Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных м-диоксан-5-метиламина формулы I R .HI %;/tlla-0. - ijH - ОН- О Ёг где R и R - метил или Н и R, вмес те со связанным с ними атомом азота образуют пирролидиновое или пипе ридиновое кольцо, -атом водорода или -фенил,галоидфенил,метоксифенил,метилфенил, ё1Цетоксифенил или бензи оксифенил, при условии, что когда Аг - замещенный фенил, то заместите не занимает мета-положе ния фенильного кольца. Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами. Способ основан на известной в органической химии реакции взаимрдейсгвия амина с кетоном в присутствии катализатора при нагревании с последующим получением енамина. Целью изобретения является получение новых соединений - производных м-диоксан-5-метиламина формулы I, обладающих биологической активностью. Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы II Ar-f - СН Аг имеют указанные значегде RJИ ния, подвергают взаимодействию с амином формулы III, RI. КН где R и RJ имеют указанные значения, в присутствии четыреххлористого титана в среде органического растворителя при нагревании с последующим восстановлением полученного енамина гидрированием в присутствии палладия в качестве катализатора. Нагревание предпочтительно проводят при температуре кипения реакционной среды и в качестве органического растворителя используют предпочтител но бензол. В качестве катализатора гийрирова ния используют 5%-ный палладий на уг Исходные соединения получают взаимодействием эквимолярных количеств замещенного или незамещенного фенилпропенилкетона и триоксана при температуре кипения, с обратным холодил ником, в хлороформе, в присутствии эфирата трехфтористого бора. Реакцио ную смесь разлагают выливанием ее в смесь льда и насыщенного раствора би карбоната натрия. Образовавшийся рас плав экстрагируют эфиром. Эфирный эк стракт промывают, сушат и упаривают, получают востатке масло. Масло дистиллируют и получают производное 5-бензоил-4-метил-м-диоксана, которое подвергаютвзаимодействию с избытком амина.в бензоле, в присутствии четыреххлористого титана. По окончании реакции осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают, получают неочищенный енамин. Енамин обрабатывают этанолом и гидрируют в присутствии 5%-ного палладия на угле. Соединение выделяют кислотно-основной экстракцией, очищают методом хро матографии на силикагеле, используя систему этилацетат-беНзол в качестве элюента. Соль получают обработкой эфирного (этерального)раствора сво.бодного основания газообразным хлористым водородом и получают чистый гидрохлорид N,Ы-4-триметил-м-диоксан-4-метиламина после перекристалли зации из метанола-этилацетата. Соединения формулы I содержат минимум один асимметрический атом углерода (у метиламина) . Следовательно возможны две различные формы каждого соединения, состоящие из энантиомерной пары, которую можно разделить на право- и левовращающие изомеры. При замещении в несимметрическом положении м-диоксанового кольца, например, в положении 4, содержатся два дополнительных асимметрических углерода. Б таком случае возможны восемь различных форм для каждого соединения. Оптическое разделение подобных смесе приводит к получению чистых энантиомеров. Разделение соединения с тремя центрами асимметрии является сложным делом, требующим разделения четырех диастереоизомерных пар. В соответствии с предпочтительной формой осуществления dP-N,N-диметил-оС-фенил-м-диоксан-5-метиламин разделяют для получения -Ы,Ы-диметил -оС-фенил-м-диоксан-5-метйламина при помощи моногидрата дибензоил-Р -виннокаменной кислоты. Раствор ,N--диметил- с -фенйл-м-диоксан-5-метиламйна в этилацетате обрабатывают раствором половины эквимолярного количества моногидрата дибензоил-Е-вин нокаменной кислоты в этилацетате. Тут же выделяется соль. Кристаллизацию осуществляют добавлением метанола и нагреванием на паровой бане. Кристаллизация завершается после выдержки в течение ночи (до утра). Собирают тетрат и перекристаллизовывают на этилацетате с минимальным количеством метанола {необходимого для растворения). Собирают кристаллическую соль, перекристаллизовывают, получают чистую 2 -Ы,Ы-диметил- Л-фенил-м-диоксан-5-метиламиновую соль дибензоил- -виннокаменной кислоты. Эту соль диспендируют в дистиллированной воде и подщелачивают раствором гидроокиси аммония. Подщелоченную смесь экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промУвают, сушат, упаривают, получают твердый остаток. Твердый Z -амин обрабатывают эфиром и затем газообразным хлористым водородом, получают чистый гидрохлорид -К,Ы-диметил- оС-фенил-м-диоксан-5-метиламина после перекристаллизации из метанола-этилацетата. Пример 1. А. 5-Бензоил-м-диоксан. К .500 мл ацетонитрила добавляют 60 г (0,5 моля) ацётофенона и 150 г (5,0 моля) параформальдегида. В перемешиваемую реакционную смесь приливают по каплям 213 г (1,3 моля) эфирата трехфтористого бора. Смесь достигает температуры кипения после того, как прилита половина эфирата трехфтористого бора. Загрузку заканчивают и реакционной смеси дают кипеть (с обратным холодильником) 2 Охлажденную реакционную смесь перемешивают со смесью льда, воды и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Образовавшийся расплав экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают , водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают под вакуумом до получения в остатке масла. Его дистиллируют и фракцию, перегоняющуюся при 115-120°С (0,5 мм рт.ст.), собирают, получают 40 г 5-бензоил-м-диоксана, который характеризуется ЯМРспектром. Б. Гидрохлорид N, Ы-диметил-с.-фенил иоксан -5-метиламина.К 9,5 г (0,05 моля) 5-бензоил-м-диоксана и 20 мл безводного диметиламина в 200 мл 6eH3qла, охлаждаемых ледяной баней, при перемешивании в атмосфере азота приливают по каплям 2,75 мл 4,75 г, или 0,025 моля) четыреххлористого титана в 50 мл бензола. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь нагревают 5 ч при кипении (с обратным холодильником), Охлажденную реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают под вакуумом, получают в остатке масло. Масло обрабатывают 200 мл этанола и гидрируют при 50 фунт/кв.д. в присутствии 0,5 г « 5%-ного палладия на угле 6 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упа ривают под вакуумом,:в остатке полу чают масло, которое обрабатывают эф ром.- Эфирную фазу экстрагируют разбавленной соляной кислотой и промы вают водой. Объединяют кислый экстр с промывной водой и подщелачивают КИМ аммонием. Основной раствор экс гируют эфиром. Эфирный экстракт пр мывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают под вакуумом,получают 6 г масла.Масло обрабатывают эфиром, затем газообразным хлористым водородом. Соль с рают, перекристаллизовывают из мет нола-этилацетата и получают 3 г ги рохлорида l,N-димeтил- ос-фенил-м-д оксан-5-метиламина, т.пл. П2°С, Вычислено, %: С 60,58; Н 7,82; 5,43. .HCt Найдено, %: С 60,83; Н 7,90; -5,58. Используя методику примера 1, п лучают соединения следующих пример Пример 2. Ы,М-Диметил-оС-{2-хлорфенил)-м-диоксан-5-метилам гидрохлорид т.пл. , разложен Вычислено, %: С 53,44; Н 6,55; N 4,79. . Н 6,79; С 53,62; Найдено, N4,97. Пример 3. Ы,Ы-Диметил-о1.-(4-хлорфенил)-м-диоксан-5-метилам гидрохлорид, т.пл. , разложен Вычислено, %: С 53,44; Н 6,55; N 4,79. Н,8 CENO. Н 6,62; Найдено, %: С 53,37; 4,67. Пример 4. М,Ы-Диметил-с.-(2,4-дихлорфекил)-м-диоксан-5-мет амингидрохлорид, т.пл. 230°С, разл жение. Вычислено, %: С 47,95; Н 5,26; N 4,30; се 32,66. Cjj Н, CEjNOj HCf Найдено, %: С 48,05; Н 5,49;-N Сг 32,42. Пример 5. Ы,Ы-Диметил- А-(4-фторфенил)-м-диоксан-5-метилам гидрохлорид, т.пл. 195-196°С. Вычислено, %: С 56,62; Н 6,95; 5,08. H,g FNOj. нее Н 7,2.2; Найдено, %: С 56,75; 5,30.
Пример 6. N, N-Диметил-с.-метоксифенил)-м-диоксан-5-метиламгидрохлорид, т.пл. 194-195с.
Вычислено, %: С 58,43; ri 7,71; ...N 4,87.
Нл NO НСВ
Найдено, %: С 58,55; Н 7,69; N 4,73.
Пример 7..М,Н-Диметил-Л-(2-метилфенил)-м-диоксан-5-метилгде R и RJ имеют указанные значения,
присутствии четыреххлористого титана в среде органического растворителя при нагревании с последующим восстановлением полученного енамина гидрированием в присутствии палладия в качестве катализатора. дрохлорид, т.пл. 230с разло . ислено, %: С 61,87; Н 8,16.; 21 Н 8,42; дено, %: С 61,90; 7. , Ы,Ы-Диметил-с римерензилоксифенил)-м-диоксан-5-меиногидрохлорид, т.пл. , жение. числено, %: С 66,02; Н 7,20; 5. oHjsNOj С 66,07; Н 7,12; йдено, %: 1. Формула .изобретения Способ получения производных ксан-5-метиламина общей формуСНо- О сн- о К вместе и R - метил или R и со связанным с ними атомом азота образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; -атом водорода или метил, -фенил,галоидфенил,метоксифенил, метилфенил, ацетоксифенил или бензилоксифенил, при условии,что когда Аг - замещенный фенил, то заместитель не занимает мета-положения фенильного кольца, тличающий ся тем, что нение формулы II е - иАг имеют указанные значения, двергают взаимодействию с амиормулы III - . 2. Способ по п.1, о т л и ч а ющий с я тем, что нагревание проводят при температуре кипения реакционной среды. ббЗЗОЗ8 3„ Способ по п.1, отличающ и и о я тем, что в качестве орг нического растворителя используют бензол.
