Усовершенствованный способ получения производных карбамата или мочевины Советский патент 1993 года по МПК C07C271/18 C07C275/26 C07C275/28 

ел

с

формулы А-Н, где А имеет указанные значения в качестве азотсодержащего соединения берут мочевину формулы

R м /R I-OI

Rix Ч

где R и RI имеют указанные значения при условии, что один из RI - водород, а другой - водород или С1 С4-алкил, при 50 175°С в среде ароматического углеводородного растворителя.

Для усиления взаимодействия между реагентами может быть использована кислота - органическая или неорганическая.

Данный способ является более простым в осуществлении, т.к. позволяет исключить токсичные изоцианаты (или фосген). Это также повышает безопасность процесса.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.

Препаративный пример 1. 2-(трет-бу- тил}-5-метиламин-1,3,4-тиадиазол-гидрохл- орид.

В однолитровую, трехгорлую колбу с мешалкой и системой барботажного ввода газа вводят 425 мл толуольного раствора, который содержит 250 г (1,46 моль) 2-(трет- бутил)-5-метиламин-1,3,4-тиадиазола. Раствор разбавляют посредством .добавления 325 мл реактивного толуола и нагревают приблизительно до 60°С. Добавляют безводный газообразный хлористый водород (60 г, 1,63 моль) со скоростью, достаточной для поддержания температуры раствора между 60 и 70°С. Полученную суспензию охлаждают до 0°С и перемешивают приблизительно в течение 30 мин при той же температуре. Осажденное твердое вещество, выделенное путем фильтрации, промывают толуолом (250 мл) и сушат в течение ночи в вакуумной печи при 60°С. Получают 310,5 г (выход 97,7%) 2-{трет-бутил)-5-метиламин- 1,3,4-тиадиазол-гидрохлорида.

Препаративный пример 2. 1,1-дипро- пил-3-метилмочевина.

В трехгорлую колбу на 250 мл с мешалкой и обратным холодильником добавляют 22 г (0,25 моль) 1,3-диметил-мочевины, 35,3 г (0,25 моль) дипропиламина и 100 мл кумола. Раствор нагревают до кипения (приблизительно, 137°С) в течение 12 ч, охлаждают до 100°С и удаляют растворитель, используя перегонку в вакууме, чтобы получить остаток. Этот; остаток сушат в вакуумной печи при 60°С, получая 41,5 г 1,1-дипропил-З-метилмочевины.

Пример. 1-{5-(трет-бутил}-1,3,4-тиа- диазол-2-ил -1,3-диметилмочевина.

В трехгорлую колбу на 250 мл, снабжен- ну мешалкой, вводят 34,4 г 2-(трет-бутил)-3- метиламин-1,3,4-тиадиазола, чистотой 74,7% (0,15 моль амина) 30 мл деионизиро. ванной воды, 25 мл ксилолов (реактивная смесь орто-, мета- и пара-ксилолов) и 20 г раствора соляной кислоты 34 вес.% HCI (0,18 моль хлористоводородной кислоты). Смесь нагревают приблизительно до 55°С

перемешивают в течение 15 мин, органический слой отделяют от водного слоя.

Водный слой смешивают с 75 мл ксилолов. Добавляют гидроксид натрия (15,4 г водного раствора гидроксида натрия, 50 вес.%)

до тех пор, пока рН смеси не станет равным 8. Образовавшийся двухфазный раствор нагревают приблизительно до 50°С,

перемешивают 15 мин, органический слой отделяют от водного слоя. Водный слой экстрагируют дополнительными 30 мл ксилолов.

Органический экстракт объединяют с указанным органическим слоем, и оба раствора добавляют в трехгорлую колбу

на 250 мл, оборудованную мешалкой, обратным холодильником и ловушкой Дина- Старка. Раствор сушат путем отгонки азеотропной смеси воды и ксилолов до тех пор, пока температура раствора не достигнет приблизительно 145 С.

После того как раствор осушен, его охлаждают приблизительно до 50°С и добавляют в него 15,9 г (0,18 моль) 1,3- диметилмочевины. Через жидкость барботируют безводный газхлористый водород (6,6 г, 0,18 моль). Образовавшийся раствор нагревают до тех пор, пока ксилольный растворитель не станет кипеть (около 142°С) и перемешивают при этой температуре в течение 10 ч. Через 10 ч раствор охлаждают приблизительно до 70°С и добавляют 30 мл деионизированной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают в течение 15 мин и затем органический слой отделяют

от водного слоя.

Органический слой смешивают с 30 мл деионизированной воды и охлаждают до 0°С..После перемешивания в течение 1 ч при 0°С образовавшуюся суспензию фильтруют

и выделенные кристаллы промывают 25 мл деионизированной воды. Эти кристаллы сушат в вакуумной печи при 60°С, чтобы получить 24,6 г (выход 70,1%) 1-{5-{трет-бу- тил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-1,3-диметилмоче вины; чистота 97,4%, Т.пл. 161-162°С.

Фильтрат из указанной фильтрации объединяют с указанной водной промывкой. реакционного раствора, причем рН раствора доводят до 8, используя раствор гидроксида натрия (50 вес, %). Органический слой

отделяют от водного слоя и помещают в волюметрическую колбу объемом 100 мл. В эту колбу добавляют еще ксилольный растворитель, доводя объем жидкости до 100 мл. Один мл раствора из волюметри- ческой колбы смешивают с ацетонитрилом до тех пор, г ка объем растворителей не станет равным 100 мл. Этот раствор анализируют методом жидкостной хроматог- рафии высокого разрежения (ЖХВР), который показал, что фильтрат и водный слой содержат в сумме 1,6 г продукта и 2,9 г непрореагировавшего аминного исходного материала.

П р и м е р 2. Нб трет-бутилУ- З -тиа- диазол-2-ил -1,3-диметилмочеви на.

В трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную мешалкой, добавляют 34,4 г 2-(трет-бу- тил)-5-метиламин-1,3,4-тиадиазола чистотой 74,7% (0,15 моль амина) 40 мл де- ионизированной воды и 75 мл ксилолов. Смесь подщелачивают до рН около 8, добавляя 1,6 г 50%-го (по весу) раствора гидрокси- да натрия. Щелочной двухфазный раствор нагревают приблизительно до 50°С и пере- мешивают при этой температуре в течение 15 мин. Водный слой отделяют от органического слоя и экстрагируют дополнительно 30 мл ксилолов.

Экстракт объединяют с указанным орга- ническим слоем л эту смесь добавляют в трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, холодильником и ловушкой Дина-Старка. Раствор сушат путем отгонки азеотропной смеси воды и ксило- лов, как в примере 1.

После высушивания раствор охлаждают приблизительно до 50°С и добавляют 15,9 г (0,18 моль) 1,3-диметилмочевины, В жидкость барботируют безводный газхлористо- водородную кислоту (6,6 г, 0,18 моль). Образовавшийся раствор подвергак взаимодействию и промывают по методике, описанной в примере 1. Органический слой, смешанный с водой, охлажденный, отфиль- трованный и высушенный таким же образом, как органический слой, описанный в примере 1, дает в результате 20,3 г (выход 58,2%) (третбутил)-1,3,4-тиадиазол-2- ,3-диметилмочевины. чистотой 98%,

Т.пл. 161-162°С,

Фильтрат и водную промывку реакционного раствора объединяют, полученную смесь подщелачивают до рН 8, используя раствор гидроксида натрия (50 вес.%). 06разевавшийся органический слой отделяют и разбавляют в соответствии с методикой примера 1. Анализ методом ЖХВР окончательного раствора показал, что фильтрат и водный слой содержат в сумме 2,2 г продукта и 4,2 г непрореагировавшего исходного материала.

П р и м е р 3. 1-{5-(трет-бутил)-1,3,4-тиа- диазол-2-ил -1,3-диметилмочевина.

В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, добавляют 31 г (0,15 моль) 2-(трет-бутил)-5-метиламин-1,3.4-тиадиа- зол-гИдрохлорида, приготовленного по методике препаративного примера 1, 20 г (0,23 моль) 1,3-диметилмочевины и 75 мл кумола. Дополнительно вводят безводный газообразный хлористый водород (3 г, 0,08 моль) путем барботажа через жидкость. Образовавшийся раствор нагревают до тех пор, пока растворитель не начнет кипеть (около 150°С) и перемешивают при этой температуре в течение 6 ч. Спустя 6 ч раствор охлаждают до 80°С и добавляют 30 мл деионизированной. воды. Образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают в течение 15 мин и затем органический слой отделяют от водного слоя.

Органический слой смешивают с 30 мл деионизированной воды и охлаждают до 0°С. После перемешивания смеси в течение 30 мин при температуре около 0°С образовавшуюся суспензию фильтруют и выделившиеся кристаллы промывают 30 мл деионизированной воды. Этот материал, высушенный в вакуумном шкафу при 60°С, дает 28,8 г (выход 83,5%) (трет-бутил)- 1,3,4-тиадиазол-2-ил}-1,3-диметилмочевины чистотой 99,2%. Т.пл. 160,8-163,6°С.

Фильтрат и водный слой, полученный выше, объединяют и полученную смесь обрабатывают по методикам, описанным в примере 1. Анализ методов ЖХВР показал, что смесь содержит 1,2 г продукта и 1,8 г непрореагировавшего исходного материала.

П р и м е р 4. 1-{5-(трет-бутил)-1,3,4-тиа- диазол-2-ил -1,3-диметилмочевина.

Методику примера 3 повторяют с тем исключением, что реакционный раствор нагревают до тех пор, пока растворитель не начнет кипеть, и перемешивают при этой температуре в течение приблизительно 4 ч. За это время получают 28,3 г (выхо 82,4%) 1 -{5-(трет-бути л)-1,3,4-тиадиазол-2-и л -1,3- диметилмочевины, продукта чистотой 99,6%. Температура плавления 160,6- 162,8°С, и смесь фильтрат/водный слой, которая содержит 1,1 г продукта и 1,8 г непрореагировавшего исходного материала.

П р и м е р 5. (трет-бутил)-1,3,4-тйа- диазол-2-ил -1,3-диметилмочевина.

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником, ловушкой Дина-Старка, добавляют 36,4 г (0,17 моль) 2-(трет-бутил)-5-мети- ламин-1,3,4-тиадиазолгидрохлорида; приготовленного по методике препаратив- ного примера 1, 29,4 (0,33 моль) 1,3-диме- тилмочевины и 90 мл- ксилолов. Добавляют 70 г 38 % то (по весу) водного рствора хлори- сто го водорода (0,17 мол ь хлористоводородной кислоты).-Образовавшуюся смесь сушат путем отгонки эзеотропной смеси ксилолов и воды до тех пор, пока температура раствора не Достигнет приблизительно 135°С.

Когда раствор высушен, растворитель кипятят, а не удаляют, раствор перемешивают при температуре кипения приблизи- тельно 16 ч. Затем раствор охлаждают приблизительно до 75 С и добавляют 25 мл- деионизированной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают в течение 15 мин и органический слой отделяют от водного слоя. Для вторичной промывки органической фазы используют 25 мл деионизированной воды.Органический слой отделяют от водного слоя второй промывки и добавляют 25 мл деионизированной воды. Смесь охлаждают приблизительно до 0°С и перемешивают при этой температуре в течение 30 мин. Образовавшуюся суспензию фильтруют, выделенный продукт промывают 40 мл дом- онизированной воды и сушат в вакуумном шкафу при бб°С, получая 27,6 г (выход 71,6%) Н5-(трет-бутил 1,3,4-гиадйазол-2- илЗ-1,3-дмметил мочевины, чистотой 98,6%

Т.пя. 161,0-162,8°С,

Фильтрат и водные слои, указанные выше, объединяют и образовавшуюся смесь обрабатывают по методикам примера 1. Анализ разбавленного раствора методом ЖХВР показал, что в смеси содержатся 2 г мочевинного продукта и 1,8 г непрореагиро- вавшего исходного материала.

П р и м е р 6.1-рэ-(трет-бутил}-1,3,4-тиа диазол-2-ил}-1,3-диметилмочевина. .

Методику примера 1 повторяют с тем исключением, что вместо хлористоводородной кислоты используют метансульфокис- лоту (15,4 г реактива фирмы Альдрих, 98%-ный(по весу) раствор метансульфокйс- лоты, 0,16 моль кислоты), раствор нагревают до тех пор, пока не станет кипеть растворитель; перемешивают при этой температуре в течение 5 ч. Этот процесс дает 18,9 г (выход 53,8%) (трет-бутил)-1,3,4-тиадйа зол-2-ил}-1,3-диметилмочевинного продукта, чистота 18,8 п

Т.пл. 161,,60-С, смесь фильтрат/смесь водных слоев, которая содержит 3,5 г продукта и 5,4 г непрореагировавшего исходного соединения.

П р и м е р 7. 1- 5Чтрет-бутил)-1,3,4-тиа- диазол-2-ил -1,3-диметилмочевина.

В трехгорлую колбу на 250 мл, оборудованную мешалкой и обратным холодильником, добавляют 35 (0,17 моль) 2-(трёт-бутил)-5-метйламин-1,3,4-тиадиа- зол-гидрохлорида, приготовленного по методике препаративного примера 1, 16,2 г (0,18 моль) 1,3-диметилмочевины, 100 мл ксилолов и 16,8 г (0,17 моль) триэтиламина. В жидкость барботируют безводный газхло- ристый водород (7,4 г, 0,2 моль-) со скоростью, при которой температура жидкости не превышает 70 С. Образовавшийся раствор нагревают до тех пор, пока растворитель не начнет кипеть (приблизительно 142°С) и перемешивают при этой температуре в течение 10 ч. Спустя 10 ч раствор охлаждают до 80°С и добавляют 25 млм деионизированной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают 15 мин. и органический слой отделяют от водного слоя.Этот органический слой смешивают с 25 мл деионизированной воды и охлаждают приблизительно до 0°С,латем перемешивают при этой температуре в течение 30 мин. Образовавшуюся суспензию фильтруют, выделенные .кристаллы промывают 30 мл воды, затем сушат в вакуумном шкафу при 60°С, получая 25,3 г (выход 66,5%) 1-{5-(трет- бутил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-1,3-диметилм- очевины, чистотой 99,4%.

Т.ПЯ. 161,0-162,4°С;

Указанные фильтрат и водный слой объединяют, образовавшуюся смесь обра батывают по методикам, описанным в примере 1. . ;х : ;.,; ;: :-,- :-- .. :.:-:-

Анализ разбавленного раствора методом ЖХВР показал, что смесь содержит 2,9 г мочевинного продукта и 5,4 г непрореагироаавшего исходного материала. . .. :. ; . :.. , :. : .. .. .. :; :

Пример 8.1-{5-(трет-бутил)-1,3,4-тиа- диазол-2-ил}-1,3-диметилмочевина. .

Указанное в заголовке вещество получают из 1,1-дипропил-З-метилмбчевины следующим образом. 1,1-дипропил-3-ме- тилмочевину получают посредством добавления 150 мл кумола и 25,3 мл в колбу, оборудованную мешалкой и капельной воронкой. Метилизоцианат (16 г, 0,28 моль) добавляют с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже 60°С. После того как закончилось добавление метилизоцианата, образовавшийся раствор нагревают приблизительно до 60°С и перемешивают при этой температуре в течение 30 мин,,Затем раствор нагревают до температуры кипения (150°С) и отгоняют суммарное количество кумола 20 мл,.чтобы

удалить непрореагировавший метилизоциа- нат.

Затем реакционную смесь охлаждают приблизительно до 100°С и добавляют 51,9 г (0,25 моль) 2-(трет-бутил)-5-метиламин- 1,3,4-тиадиазол-гидрохлорида (приготовлен по методике препаративного примера 1). Образовавшийся раствор нагревают до температуры кипения (около 154 С) приблизительно 2 ч, охлаждают до 85°С и разбавляют посредством добавления 50 мл деионизиро- ванной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают в течение 30 мин при 80°С и затем отделяют органический слой от водного слоя.

Органический слой смешивают с 50 мл свежей деионизированной воды, охлаждают приблизительно до 0°С и перемешивают при этой температуре в течение 30 мин. Образовавшуюся суспензию фильтруют, выделенные кристаллы промывают 50 мл воды, затем сушат в вакуумном шкафу при 60°С, чтобы получить 43,8 г (выход 75,5%) (трет-бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-1,3- диметилмочевины, чистотой 98,2%, Т.пл. 160,4-162,4°С. Этот продукт был идентифицирован с помощью ЯМР-анализа (при 60 МГц, в дейтерохлороформе): сдвиг ,55 (синглет, 9Н) 3,10 (дублет, ЗН), 3,65 (синглет, ЗН), 8,05 (шир. синглет, 1Н).

Фильтрат и водный слой, полученный выше, объединяют и образовавшуюся смесь обрабатывают по методикам, описанным в примере 1. Анализ методом ЖХВР показал, что разбавленный раствор смеси содержит 2,4 г мочевинного продукта и 3,8 г непрореагировавшего исходного материала,

П р и м е р 9. 1- 5-{трет-бутил)-1,3,4-тиа- диазол-2-ил -1-метил-3-этилмочевина.

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, оборудованную мешалкой и обратным холодильником, добавляют 21 г (0,10 моль) 2- (трет-бутил)-5-метиламин-1,3,4-тиадиазол- гидрохлорида, 13,9 г (0,14 моль) 1,3-диэтил- мочевины и 60 мл кумола. Дополнительное количество хлористоводородной кислоты вводят; барботйруя в жидкость безводный газообразный хлористый водород (1,8 г, 0,05 моль). Образовавшийся раствор нагревают до кипения (приблизительно 150°С) и перемешивают при этой температуре приблизительно 6 ч. Спустя 6 ч раствор охлаждают до 85°С и разбавляют 30 мл де- ионизированной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают в течение 30 мин при 80°С и затем органический слой отделяют от водного слоя.

Органический слой смешивают с 30 мл деионизированной воды и полученную смесь подкисляют, понижая рН до 1 добавлением нескольких капель концентрированной соляной кислоты 38 вес.% хлористого водорода в веде) при перемешивании. Здесь органический слой отделяют от водного слоя. Органический слой концентрируют до маслянистого осадка при пониженном давлении. Этот маслянистый продукт вы-1 держивают в вакуумном шкафу при 70°С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры (22°С) и дают ему затвердеть в течение 3 суток. Получают 12,1 г твердого продукта. Этот продукт идентифицируют как (трет-бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил - 1-метил-З-этилмочеви-ну посредством сравнения его ЯМР спектра со сравнительным стандартом (трет-бутил)-1,3,4-тиа диазол-2-ил -1-мети л-3-этил мочевины. Анализ ЯМР был проведен при 60 МГц в дейтерохлороформе: ,25 триплет, ЗН) и 1,50 (синглет, 9Н) 3,65 (синглет, ЗН) 7,20 (триплет, 2Н) 7,75-8,20 (широкий триплет, 1Н).

Пример 0.1-нафталенилметилкарба- мат.

В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, добавляют 36 г (0,25 моль) 1-нафтола, 35,2 г (0,40 моль) 1,3-диметилмо- чевины, 150 мл кумола и 38,4 г (0,40 моль кислоты) 98%-ного (по весу) раствора мета- нсульфокислоты (ф. Альдрих, чистый реактив). Образовавшийся раствор нагревают до кипения (приблизительно 154°С) и перемешивают при этой температуре приблизительно 6 ч, Спустя 6 ч раствор охлаждают до 90°С и разбавляют 100 мл деионизированной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают в течение 15 мин приблизительно при 80°С и затем органический слой отделяют от водного слоя.

Органический слой смешивают с 50 мл деионизированной воды и охлаждают до 0°С. После перемешивания смеси в течение 30 мин при температуре около 0°С образовавшуюся суспензию фильтруют, а выде- ленные кристаллы промывают 25 мл деионизированной воды и затем 20 мл холодного (5°С) кумола. Кристаллы сушат в вакуумном шкафу при 60°С, чтобы получить 11,3 г указанного в заголовке продукта.

Указанный продукт очищают посредством растворения его в 50 мл горячего (90°С) толуола, После того как весь продукт растворился, раствор охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 30 мин при этой температуре. Образовавшуюся суспензию фильтруют, а выделившиеся кристаллы промывают 30 мл толуола. Этот материал, высушенный в вакуумном шкафу при 60°С, дает 10,1 г 1-нафталенилметилкарбамата,

Т.плавления 139-140°С. Этот продукт был идентифицирован как 1-нафталенилметил- карбанат путем сравнения его ЯМР-спектра со сравнительным стандартом 1-нафтелнил- метилкарбамата. Анализы методом ЯМР были проведены при частоте 60 МГц в дейтерохлороформе: (,75 (дублет, ЗН), 5,45 (синглет, 1Н), 7,25-8,20 (широкий муль- типлет, 7Н).

П р и м е р 11. 1-бензотиазол-2-ил-1,3- диметилмочевина.

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, оборудованную мешалкой, обратным холодильником и системой барботажа газа через жидкость, добавляют 16,4 г (0,10 моль) 2-метиламинобензотиазола, 13,2 г (0,15 моль) 1,3-диметилмочевины и 100 мл кумола. Через жидкость барботируют безводный газообразный хлористый водород (5,5 г, 0,15 моль) со скоростью, при которой температура жидкости сохраняется ниже 90°С. Образовавшийся раствор нагревают до кипения (приблизительно 150 С) и перемешивают при этой температуре приблизительно 6 ч. Спустя 6 ч этот раствор охлаждают приблизительно до 90°С и добавляют 50 мл деионизированной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают в течение 30 мин приблизительно при 80°С и затем органический слой отделяют от водного слоя.

Этот органический слой смешивают с 50 мл деионизированной воды и образовавшуюся двухфазную смесь нагревают приблизительно до 80°С.-Добавляют несколько капель 50%-го раствора гидроксида натрия для того, чтобы увеличить значение рН водного слоя приблизительно до 11. Подщелоченную смесь перемешивают еще в течение 5 мин и затем органический слой снова отделяют от водного слоя.

Органический слой еще раз смешивают с 50 мл деионизированной воды и образовавшуюся смесь охлаждают приблизительно до 0°С. После перемешивания смеси в течение 30 мин при температуре около 0°С образовавшуюся суспензию фильтруют и выделившиеся кристаллы промывают 25 мл деионизированной воды. Этот материал, высушенный в вакуумном шкафу при 60°С, дает 12,2 г (выход 55,2%) 1-бензотиазол-2- ил-1,3-диметилмочевины с т.пл. 120-121°С. Этот продукт был идентифицирован как 1- бензотиазол-2-ил-1,3-диметил мочевина посредством сравнения -его ЯМР-спектра со/ сравнительным стандартом 1-бензотиазол- 2-ил-1,3-диметилмочевины. Анализы методом ЯМР были проведены при частоте 60 МГц в дейтерохлороформе: & 3,10 (дублет, ЗН) 5,60 (синглет, ЗН), 7,25-7,65 (широкий мультиплет: 4Н) 7,80 (дублет, 1Н).

П р и м е р 12, 2,3-дигидро-2,2-диметил- 7-бензофуранилметилкарбамат.

В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и системой барботажа газа через слой жидкости, вводят44,1 г(0,25 моль)2,3- дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ола,

0 35,2 г (0,40 моль) 1,3-диметилмочевины и 180 мл кумола. Раствор нагревают до кипения (приблизительно 156°С) и суммарно удаляют 30 мл кумола путем перегонки, чтобы вывести небольшое количество воды,

5 имеющееся в реакционной колбе. В жидкость барботируют безводный газообразный хлористый водород (14,6 г, 0,40 моль) в течение 3 ч при кипячении раствора. После добавления хлористоводородной кислоты

0 образовавшийся раствор перемешивают при температуре кипения в течение 8 ч, затем охлаждают приблизительно до 80°С. Добавляют 50 мл деионизированной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь пере5 мешивают в течение 15 мин приблизительно при 80°С и затем органический слой отделяют от водного слоя.

Органический слой смешивают с 50 мл деионизированной воды и образовавшуюся

0 двухфазную смесь нагревают приблизительно до 80°С, Эту смесь перемешивают приблизительно 15 мин при 80°С и затем органический слой снова отделяют от водного слоя.

5 Органический слой еще раз смешивают с 25 мл деионизированной воды и образовавшуюся смесь охлаждают приблизитель- ко до 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при температуре около 0°С образовав0 шуюся суспензию фильтруют и выделенные кристаллы промывают деионизированной водой (25 мл), после чего промывают 10 мл охлажденного (0°С) кумола. Эти кристаллы, высушенные в вакуумном шкафу при 50°С,

5 дают 15,5 г 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бен- зофурэнилметилкарбамата. Т.пл, 148- 150°С.

Дополнительное количество продукта выделяют из фильтрата следующим обра0 зом. Органический слой фильтрата отделяют от водного слоя и органический растворитель уделяют посредством вакуумной перегонки, чтобы получить маслянистый остаток. К этому остатку добавляют

5 100 мл гексана,. Медленно добавляют 75 мл кумола до тех пор, пока маслянистый остаток не растворится в смеси гексан/кумол. Этот раствор охлаждают приблизительно до 0°С и добавляют 25 мл деионизированной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь

1318Т4643 14

перемешивают в течение 1 ч приблизитель-сушат в вакуумном шкафу при 60°С, чтобы

но при 0°С, полученную суспензию фильтру-получить 12,3 г (выход 55,7%) 2,3-дигидрокт Выделенные кристаллы промывают2,2-диметил-7-бензофуранилметилкарбама20 мл деионизированной воды и затем гек-та. Т.пл. 151-152°С,

саном (5 мл). Эти кристаллы, высушенные в5 П р и м е р 14. 2,3-дигидро-2,2-диметилвакуумном шкафу при 50°С, дают 2,8 г 2,3-7-бензофуранилметилкарбамат.

дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранилметиВ трехгорлую колбу емкостью 250 мл,

лкарбамата. Т.пл. 146-149°С/оборудованную мешалкой, обратным хо: Эти два продукта объединяют, чтобы влодильником и системой барботажа газа,

сумме получить 18,3 г (выход 33,0%) 2,3-ди-10 добавляют 16,4г(0.10моль)2,3-дигидро-2,2гидро-2,2-диметил-7-бензофуранилметилкдиметилбензофуран-7-ола, 20,7 г (0,13 моль)

арбамата. Продукт был идентифицирован1,1-дипропил-З-метилмочевины (приготовкак вещество, указанное в заголовке, путемленной по методике препаративного примесравнения спектров ЯМР со сравнительнымра 2) и 100 мл кумола. В жидкость

стандартом 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бен-15 барботируют безводный газообразный

зофуранилметилкарбамата. Анализы мето-хлористый водород (4,6 г, 0,125 моль). 06дом ЯМР были проведены при частотеразевавшийся раствор нагревают прибли60 МГцв дейтерохлороформе, -1,45(синг-зительно до 115°С и перемешивают при

лет, 6Н) 2,85 (дублет, ЗН) 3,10 (синглет, 2Н),.. этой температуре приблизительно 16 ч. Че5,25 (синглет. 1Н), 6,90 (широкий мульти-20 рез 16 ч раствор нагревают до кипения (приплёт, ЗН)/блиэительно 155°С) и перемешивают при

П р и м е р 13.2,Згдигидро-2,2-диметил-этой температуре в течение 1 ч. Затем рас7-бензофуранилметилкарбамат.твор охлаждают приблизительно до 80 С и

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл,добавляют 50 мл деиониэированной воды,

снабженную мешалкой, обратным холо-25 Образовавшуюся двухфазную смесь подщедильником и капельной воронкой, добавля-лачивают до значения рН около 4, используя

ют 100 мл кумола и 11,1 г (0,11 моль)несколько капель 50%-го раствора гидродипропиламина. Добавляют метилизоциа-ксида натрия. После подщелачивания раснат (7,5 г, 0,13 моль) с такой скоростью,твора двухфазную смесь перемешивают в

чтобы температура содержимого колбы ос-30 течение 30 мин приблизительно при 80°С и

тавалась ниже 60°С. После того как завер-органический слой отделяют от водного

шилось добавление метилизоцианата,слоя.

образовавшийся раствор нагревают до ки-Органический слой смешивают с 25 мл

пения (приблизительно 150°С) и отгоняют вдеионизированной воды и охлаждают присумме 10 мл кумола, чтобы удалить непроре-35 близительно до 0°С. После перемешивания

агировавший метилизоцианат.двухфазной смеси в течение 30 мин при .

После удаления непрореагировавшеготемпературе около 0°С образовавшуюся

метилизоцианата и 10мл кумола оставший-суспензию фильтруют и выделившиеся крися раствор охлаждают приблизительно до- сталлы промывают 20 мл демонизирован

80°С и добавляют 16,4 г (0,10 моль) 2,3-ди-40 ной воды. Эти кристаллы, высушенные в

гидро-2,2-диметилбензофуран-7-ола. Черезвакуумном шкафу при 60°С, дают 13,4 г (выжидкость барботируют безводный газорб-ход 60,6%) 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бенразный хлористый водород (4,0 г, 0,11 моль).зофуранилметилкарбамата.

После добавления хлористоводороднойТ.пл. 151-152°С.

кислоты образовавшийся раствор нагрева-45 П р и м е р 15. 2,3-дигидро-2,2-диметилют до кипения (приблизительно 154°С) и7-бензофуранилметилкарбамат.

перемешивают при этой температуре при-В трехгорлую колбу емкостью 250 мл,

близительно 4 ч. Затем раствор охлаждаютснабженную мешалкой, обратным холоприблизиТельно до 90°С и добавляют 50 млдильником и системой для барботажа газа,

деионизированной воды. Образовавшуюся50 добавляют 11 г (0,125 моль) 1,3-диметилмодвухфазную смесь перемешивают в течениечевины, 16,2 г (0,125 моль) дибутиламина и

30 мин приблизительно при 80°С и органи-100 мл кумола. Раствор нагревают до тех

ческий слой отделяют от водного слоя., пор, пока растворитель не начнет кипеть

Органический слой смешивают с 25 мл(около 151 °С).

деионизированной воды и охлаждают при-55 Нагревание продолжают приблизительблиэительно до 0°G, затем перемешиваютно 6 ч при кипячении растворителя, при

при этой температуре в течение 30 мин.этом дают удалиться монометиламину, обОбразовавшуюся суспензию фильтруют иразевавшемуся в ходе реакции.

выделенные кристаллы промывают 25 млКогда выделение монометиламина предеионизированной воды. Затем кристаллыкратится, то раствор охлаждают приблизительно до 80°С и добавляют 16,4 г(0,10 моль) 2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ола. В жидкость,барботируют безводный газообразный хлористый водород (4,6 г 0,125 моль) с такой скоростью, чтобы температура содержимого колбы оставалась около 80°С, Образовавшийся раствор нагревают приблизительно до 115°С и перемешивают при этой температуре в течение 16 ч. Через 16ч раствор нагревают до кипения (около 154°С) и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Затем раствор охлаждают приблизительно до 80°С и добавляют 50 мл деионизированной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь подщелачивают до значения рН около 4, используя несколько капель 50%-го раствора гидроксида натрия. Затем эту двухфазную смесь перемешивают в течение 30 мин при 80°С и органический слой отделяют от водного слоя.

Органический слой смешивают с 25 мл деионизированной воды и охлаждают приблизительно до 0°С. После перемешивания двухфазной смеси в течение 30 мин при температуре около 0°С образовавшуюся суспензию фильтруют и выделившиеся кристаллы промывают 20 мл деионизированной воды: Эти кристаллы, высушенные в вакуумном шкафу при 60°С, дают 11,6 г (выход 52,5%) 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бен- зофуранилметилкарбамата.

Т.пл. 151-152°С.

П р и м е р 16. 3,5-ксилилметилкарба- мат.

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и системой барботажа газа, добавляют 12,1 г (0,10 моль) 3,5-диметилфенола, 14,1 г (0,16 моль) 1,3-диметилмочевины и 75 мл орто-дихлорбензола. Раствор нагревают приблизительно до 175°С, через жидкость барботируют 5,9 г (0,16 моль) безводного газообразного хлористого водорода с такой скоростью, чтобы температура содержимого колбы оставалась около 175°С. После добавления хлористого водорода раствор перемешивают 6 ч при 175°С и затем охлаждают приблизительно до 80°С. К охлажденному раствору добавляют 25 мл деионизированной воды и образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают в течение 15 мин приблизительно при 80°С. Затем органический слой отделяют от водного слоя.

Органический слой смешивают с 25 мл деионизированной воды и органический слой снова отделяют от водного слоя. Рас- творитель-ортодихлорбензол удаляют при пониженном давлении, чтобы получить остаток, который растворяют в 70 мл горячей (70°С) смеси 1:1 кумол:гексан. Кумол/гексановый раствор охлаждают приблизительно до 0°С и перемешивают при этой температуре в Течение 1 ч. Образовавшуюся суспензию фильтруют, выделившиеся кристаллы

промывают 20 мл деионизированной воды и затем 10 мл холодного (0°С) кумола. Кристаллы сушат в вакуумном шкафу при 50°С, чтобы получить 5,9 г (выход 33,1%) 3,5-кси- лилметилкарбамата с т.пл. 98,5-99,5°С, Эти

кристаллы идентифицируют как 3,5-ксилил- метилкарбамат, посредством сопоставления спектров ЯМР с относительным стандартом 3,5-ксилилметилкарбамата. Анализы методом ЯМР были проведены при

частоте 60 МГц в дейтерохлороформе:

(,3 (синглет, 6Н) 2.85 (дублет, ЗН) 5,15

(синглет, 1Н), 6,85 (широкий сииглет, ЗН).

Пример17.3,4-ксилилметилкарбамат.

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл,

снабженную мешалкой, обратным холодильником и системой для барботажа газа, вводят 12,2 г (0,10 моль) 3,4-диметилфенола, 80 мл кумола и 14,1 г (0,16 моль) 1,3-диметилмочевины. Раствор нагревают до кипения

(приблизительно 150°С) и через жидкость барботируют 8 г (0,22 моль) безводного газообразного хлористого водорода в течение 3 ч. После добавления хлористого водорода раствор перемешивают при кипении растворителя в течение 4 ч и затем охлаждают приблизительно до 90°С. Добавляют 50 мл деионизированной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь подщелачивают до значения рН 4, используя несколько капель

50%-го раствора гидроксида натрия. Затем эту двухфазную смесь перемешивают в течение 30 мин приблизительно при 80°С и органический слой отделяют от водного слоя.

Растворитель-кумол удаляют из органического слоя при пониженном давлении, давая остаток, который растворяют в 40 мл смеси 1:1 толуол:гексан. Этот толуол/гекса- новый раствор охлаждают приблизительно

до 0°С и перемешивают при этой температуре в течение 30 мин. Образовавшуюся суспензию фильтруют и выделившееся твердое вещество промывают 15 мл смеси толу- ол:гексан (1:1), Выделившееся твердое вещество сушат в вакуумном шкафу при 60°С, чтобы получить 3,5 г 3,4-ксилилметилкар- бамата с т.пл. 78-79°С, Этот продукт был идентифицирован как 3,4-ксилилметилкарбамат посредством сопоставления спектров

ЯМР со сравнительным стандартом 3,4-ок- силилметил карбамата.

Спектры ЯМР записывали при частоте 60 МГц в дейтерехлороформе:/ (,25 (синг

Сущность изобретения: продукт - производные карбамата или мочевины AC(0)NRRi, где А - BN(Ra)-, W-0-; В - , N C-N-C-S, N N-CH2C-, S- CeH4-N C-; W - CeH4X(m), /3-у-нафтил -Е E-C(R4)2: R, R2, R3, R4 - С1-С4-ал-. W Z(m) кил; Ri, Y и Z - H; X - С1-С4-алкил; или 2. Реагент 1: , Реагент 2: мочевина RRiNC(0)NRRi. Условия реакции: 50-175°С, ароматический углеводородный растворитель.