Способ получения 2,4,5,6-тетрааминопиримидина Советский патент 1979 года по МПК C07D239/46 

.

Предлагается улучшенньгй способ получения 2, 4, 5, 6-тетраам1 опкр1шидина - исходного продукта в caiiiTese метсирексата.

Известен способ получения 2, 4, 5, 6-тетраамкнопирпмидина путем яитрозирования 2, 4, б-гриаминопнрнмндана нитритом натрия в гфисутствии серной кислоты при 25 С, выделеиш продукта нитрозирования фильтрацией и восста-иовлекия его полисульфидом аммония 1.

Однако выделяемое промежуточное шпрозопроизводное токсично, а процесс фильтрации при его выделении продолжителен.

Цель изобретения - упрощение процесса, позволяющее исключить выделение промежуточного нитрозопроизводного.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 2, 4, 5, б-тетрааминопиримидина путем нитрозирования 2, 4, 6-триаминопирнмидина нитритом натрия в присутствии уксусной кислоты в воде при О-20 С с последующей обработкой получаемой реакционной смеси дитионитом натрия или гидразином в присутствии никеля Ренея.

Отличительными признаками предлагаемого способа являются проведение нитрозирования в

прис тствии згксусной кислоты при 0-20 С и использование в качестве восстановителя дитионита натрия или гидразина в присутствии никеля Реиея.

Пример 1.

А. Сульфит 2, 4, 5, б-тетрааминопиркмндина.

В облицованный стеклом реактор емкостью 1890 л вводят 567 л денонизированной воды и 72 кг 2, 4, б-триаминояиримндина 100%-ной чистоты по данным жидкоствой хроматографю высокого давления. Добавляют 49,5 л (51,6 кг) уксусной кислоты и смес перемешивают в течение 15 мин. Затем темвератзпру смеси понижают до 15 С путем охлаждения ее солевым раствором. Одновременво с эпяи готовят в другой емкости раствор 39,86 кг нитрита натрия в }32,3 л воды.

Раствор нитрита штрня вводят в реактор в течение 1 ч так, чтобы температура находящейся в реакторе реахгщювной смеси не превышала 19° С. До вление первой трети раствора нитрита натрия приводит к повышению температуры реакционной я«есн в реакторе с 13 до 9С несмотря на полное охлаждение солевым раствором с температурой . После прекращения ввода раствора нитрита натрия темnqjarypa смеси 12°С. Перемешивание продолжают в течение 25 мнн при 12-15°С. Дитиоаит натрия в количестве 173,95 кг вводят в течение 50 мин с повышением температуры до 60 С. Температуру поддерживают, равной 60- 65 С и добавляют 1,81 кг активированного уг|пя и 1,18 кг Целита 545. Реакционную смесь фильтруют в горячем внде, используя для этого обогреваемый паром фильтр из нержавеющей стали, и вводят ее во второй реактор с последующим добавлением 37,8 л нагретой воды. Фильтрат охлаждают до О-5 С при слабом перемешивании и затем его выдерживают при этой температуре (О-5° С) в течение 8 ч. После фильтрадии получают 65,23 кг сульфита 2, 4, 5, б-тетрааминопиримидина (выход 51%). Б, В реакторе емкостью 1890 л растворяют неочищенный влажный триаминопиримидин в 567 л д|еиониз1фованной воды и вводат 53,0 кг уксуоюй кислоты. Анализ методом жидкостной хроматографии высокого давления показывают валтие 62,06 кг триамкнопнримидина в растворе. Этот раствор охлаждают до 8° С и обрабаты вают 36,24 кг нитрата натрив в 170 л деионизи рсгаанной воды в течение 13 мчи при полном охлаждении рубашки реактора. В ходе следуюошх 15 мин при достижении температуры 13° С получают плотную зернистую суспензию нитрозо триаминошфимидина. Анализ показьтает, что менее.0,1% триаминошфимидина остается непро рк1гировавшим. Эта суспензия устойчива при низкой температуре в течение нескольких даей. Суспензию восстанавливают введением 173 кг дятиош{га натрия, фильтруют в горячем виде, и охлаждают до 0-5° С, в результате получают 278,9 кг плотного влажного осадка, содержащего 84,26 кг сульфита тетрааминопиримидина. Пример 2. 2, 4, 6-Триамино-5-ни1розопири мидин получают путем растворения 1,0 моль 2, 4, б-трглмннопиримидияа в 1040 мл воды и 1,5 моль yKcycHcni кислоты лри поддержании температуры в процессе растворения О-16° С. Затем Л реакционной смеси добавляли 1,0 моль нитрита натрия, при этом температуру поддерживают 0-20°С. К полученной смеси добавляют дитионит натрия в течение примерно 0,5-1 ч, при этом достигается температура смеси 60°С. Затем ее фильтруют в горячем виде и фильтрат охлаждают до 5° С, полученный продукт реакции кристаллизуется и после фильтрации выход сульфита 2, 4, 5, 6-тетрааминопиримидина составляет 60-75% при чистоте данным жидкостной хроматографии высокого давления). Пример 3. Каталитичес1:ая гидрогенизация. 100 мл иитрозотриаминовой суспензии, полученной в примере 1 Б, обрабатывают 1 г никеля Ренея и затем добавляют по каплям 40 мл 85%-ного гщфазингИдрата при 16-50° С в течение 70 мин. Реакциошогю смесь нейтрализуют, добавляя соляную кислоту. Периодически (через 2 ч) добавляют катализатор (всего Г- 2 г) при 50° С. Катализатор удаляют путем горячей фильтрации, величину рН фильтрата доводят до 5,5 и охлаждают его, в результате получают 4,4 г монохлоргидрата тетрааминопиримидина ст. Ш1. 271,5-274° С, который по данным жидкостной хроматографии высокого давления и УФ-спектроскошш идентичен тетраамииошфимидину. Формула изобретения Способ получения 2, 4, 5, 6-хетраам1Ш01шр8мкдина путем витрозирования 2, 4, б- фиамшюпщжмидина ншритом натрия и восстановления получаемого 2, 4, 6-триаминО5-шпрозопиримндина, отличающийся тем, что, с цепью упрощения процессе, шпрозирование щ овод1Т в присутствии уксусной кисло ы в воде при 0-20° С с последующей обработкой получаемой реакционной смеси дитионитом натрия или ,пщразином в присутствии никеля Ренея. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Traube W. Veber 2-Amino-Adenin (2, 6-Diaminopurm). - Ber. 1904, 37, s. 4544.