Способ получения производных -(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамида Советский патент 1980 года по МПК C07D285/12 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

N- (1,3,4-ТИАДИАЗОЛ-2-И Л) -БЕНЗАМИДА

,liH о

Д.JLi.-5

t8e3, представляет евВой

//

-О

-R

0-Н

|.

10

19

20

тде R°, R и R независимо друг от друга представляют собой водород, хлор или бром, при 37 условии, что по крайней мере сдан из R°, R и R - хлор или бром; X - кислород или сера; R и R независимо друг Ьт друга вбдород, хлор, бром или метил при условии, что R - водород, если X - кислород; R и R - водород, при этом радикалов R и R водород, а другие из радикалов R и R ,водород, хлор, метркси, бром, иод, фтор, трифторметил, метил, окси, фенил, или фенил, мо . нозамешенный бромом, хлором или фтором, ИЛИ R и в - водород, а R и R - независимо друг от друга хлор, фтор или бром, или R и R - водород, а R и R -независимо друг от друга, хлор, фтор, бром или трифтор метил, или R и R - водород, а R и R - независи мо друг от друга хлор,.фтор или бром, или R, R и R - водород, а R - хлор, фтор или бром, или R, R и R - водород, а R - ацетамидо, нитро, avtHHp или циане; я и R - независимо друг от друга водород, хлор, фтор, бром, метил или метокси при условии, что один из R и R могут представлять собой водород, если и лишь в том случае, когда другой представляет собой метокси; по крайней мере один из. R и R должен представлять собой метил йЛй метокси если R® отличен от водорода, а R, R и R - водород, или R и R - водород, а один или оба R и R трифторметил, R и R отличны от фенила, ацетамидо, метокси, нитро, амино, циано ИЛИ замещенного фенила, если и R° и R отличны от меток си; два радикала из R - водород, если оба ра;н;икала R и .R о личны от метила или метокси; оба радикала R и R - метокси или метил, когда R - спиридил, нафтил, бурил или тиснил; Rf и R - метокси, если R - бензотиазо лил, бензоксазолил, бензотиенил, бензофурил, изоксазолил, хинолил или тиазолил. В литературе описан способ получения про изводных 1,3,4- тиазиазола циклизацией COOTветствуняцих тиосемикарбазндов в присутствии серной кислоты 1. Целью предлагаемого изобретения является получение новых производных 1,3,4-тиазиазола обладающих ценными свойствами. Поставленная цель достигается описьгеаемы способом получения производных N-(1,3,4-тиа азол-2-ил)-бензамида общей формуль Т, заклю }ающийся в том,что соединение общей формулы ,18 $О вп х-тт-с-Бн-с в которой R° и R определены выгие, а X представляет собой R - с - N И , где R то же, за исключением амино- или ацетамидофенила, подвергают циклизации в присутствии концентрированной серной или метансульфоновой кислоты с последующим или выделением целевого продукта, или, в случае получения соединения I, в котором R - амино или ацетамидо. восстановлением соединения I, в котором R® - нитро, с последующим в случае необходимости ацилированием. Дегидратирующую циклизацию проводят при 20-80 С, предпочтительно при комнатной температуре. Обычно проводят реакцию без растворителя, но МОЖНО использовать растворители, включающие галогенированные бензолы, а также галогенированные алканы, включающие хлорбензол, дихлорбензолы, хлороформ и метилен дихлорид. Предпочитают получать - соединения, имеющие амино- Или ацетамидную группу в фенильной R-группе путем первоначального получения соответствующего шггрозамещенного соединения и восстановления нитрогруппы гид- рированием, с использованием катализатора гидрирования, предпочтительно благородного талла, с образованием амицозамещенного соединения. Аминогруппу 1ацилируют уксусным ангидридом или ацетилгалоидом с получением ацеталлидозамещенного соединения. Примеры иллюстрируют синтез единений, а методики описывают синтез типичных исходных соединений. Во всех примерах соединения идентифицированы методами ЯМР, злементарным микроанализом и в некоторых случаях методами ИК спектроскопии и масс-спектроскопии. Методика 1. 1-{4-Хлорбензоил)-4-(2,6-диметок сибензоил) - тяосемикарбазид. Раствор 0,76 г тиоцианата аммония в 20 мл хлорбензола нагревают до 70° С в 100 мл колбе. Через несколько минут по каплям добавляют 2,0 г 2,6-диметоксибензоипхлорида в 30 мл хлорбензола и смесь перемещивают в течение 15 мин после заверщения добавления. Затем добавляют 1,7 г 4-хлорбензойлгидразина, суспендированного в 20 мл хлорбензола, и получе 1ттую в результате смеси перемещивают при 70° С в течение 30 мин. Затем растворитель отгоняют в вакууме и к остатку добавляют 50 мл воды. После перемепшвания водной смеси в течение 3 ч, твердые вещества собирают и сушат с получением 2,7 г i-(4-хлорбензоил)-4-(2,6-димeтoкcнбeнзoил)тиoceмикapбaзидa; т.пл. 206-208° С. Вычислено, %; С 51,84; Н 4,09; N 10,67. Найдено, % С 52,12; Н 4,35; N 10,67. Пример. (4-xлopфeнил)-l,3,4тиaдиaзoл-2-ил -2,б-димeтoкcибeнзaмид. 1 г описанного выше промежуточного соед нения медленно добавляфт при перемешивании и охлаждений к 5 г концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем переливают Е 300 мл льда. Выпавшие твердые вещества собирают, сушат и перекристаллизовывают из этилацетата с получением 0,45 г (4-хлорфенил) -1,3,4-тиадиазол- 2-ил -2,6-диметоксибенз амида; т:пл. 238-240°С. Вычислено, %: С 54,33; Н 3,75; N 11,18 Найдено, %: С 54,01; Н 3,84; N11,22 Метод 1ка 2. 1-(4-Гидроксибензоил)-4-(2,6диметоксибензоил) -тиосемикарбазид. 2,0 г 2,6-диметоксибензоилхлорид,а растворяют в 20 мл тетрагидрофурана при температуре начала стекания флагмы. После завершения добавления смесь перемешивают при температуре начала стекания флегмы в течение. 15 мин и затем добавляют 1,5 г 4-гидроксибензоилгидразина в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 50 мин, охлаждают и вы паривают в вакууме с образованием маслянистого остатка, которьш состоит в основном из 1- (4-гидроксибензоил)-4- (2,6-диметоксибензоил тиосемикарбазйда.. .. . П р и м е р 2. (4-Гидроксифенил)1,3,4-тиадиазол-2-ил1-2,6-димегоксибензамид. Полученный выше остаток перемешивают и к нему по каплям добавляют 20 г метансул фокислоты. После 4 ч перемешивания при ком натной температуре раствор переливают в 300 мл ледяной воды и рН устанавливают с по мощью гидроокиси аммония 7,5. Осадок отделяют, собирают и перекристаллизовьгеают из . ацетона с образованием 2,5 г N- 5- (4-гидрокси фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил1-2,6-диметоксйбензамида; т.пл. выше 260°С. Вычислено, %: С 51,18; Н 4,23; N 11,76. Найдено, %:С 56,98; Н 3,96; N 11,52. П р и м е р 3. N- 5-(4-Пиридип)-1,3,4тиадиазол-2-ил -2,6-диметоксибензамид. Согласно способу примеров 1 и 2, 2,2 г 2,6-диметоксибензоилхлорида реагирует с 1,4 г 4-пиридилкарбонилгидразина с получением соответствующего 1- (4-пиридилкарбонил)-4- (2,6диметоксибензоил)-тиосемикарбазйда: К тиосемикарбазиду в жидком сосоояшш при перемешивании добавляют по каплям 20 г метансульфокислоты при охлаждении.Через 5 ч пер меишвания при комнатной температуре реакщон Ную смесь обрабатывают как описано выше,с o6paзованием 2;9 г N- 5-(4-п«ридил)-1,3,4-тиадиазолн -2,6-диметоксибензамида; т.пл.241-243°С. Вычислено, %: С 56,13; И 4,12; N 16,36. Найдено, %: С 55,90; Н 4,21; N 16,47. П р и м е р 4. N-15- 5-хлор-2-бензо(в)ти- ,3,4-тиадиазол-2-ил J -2,6-диметоксибенз-. амид. . 4 г 1- I 5-хл.ор-2-бензо(е)тиенил -карбонил -4-(2,6-диметоксибензоил); Тиосемикарбазйда, полученного, как описано выше, добавляют к 20 г метансульфокислоты с образованием 1,1 г 2,6-диметоксибензамида; т.пл. 260°С. Вычислено, %, С 52,84; Н 3,27; N 9,73. Найдено, %: С 52,62; Н 3,48; N 9,78. П р и м е р 5. (2-бeнзoтиaзo.)l,3,4-тиaдиaзoл-2:ил -2,6-димeтoкcибeнзaмид. 4,2 г 1-(2-5ензотиазолил).-карбонил-4(2,6-Диметоксибензоил)-тиосемикарбазйда добавляют по каплям :при перемешива1ши к 16 г метансульфокислоты. Продукт реакции представляет собой 2,6 г N-t5-(2-бeнзoтиaзoлил)-1,3,4-гаадиазол-2-ил -2,6-диметоксибензамид; т.пл. 260° С., Вычсслено, %: С 54,26; Н 3,54; N 14,06 Найдено, %; С 54,38; Н 3,72; N ,81 П р и м е р 6. N-5- (2-хлорфенил) -1,3,4-тиадиазол- 2-ил- 2,6-диметок сибензамид. К 10 г метансульфокислоты добавляют 1,4 г 1-(2-хл6рбензоил)-4-(2,6-диметоксибензоил)-тиосемикарбазйда,поддерживая при этом температура ниже 35° С. Продукт реакции представляет собой 1,2 г (2-хлорфенил)-1,3,4-шадйазол-2-ил1-2,6-диметоксибензамида) j т.пл. 235-237° с., . Вычислено, %: С 54,33; Н 3,75; N 11,18 Найдено, % С 54,57; Н 3,95; N 11,19 П р и м е р 7. (2-Х1(нолил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2,6-диметоксибензамид. 20 г 2,6диметоксибензоилхлорида реагирует с 1,9 г 1-(2-хинолил)-карбонилгидразина с образованием соответствующего 1- (2-хинолил:. карбокил)-4-1(2,6-диметоксибензоил)- тиосемикарбазида, который цнклизуют с помощью метансульфокислоты с образованием 1,75 г N-(5-(2-х1шолил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил -2,6-диметоксибензамида; т.пл. 260°С. Вычислено, %: С 61,21; Н 4,11; N 14,28 Найдено, %: С 61,09; Н 4,30;,N 13,95. .N- 5- (З-Хийолил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил -2,6-диетоксибензамид. В соответствии со способом, описанным выше, ,09 г 2,6-димстоксибензоилхлорида реагирует с З-хинолил)-карбонилгидразином с образоваием 1- (3-хино.лилкарбонил) -4- (2,6-диметоксиензоил)-тиосемикарбазйда, который циклизуют помощью метансульфокислоты с образованием ,7 г М-15-(3-хинолнл)-1,3,4-тиадиазол-2-ил ,6-диметоксибензамида; т.пл. 242-243°С. Вычислено, %: С 61,22; Н 4,11; N 14,28 Найдено, %: С 60,97; Н 4,17; N 14,01 Пр1теденные в таблице данные примеров емонстрируют получение амино- и ацетамидомещенных соединений.

3-Трифторметилфенил

4-(4-Бромфенил)-фенил

4-(4-Хлррфенил)-фенил

4- Бромфенил

4- (4-Фторфенш1)-фенил

2-Нафтил

3,4-Дихлорфенил

3-Оксифенил

4-Метоксифенил 4-Нитрофенил ЗтХлорфенил 2-Нафтил

3,5-Бис- (трифторметил)-фенил

3-Триенил 3-Фурил

5-Бром- 2- фурип ФЙодофенил

5- Бром- 3- пиридн л

5- Хлор- 2- гиенил 3-Изоксозог шлг

Метал

40

Метил

260

Метокси Метокси

41

259-261

Метил

Метил

МеталМетил

Мегокси Метокси

Метокси Метокси

11

12

725558

5- Хлор- 2- бензофурил ,2-Бензо(в)фурил При м е р 62. N-I4-A O Hpфeнил)-l,3,4-тиадиазол-2-ил 2,6-диметоксибензамид. 3,6 г нитрофенильного соединения, полученного в примере 45. гидрируют в среде тетрагидрофурана в присутс№ии катализатора - палладия (5%) на угле. После завершения гидриро вания растворитель вьшаривают досуха в вакууме и остаток перекристаллизовь ают из этилацетата. Катализат промьшают этанолом и дн метилформамидом и растворители вьшаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и объединенные перекристаллизован ные продукты идентифицируют как 1,8 г М- ((4-аминофенил)- 1,3,4-тиадиазол-2-илЬ2,6-диметйксибензамида; т.пл. 232-234°С. . Вычислено, %: С 57,30; Н 4,49; N 15,73 Найдено, %: С 58,95; Н 4,67; N 15,41. П р и м е р 63. (4-Aцeтaмидoфeнил)- 1,3,4-тиадиазол-2-ил -2,6-диметоксибензамид. 0,5 г продукта примера 62 растворяют в 20 мл пиридина и Добавляют 0,2 мл уксусного ангидрида в 5 мл тетрагидрофурана, в то врем как температуру реакционной смеси поддерживают охлаждением ниже 35° С. После добавления смесь перемеши1вают в течение 16 ч при комнатной температуре и вьтаривают досутса в вакууме. Остаток перекристаляизовьшают из этилацетата с получением 0,25 г (4-ацет амидофенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил -2,6-диметокс бензамида; т.пл. 211-213 С. Вычислено, %: С 57,42; Н 4,31; N 14,10 Найдено. %: С 57,70; Н 4,61; N 13.80 Формула изобретения Способ получения производных N-(1,3,4-тиадиазоп-2-ил)-бензамида общей формулы J tSft i ftfSem fi em S

60

219-221

61 . LX в которых R°, R и R независимо друг от руга представляют собой водород, хлор или бром, при условии,, что по крайней мере один из R°, я и В - хлор или бром; X - кислород или сера; R и R - независимо друг от друга водород, хлор, бром или мегал при условии, что R - водород, когда X - кксло оц; R и R - водород, при этом один из радикалов R и R водород, а другой из радикалов R и R - водород, хлор, метокси, бром, иод, фтор, трифторметил, метил, окси, фенил, или , монозамещенный бромом, хлором или фтором, или и R - водород, а R и R - независимо друг от друга хлор, фтор шш бром, или R и R водород, а R и R независимо друг ,от друга хлор, фтор, бром или трифтормегил, или Я и R - водород, а R и R - независимо друг от друга хлор, .фтор или бром, и;ш R, R и R - водород, а Я - хлор, фтор или бром, или R, R и R - водород, а R® - ацетамидо, нитро, амино или циано; R и R - независимо друг от друга водород, хлор, фтор, бром, метил или метокси при условии, что один из R и R может предстаз.чять собой водород, если и лишь в том случае, когда другой представляет собой, метокси; по крайней мере, один из R и R должен представлять собой метил или метокси, если R отдачен от водорода, а R, R и R - водород, или R и R - водород, а один или оба радикала R и R - трифторметил; В и R - отличны от фенила, ацетамидо, метокси, нитро, амино, циано или замещенного фенила, если оба радикала R и R отличины от метокси; два из радикалов R, R и В .137 водород, если оба радикала R и R отличны от метила или метокси , R и R - метокси или метил, когда R - пиридил, нафтил, фурил или тиенил; R и R - метркси, когда R - бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензофурил изок9азрлил, хинолил или тиазолил, заключающийся в том, что соединение общей формуЛЬ1 П 5О I Х-МИ-Й-IIM:-Й- у vV 1Г Т Л 14 где Р и R определены выше, а X представляет собой R - с - NH - , где R опредепен выше, за исключением амино- или ацетч амидофенила, подвергают циклизации в присутствии концентрированной серной или метансульфоновой кислоты с последуюшим выделением Целевого продукта или в случае получения соединения I, в котором R® - амино или ацетамидо, восстановлением соединения I, в котором R - нитро, с последуюшим в случае необходимости ацилированнем. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе ,1. Гетероциклические соединения. Под редакцией Р. Эльдерфильда, М., Мир, 1965, т. 7, с. 450.