислено, %: С 64,68; Н 5,13; N 4,19П р и м е р 8. S-(4-хлорфенил)2,З-дигидро-1-метил-З-(3-трифтормеилфенил) -4 (1Н) -пиридинон (XI) ; 3- (4-хлорфегил) -2, З-дигидро-1метил-5-(3-трифторметилфенил)-4(1Н)пиридинон (JUI) ; 3-(4-хлорфенил)-1-метил-5-(3-триторметилфенил) -4-пиперидинон (Xw) . Проводят реакцию между 15 г 1-(4хлорфенил)-3-(3-трифторметилфенил2-пропанона, .этйлформиатсм и гидохлоридом метиламина аналогично римеру I, Получают 10 г 3-(4-хлоренил)-1-метил-5-(3-трифторметилфеил- 4 (1Н) -пиридинона. Полученный пиидинон восстанавливают литий-алюиний гид pi-щом. Смесь разделяют хроатографически. Получают 0,5 г с еинения формулы XI, т. пл. 122,5 С, ,1 г соединения ф.ормулы ХП, т. пл. ,5 .С и 1,3 г соединения формулы Ш, т.пл. 115,5С. Найдено, %: С 62,68; Н 4,10; N 3,75 Вычислено, %: С 62,39; Н 4,13; N 3,83 Найдено, %: С 62,11; Н 4,36; N 3,83 Вычислено, %; С 62,39; Н 4,13; N 3,83 Найдено, %: С 61,75; Н 4,74; N 3,8ь Вычислено, %: С 62,05; Н 4,66; N 3,81 Пример 9. 3-{2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1-метил-5-{3-трифторметилфеиил)-4(1Н)-пиридинон (Х1У); 5-(2-хлорфенил)-2,З-дигидро-1-метил-3-(3-трифторметилфенил)-4(IH)-пиридинон (КУ) 3-(2-хлорфенил)-1-метил-5-{3-три фторметилфенил)-г4-пиперидинон (ХУ1). Проводят реакцию между 35 г 1-(2-хлорфенил)-3-{3-трифторметилфенил) -2-пропанола, этилформиатом и гидрохлоридом метиламина, аналогично примеру 1, получают 10 г 3-(2 -хлорфенил) -1-мётил-5-(3-тр 1фторметилфенил-.)-пиридинона. Получен ный пиридинон восстанавливают 2 г литийалюминийгидрида, избыток гидри да разлагают. Смесь разделяют хрома тографически. Получают 1,3г смеси соединения формулы Х1У и Xv, мол.ве 365. Получают еще 2,1 г соединения фо мулы ХУ1, т.пл. 90-92 С. . Пример 10. 2,3- дигидро-З-( -метоксифенил) -1-метил-5-фенил-4 (1Н -пиридинон (ХУ11) ; 2,3-дигидро-5-(3-метоксифенил)-1-метил-3-фенил-4-(1Н)-пиридинон (ХУШ) 3-(3-метоксифенил)-1-метил-5-фенил-4-пиперидинон (XIX). Проводят реакцию между 54 г 1-(3-метоксифенил) -37Фенил-2-пропанола, этилформиатом и гидрохлоридом метиламина, аналогично примеру 1, получают 10 г 3-(З-метсжсифенил)-1-метил-5-фенил-4 (1Н)-пиридинона, который восста на ливают 2 г литийалюминийгидрида. Смесь разделяют хроматографически. Получают 1,4 г смеси соединений фор MyjttJ Xvn и , мол.в. 293. Получают -также 1,3 г соединения формулы XIX, мол. в. 2д5. Пример 1, 2,3-дигидро-1-, -этш1-3-фенил-5-(3-трифторметилфенил) -4 (.1Н)-пиридинон (XX) ; 2,3-дигидро-1-этил-5-фенил-3-(3-трифторметилфенил)-4(1Н)-пиридинон (XXI) ; 1-этил-3 фенил-5-(3-трифторметилфенил) -4 -пиперидинон (ХХП) . Проводят реакцию между 11,5 г 1-Фе нил-3- (3-трифторметилфенил)-2-пропанола, этилформиатом и гидрохлоридсял этиламина, аналогично примеру I получают 6,8 .г 1-этил-3-фенил-5-(3|гтрифторметилфенил) -4- (1Н) -пиридино Sia, который восстанавливают 2 г литийалйминийгидрида. Смесь разделяют кроматографичгески. Получают смесь соединений формулы XX и XXI, мал в 345, выход 1,2 г. Получают еще соед нение ХХП, выход 1,0 г, мол.в. 347 Пример 12. 2,3-дигидpo-5-r9TИл- -мeтил-3- (3-трифторметилфенил)-4 (1Н)-пиридинон (КХЩ) ; 2,3-дигидро-3-этил-1-метил-5-(3трифторметилфенил)-4(1Н)-пиридион (XX1У) ; 3-этйл-1-метил-5-(3-трифторметиленил) -4 -пиперидинон (ХХУ) . 70 г 1-пиперидино-1-бутена и 77 г риэтиламина растворяют в 1500 мл иэтилового эфира при . 112 г 3-трифторметилфенилацетил хлорида астворяют в 700 мл диэтилового эфиа и по каплям добавляют к первому аствору, полученную смесь перемешивают 2 ч при , Смесь упаривают осуха под вакуумом, а остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор промывают водой, осушают и упаривают до получения маслянистого остатка. Полученный остаток смешивают с 500 мл диметилформамида диметилацеталя и нагревают при температуре кипения смеси 12 ч. Затем смесь упа- . ривают под вакуумом, остаток смешивают с 700 мл этанола и 150 г гидрохлорида метиламина. Раствор нагревают при температуре кипения 12 ч, после чего выпаривают досуха. Остаток растворяют в хлористом метилене, промывают водой, осушают и упаривают досуха. Полученный остаток суспендируют в диэтиловом эфире и отфильтровывают. Разделяют хроматографически на селикагеле, получают 10,5 г 3-этил-1-метил-5-(3-трифторметилфенил) -4 (1Н) -пиридинона, кото- рый восстанавливают 2 г литийалюминийгидрида. Смесь разделяют хроматографически. Получают смесь соединений формул XXffl и ХХ1У, выход 1,2 г, мол,в. 283, Мол,в, соединения формулы ХХУ - 285, выход 2,6 г. Пример 13, 1-аллил-2,3-дигидро-5-фенил-З-(3-трифторметилфенил) -4 (1Н) -пиридинон (ХХУ1) ; 1-аллил-2,З-дигидро-З-фенил-5-(3-трифторметилфенил)-4(1Н)-пиридинон (ХХУ11) ; 1-аллил-3-фенил-5-(3-трифторметилфенил) -4 - пиперидинон (ХХУШ) . Проводят реакцию между 20 г 1-фенил-З-(3-трифторметилфенил)-2-пропанона с этилформиатом и гидрохлоридом аллиламина, аналогично примеру Г, получают 10,8 г 1-аллил-З-фенил-5-(3-трифторметилфенил)-,. -4(1Я)-пиридинона, который восстанавливают 2 г. литийалюминийгидрида. Смесь разделяют хрсматографически. Получают 1,2 г смеси соединений формул ХХУ1 и ХлУП, мол.в. 357. Получают так же соединение формулы ХХУП1, выход 1,0 г, мол.в. 359, П р и м е р. 14. 2,3-дигидро-1-метил-3-(3-трифторметилфенил)-4(1Н)-пиридинон (XXIX) ; 2,3-дигидро-1-метил-5-(3-трифтор;метилфенил)-4(1Н)-пиридинон (XXX); 1-метил-З-(3-трифторметилфенил)-4-пиперидинон (XXXI). Смесь 50 г 3-трифторметилфенил ац тона и 100 мл диметилформамид диметилацеталя в 200 мл диметилформамида перемешивают при температуре кипения 5 дней. Избыток летучих продуктов удаляли под вакуумом, маслянистый остаток растворяют в 200 мл этанола. К раствору добавляют 100 г .гидрохлорида метиламина, смесь кипя тят в течение ночи, охлаждают, выпавший в осадок амин отфильтровываю а фильтрат выпаривают под вакуумом. Продукт растворяют в хлористом метилене и дважды промывают водой по 3.00 мл и один раз 400 мл насыщенног раствора хлористого натрия, осушают сульфатом магния и выпаривают под вакуумом, получают маслянистый продукт, который растворяют в 400 мл диэтилового эфира, охлаждают и отфильтровывс1ют. Осадок перекристашш зовывают из, смеси изопропиловый эфир-хлористый метилен, получают . 10 г 1-метил-З-(3-трифторметилфенил -4(1Н)-пиридинона, которнй восстанавливают литийa ш минийгидpидdм, / и разделяют хроматографически. По- . лучают соединение XXIX, выход 1,5 .г, т.пл. 64-65 С. Найдено, %: С 60,96 Н 4,70; N 5,51 Вычислено, %: С 61,17; Н 6,74; N 5,49 Получают соединение формулы XXXI, выход 1,5 г, мол.в. 257. Получают еще соединение формулы XXX, выход 0,15 г. Формула кзобретения Способ получения производных пиперидина общей фopмyJ2л где R - алкил С, -с , алкенил Cj-Cj или пропаргил; водород, фенокси-, фенилтиогруппа, алкокси , алкил . , алкилтиогруппа фенил или фенил монозамещенный атомом хлора, брома, фтора, трифторметилом, с ал {илом или алкокси ,,; R- хлор, бром, фтор, трифторметил, алкил или алкокси X и Х - водород или соединяются с образованием двойной связи, а символами X и X - водород, или же х и X соединяются с образованием двойной связи, при условии, что не более, ем один из (X и Х) и (X и У) Образует связь и когда все X, Х, X и X - водород, отличающийс я тем, что соединение формулы где значения радикалов указаны выие, подвергают восстановлению с помощью литийалюминийгидрида. Приоритет по {физнакам: 3.07.75 при R - алкил , R - фенил, монозамещенный хлора, брома, фтора, трифторметильной группой, алксг.си или алкилом Ci-Cj, алкокск Ci-Cj или алкилом C.J -Сз ; хлсч, бром или фтор или трифторалетил, алкил Ci-Cj или алкокси Ci-Сз. f 20.05.76 при R алкеиил Cj.-C3 или пропаргил; водород, фенокси-, фенилтиогруппа, алкокси , алкил С,-Сд, алкилтиогруппа , фенил. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1, Бартсшевич Р. и др. Методы восстановления органических соединений ,.; 1960, 314.
