1
Изобретение относится к улучшенному способу получения медицинского препарата метотрексата, который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.5
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к способу изобретения является способ получения метотрексата, который заключается в том, что сульфат 2,4,5,6-10 -тетрааминопиримидина действием хлорида бария переводят в его гидрохлорид, последний без вьщеления добавляют к раствору диоксиацетона в ацетатном буфере с последующей продувкой воэду- 1В ха, обработкой полученного продукта бромистоводородной кислотой в этаноле, введением вьщеляемого бромгидрата 2-, 4-диамино-6-оксиметилптеридина во взаимодействие с 3 моль трифенилди- 20 бромфосфорана в диметилацетамиде, снятием фосфазиновых групп и вьвделением гидробромида 2,4-диамино-6-(бромметил)-пиперидина, который далее вводят в реакцию с диэтиловым эфиром 2S (метиламино)-бензоил -L-глутами-; новой кислоты с последующим гидроли зом и выделением целевого продукта 1. Выход целевого продукта составляет л25%., 30
Недостатком способа является низкий выход целевого продукта.
Цель предлагаемого изобретения - повышение выхода конечного продукта.
Поставленная цель достигается способом получения метотрексата, заключающимся в том, что сульфит 2,4,5,6-тетрааминопиримидина действием соляной кислоты и продувкой воздухом переходом его в гидрохлорид, последний без выделения вводят в реакцию с диоксиацетоном при рН 5,5tO,2, подцер-, живаемом добавлением едкой щелочи, обработкой полученного продукта бромистоводородной кислотой, вьщеляемый бромгидрат 2,4-диамино-6-оксиметилптеридина вводят во взаимодействие с 3 моль трифе.нилфосфиндибромида в диметилацетамиде, получаемый 2,4-бис-(трифенИлфосфазино)-6-бромметилптеридин обрабатывают диэтиловым эфиром (метиламино) -бензоил -Ь-глутаминовой кислоты с последующим гидролизом и выделением целевого продукта.
Отличительными признаками способа по изобретению использование в .качестве исходной соли 2,4,5,б -тетрааминопиримидина его сульфита, перевод его в гидрохлорид действием соляной кислоты, проведение конденсации гидрохлорида 2,4,5,6-тетрааминопи римидина с диоксиацетоном .при рН 5,5+ tO,2 поддерживаемом добавлением едкой щелочи, использование для алкилирования диэтилового эфира (метиламино) -бензоил -L-глутаминовой кислоты 2,4-бис-(трифенилфосфазино)-6-броммет ил птеридина. Способ по изобретению позволяет повысить выход метотрексата до 50-55% П. р и м е р 1, Синтез 2,4-диамино -б-оксиметилптеридина. 40,8 кг тетрааминопиримидинсульфит подвергают действию 36,46 кг концентрированной соляной кислоты и получают светло-желтый раствор, стабильный при комнатной температуре в течение 24 ч. Его фильтруют в вакууме для удаления как можно большего количества сернистого газа, устанавливают рН 5,5 добавлением едкой щелочи, обрабатывают избытком диоксиацетона (40,8 кг) и интенсивно продувают воздух при комнатной температуре в течение 12- 24 ч. Превращение контролируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) по пикам птеридина и пиримидина; рН смеси поддержи.вают 5,3-5,Ь, добавляя раствор едкого натра до конца реакции, продукт выделяют осаждением при рН 5-6, предпочтительно при 5j5. Пример 2. Превращение 2,, 4-Диамино-6-оксиметилптеридина в 6-бромметельное производное. 9,34 кг 2,4-диамино-6-оксиметилптеридина добавляют к 3 моль трифенил дйбромфосфорана, полученно.му реакцией 27,22 кг трифенилфосфина и 16,33 кг брома в сухом Сдиметилацетамиде) ДИАЦ при температуре ниже . Реакция идет при температуре ниже 20с в присутствии избытка сухого НВг, в ДМЩ. Конечным продуктом является 2,4-бис- (трифенилфосфазино)-6-бромметилптернцин. Пример 3. Удаление трифторацетильных защитных групп. Трифторацетильные группы диэтилового эфира 4-(N-метил)-трифторацетамидо -бензоил-Ь-глутаминовой кислоты удаляют, добавляя стехиометрическое количество едкого кали в водном этаноле к раствору эфира в этанолепри температуре окружающей среды, или ни же. Добавление проводят медленно, чтобы поддерживать рН ниже 9. Реакци проводят и заканчивают за 30-мин, из меря|г концентрацию негидролизовавшегося производного методом ЖХВД к ТСХ Пример 4. Получение этил-N- -П-(метиламино)-бензоил -1-глутамата. l46 кг сырого этил-N- п-ацетг1мидо -бензоил -1-глутамата добавляют к 246 л хлористого метилена. После перемешивания и отстаивания воды прово цят дакантацию. Слой хлористого мети лена упаривают до 113,5 л при небольшом вакууме. Затем добавляют 51 л тетрагидрофурана (ТГФ) и смесь паривают до -- 132 л, причем последий дистиллят содержал 1,03% хлористоо метилена по данным газовой хроматографии. Анализ воды по Фишеру указыает на содержание влаги менее 0,1%. В реакторе 2 объем доводят до 291 л тетрагидрофураном, добавляют 30 кг гранулированного безводного : карбоната калия и 51,5 кг йодистого метила. Полученную взвесь перемешивают в течение ночи при , после чего вновь добавляют 22,68 кг порошкообразного безводного карбоната калия и реакцию завершают в течение 12 ч при 55°С. Затем смесь фильтруют на фильтре Спарклера и упаривают в реакторе 2 до 151 л, сначала при атмосферном давлении, а потом при небольшом вакууме. Последний дистиллят содержит йодистого метила 2%. Затем добавляют денатурат, в вакууме отгоняют 75 л. В реактор 2 добавляют 8,2 кг едкого кали в 22,7 л воды и 45,4 л этанола в течение л; 1,5 ч, после чего гидролиз завершают и рН устанавливают ,0. Затем в реактор добавляют 94,6 л деионизированной воды и 94,6 л бензола. Смесь перемешивают и бензольный слой декантируют. Водный слой дважды экстрагируют (каждый раз 47,3 л бензола). Бензольные экстракты соединяют и промывают 47,3л 5|-ного водного едкого натра, а затем 47,3 л деионизированной воды. Затем бензольный экстракт упаривали до 94,6 л (в реакторе 1). К полученному продукту добавляют 94,6 л гексана и охлаждают до . Осадок отфильтровывают и сушат в вакуумном шкафу в течение ночи. Выход , составляет 32,66 кг (64,5% в расчете на использованный этил-)1-аминобензоил-1-глутамат) ; т, пл. 88-89С, Оптическое С 1,03 С 1,02 вращение (95% ЕОН) (INHCe) -23,9 -9,39 -9,43 -20,5 -10,11°-22,5° ,, -13,,9° 43. 5. Получение-эфира Пример метотрексата, В эмалированный реактор 1 емкостью 379 л загружают 200,6 л ДМАЦ, влажность которого составляла 0,09% и 53,5 кг трифенилфосфина. Смесь охлаждают до . Резервуар с бромом взвешивают и соединяют с входной линией реактора. Всего подают 37 кг брома в реактор (по частям) за 4 ч. Бром добавляют таким образом, чтобы температура смеси была 0-+4°С. В реактор загружают 18,6 кг чистг го бромгидрата 2,4-диамино-6-оксиме тилптеридина. Температуру повышают до 8с, а затем охлаждают до 4°С. За тем в течение следующих 12 ч темпера туру повышают до . По данным ЖХВ 87,3% оксиметилптеридина превращаетс в бромметилптеридин. К смеси добавляют 25 кг этил-N-(п -метиламино)-бензоилглутамата и температуру повышают до . Спустя 22 добавляют еще 3,2 кг глутамата. Спус тя еще 10 ч конверсия достигает 52,3 Смесь охлаждают. Затемв реактор 2 з гружают 1700 л деионизированной воды рН устанавливают 1,5 с помощью соляной кислоты и в рубашку реактора : подают охлаждающую воду (лх15с) . При работакадей в реакторе 2 мешалке всю реакционную смесь из реактора 1 подают давлением в реактор 2 (,2 ч) Тотчас образуется осадок. После перемешивания в течение 1/2 ч и поддержан рН 1,2 взвесь отфильтровывают. Фильтрат перекачивают в реактор емкостью 1890 л из нержавеющей стали, причем твердый осадок, состоящий преимущественно из трифенилфосфиноксида, остается в реакторе. Фильтрат немедленно сливают обратно в реактор 2 и установили рН 3,0 (используя 6 н. едкий натр). При рН 2,4 начинает выпадать твердый осадок. При этом используют минимум перемешивания. Затем осадок отфильтровывают на фильтре США Stoneware.. Фильтрат возвращают в реактор 2 для выделения дополнительного количества целевого эфира. Полученные при рН 3 47,6 кг эфира метотрексата очищают следующим образом. В реактор 2 к продукту загружают 238,5 л метанола. Затем 1567 мл концентрированной соляной кислоты. Затем добавляют 889,5 л воды и едкой щелочью устанавливают рН 3. Отфильтровывают нерастворившийся продукт на фильтреStoneware получают 4 О кг фильтрата, который содержит 22,7 кг целевого продукта. Формула изобретения Способ получения метотрексата, включающий перевод соли 2,4,5,6-тетрааминопиримидина в его гидрохлорид, конденсацию последнего с диоксиацетоном, реакцию полученного 2 4-диамино-6-оксиметилптеридина с трифенил-. дибромфосфораном в диметилацетамидё, алкилирование 6-бромметилпроизводным птеридина диэтилового эфира Ы-(4-(метиламино)-бензоил -L-глутаминовой кислоты с последующим гидролизом и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, сульфит 2,4,5,6-тетрааьшнопири- мидина действием соляной кислоты и продувкой воздуха переводят в его : гидрохлорид, последний конденсируют с диоксиацетоном при рН 5,5±0,2, обрабатывают бромистоводородной кислотой, выделяемый бромгидрат 2,4-диамино-6-оксиметилптеридина вводят во взаимодействие с трифениддибромфос - фораном, получаемый 2,4-блс-(трифенилфосфазино) -6-бром1 1етилптеридин вводят в реакцию с дизтиловым эфиром N-{4-(метиламино)-бензоил -Ь-глутаминовой киблоты. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. 3 . R. Piper .and J. А, Montgo ery. A. Convenient SyntE esis of aminopterin and Homo&ogs via 6-(broomethye) -2, 4-diaminopteridine Hydro-romide. Э . Hef. chem. 1974,11 p. 2)9 (прототип).
