где R.J, R4 и Rg имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с ацетиленом общей формулы
R - - Rj, , (3) где один из заместителей из числа R, и RO является группой
7 -иН2)„1-С - (CH2)rt-0«
RB
с последующим выделением целевог продукта в виде основания или соли или ацилированием дпя получения соединения формулы I, где R - указанные алканоил или ароил,
или выделением целевого продукта алкилированием для получения соединения формулы I, где Rg - указанный алкил,
Реакция может быть проведенав избытке ацетиленового соединения формулы 3 или в растворителе, инертном в условиях реакции. Примерами таких растворителей являются алифатические углеводороды, .такие как пентан, гексан, октан и другие, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилолы и прочие; галоидирован.ные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлорформ, четыреххлористый углерод, этилендихлорид, хлорбензол, бромбензол и тому подобное; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метилбутиловый эфир, тетрагидрофураи, 1,4-диоксан и другие, алифатические сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, бутилацетат, диметилацетамид, диметсульфоксид и. т.п. Предпочтительными являются ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, и хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид. Количество используемого растворителя должно быт достаточным, чтобы обеспечить возможность перемешивания. Обычно соотношение (вес-объем) реагентов и растворителя составляет 1:2 - 1:3, хотя при желании могут быть применены и большие объемы растворителя. Молярное отношение замещенного ацетилена к З-диазоиндол-2 (ЗН) -ону фор мулы 2 может меняться от 1:1 до 1:100. Обычно используют молярное соотношение 1:1 - 1:40. Время реакции может меняться от 15 минут до 48 ч, обычно время реакции составляет от 15 минут до 30 ч. Реакцию проводят при повышенной температуре например при 40-150с, чаще при температуре кипения растворителя. Обычно используемыми являются температуры реакции 70-120 С. Выделение соединений формулы 1 осуществляют стандартными методами. В предпочтительно используемых растворителях Пиразоло 1,5-с хиназолин-5(бН-он мало растворим при комнатной
температуре или при более низких температурах, поэтому выделение целевого продукта осуществляют путем охлаждения реакционной смеси и фильтрации осадка.
В отсутствие растворителя избыток замещенного ацетилена может быть удален отгонкой в вакууме, продукт выделяют путем тщательного растирания остатка с растворителем с последующей фильтрацией осадка.
Замещенные ацетилены формулы 3 в основном являются коммерчески доступными или легко получаются по хорошо известным методикам.
Используемые З-диазоиндол-2(ЗН)-оны формулы 2 обычно получают из соответствующих изатиновых соединений. N-3-Замещенный изатин может быть получен двумя путями, в зависимости от того является ли N-заместитель алкилом или аралкилом, или арилом. Когда в целевом изатине заместитель у азота является алкилом или аралкилом, изатиновое соединение получают N-алкилированием алкил- или ;аралкйлГалоидом в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия. Когда желательным является арильный заместитель у атома азота изатинового соединения, целевой N-арилизатин получают непосредственной циклизацией оксалилхлорида и замещенного диариламина.
Соединения формулы 1 могут образовывать соли присоединения кислот или соли присоединения оснований с неорганическими и органическими кислотами или основаниями щелочных или щелочно-земельных металлов, такими как гидроокись натрия и гидроокись кальция. Такие соли часто являются удобным способом для выделения продуктов из реакционной смеси с помощью образования соли в среде, в которой она нерастворима. Свободное основание затем можно получить при нейтрализации, например, основания кислотой. Затем снова может быть получена любая другая соль из свободного основания и подходящей неор.ганической кислоты. Примерами являются галоидводороды, особенно предпочтительны солянокислые и бромистоводородные соли, сульфаты, нитраты, фосфаты, оксалаты, тартраты, малеаты, фума.раты, цитраты, сукцинаты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты и т.п.
Соединения формулы 1 и их соли являются полезными при лечении различных аллергических заболеваний у млекопитающих путем введения их в количествах от 1 до 500 мг/кг веса животного. Соединения могут быть использованы для профилактики.или для лечения различных аллергических и иммунологических расстройств, в особенности для лечения некоторых
типов астмы, сенной лихорадки и ринитов. Предпочтительная дозировка составляет от 3 до 200 мг/кг в день при однократном или многократном введении.
Соединения формулы 1 и их соли являются антиаллергенами,которые ингибируют реакции антиген-антитело и Х2.собенно сильно ингибируют высвобождение медиаторов, таких как гистамин Антиаллергенную активность этих соединений определяли с помощью реагенных антител, индуцированных пассивной кожной анафилаксической (ПКА) реакцией у крыс.
Предлагаемые соединения также могут быть полезными в качестве противовоспалительных агентов, что определено с помощью теста на обратимый пассивный артрит, они являются эффективными для предупреждения и ингибирования образования гранулемы у теплокровных животных, могут быть использованы, например, подобно фенилбутазону или индометацину. Они эффективно уменьшают опухоли суставов, болезненности, боли и окостенения (отсутствия гибкости) у собаки и обезьяны при вызванном ревматическом артрите.
Кроме того, эти соединения полезны в качестве ингибиторов 3,5-циклической фосфодиэстеразы и 3,5-циклической гуанозинфосфодиэстеразы, и также в качестве.возбуждающих агентов в дозах 12-100 мг/кг в день, в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов и, следовательно, для потенциального использования при лечении тромбозов.
Пример 1. 1-(Оксиметил)-2-фенилпиразоло 1,5-с хиназолин-5(6Н)-он.
А. 5, 6-Дигидро-5-оксо-2-фенилпиразоло 1, 5-с хина|Золин-1 -карбоксалдегид.
Суспендируют 4,8 г (0,OSO моль) 3-диазооксоиндола в 350 мл бензола и прибавляют 3,9 г (0,30 моль) фенилпропаргилового альдегида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч.
Затем реакционную смесь упаривают, получают остаток 7,0 г, который хроматографируют на колонке с 200 г сухого силикагеля, элюируют 1,5л смеси хлороформа с эфиром (3:2). Упариванием элюата получают 2,5 г (29%) твердого продукта, который дважды кристаллизуют из смеси хлороформа с метанолом (4:1), получают 1,67 г продукта с т.пл. 347- 350°С (с разложением) .
.Б. 1-(оксиметил)-2-фенилпиразоло (1,5-с хиназолин-5(6Н)-он.
К суспензии 4,0 г (0,0139 моль) 5,6-дагидро-5-оксо-2-фенилпиразоло Г1,5-с хиназолин-1-карбоксальдегида
в 300 мл метанола (при 0°С) прибав,ляют 2,5 г (0,066 моль) боргидрида натрия. Суспензию перемешивают при в течение 15 мин, а затем в течение ночи, при комнатной температуре .прибавляют еще 2,5 г боргидрида , а через 6 ч добавляют еще 2,5 г, перемешивание продолжают всю ночь. Реакционную смесь обрабатывают 200 мл воды, отгоняют метанол, отфильтровывают 3,7 г твердого продукта и- сушат.
0 Этот продукт суспендируют в 500 мл абсолютного этанола, смесь охлаждают до 0°С, обрабатывают 2,5 г боргидрида натрия, перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Суспензию об5рабатывают 250 глл воды и отгоняют до минимального объема. Отфильтровывают осадок, промывают водой и сушат (вес 2,5 г). После перекристаллизации из абсолютного этанола, содержащего 2% бензола, получают 2,1 г про0дукта, содержащего 1 люль гидратной воды, с т.пл. 267-270°С (разложение).
Пример 2. 2-(Оксиметил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5(6Н)-он.
5
А. Этиловый эфир 5,.6-дигидро--5-оксопиразоло 1,5-с хиназолин 2-карбоновой кислоты.
Раствор 48 г (0,30 моль) З-диабооксоиндола и 38,7 г (0,39 моль) этил0пропиолата в 2 л бензола кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают, получают 60 г продукта. Кристаллиза5цией из абсолютного этанола получают 54 г продукта с т.пл. 242-244 С (с разложением).
Аналитический образец получают
0 трехкратной перекристаллизацией из абсолютного этанола выделяют 3,92 г продукта, т.пл. 253-254°С (с разложением) .
Б. 2-(Оксиметил)пиразоло I,5-с
5 хиназолин-5(6Н)-он.
Суспензию 3,84 г (0,015 моль) этилового эфира 5,6-дигидро-5-оксопиразоло 1,5-с хиназолин-2-карбоновой кислоты перемешивают в 150 мл
0 тетрагидрофурана в атмосфере азота при комнатной температуре. Прибавляют 24 мл (0,034 моль) 20%-ного раствора диизобутилалюминийгидрида в гексане и перемешивают втечение 1 ч,при комнатной температуре, после
5 чего прибавляют 50 мл метанола икипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. Отфильтровывают осадок алкоголята алюминия, сушат на воздухе и в течение 48 ч
0 экстрагируют в аппарате Сокслета кипящим метанолом. Экстракт объединяют с полученным ранее фильтратом и упаривают, выделяют 3,2 г белого твердого вещества (выход количественный).
5 Перекристаллизацией из метанола получают 2,1 г чистого целевого продуктй, т.пл, 285-287 с.
Пример 3. 2-(1-Оксиэтил) пиразоло 1, Ef-c хинаэолин-5 (бН) -он .
А. 2-Ацетилпираэоло 1,5-с хиназолин-5(6Н)-он..
Раствор 19,0 г (0,119 моль) 3-диазоксоиндола и 10 г (0(147 моль) 3-6утин-2-ола в 800 мл бензола кипятят в течение ночи с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают продукт (3,1 г). После перекристаллизации из смеси хлороформа с метанолом получают 18,0 г продукта с т.пл. 296-299 С (разложение). Дальнейшая перекристаллизация из ледяной уксусной кислоты приводит к получению 14,2 г чистого продукта с т.пл. 306-308°С (разложение) ...
Б. 2-(1-Оксиэтил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5СбН)-он.
Суспензию 3,3 г (0,0146 моль) ацетилпиразоло 1,5-с хиназолин-5(6Н)-она в 300 мл абсолютного этанола охлаждают до и прибавляют 2,22 г (0,0584 моль) боргидрида натрия. Продолжают перемешивание при 0°с в течение 15 мин, а затем 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смес обрабатывают 150 мл воды, раствор упаривают до 100 мл, насыщают твердым хлористым натрием и доводят до рН 6,0 (индикаторная бумага) с помощью разбавленной (1н) соляной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок и сушат, получают 3,1 г продукта (94% с Т.ПЛ. 242-245 0. Перекристаллизация из смеси хлороформа и метанола дает 3,0 г целевого продукта с т.пл. 250-252°С.
Пример 4. 2-(1-Оксиэтил)-6-метилпиразоло 1,5-с)хиназолин-5(6Н)-он.
А. 2-Ацетил-6-метилпиразоло 1,5-с хиназолин-5(6Н)-он,
К раствору 5;О г (0,0288 моль) 1-метил-З-диазооксоиндола в 200 мл бензола прибавляют 2,38 г (0,035 мол З-бутин-2-она.и кипятят с обратным холодильником в течение ночи.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают выпавший осадок, промывают его эфиром, получают 4,5 г вещества с т.пл. 250-251°С, Перекристаллизация, из смеси хлороформа и метанола дает 4,0 г чистого продукта с т.пл, 250- 251°С.
Б, 2-(1-Оксиэтил)-6-метилпиразоло U,5-с)хиназолин-5(6Н)-он.
Суспендируют 6,4 г (0,02669 моль) 2-ацетил-6-метилпиразоло 1,5-с хиназолин-5 (6Н) -она в 325 МП метанола и охлаждают в ледяной бане. Прибавляют туда частями 4,85 г (0,128 моль боргидрида натрия. Смесь перемешиваю 15 мин в ледяной бане (в течение этого времени образуется прозрачный раствор), а затем перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре.
Раствор обрабатывают 100 мл воды и отгоняют метанол. Водный раствор экстрагируют трижды (каждый раз по 100 мл) хлористым метиленом. Объединенные органические фазы дважды промываиот (каждый раз по 75 мл) насыщенным раствором хлористого натрия, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают, получсшзт 6,5 г остатка (выхо количественный). Остаток заливают пентаном и оставляют на ноч при Образовавшийся при этом липкий твердый продукт отфильтровывают и растворяют в кипящем ацетоне. Концентрируют раствор на водяной бане и фильтруют при охлаждении, получают 4,4 г аналитически чистого целевого продукта с т.пл„ 169-172°С.
Пример 5. 2-(Оксифенилметил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5(6Н) -он.
А, Фенйлэтилилкетон, Раствор 34,2 г 1-фенил-2-пропин-1-ола.в 50 мл ацетона охлаждают до 0°С, перемешивают в токе азота и обрабатывают, прибавляя по каплям в течение 3 ч раствор 17,5 г хромовой кислоты в 50 мл воды и 14,8 мл концентрированной серной кислоты, поддерживая все время температуру ниже 5°С. По окончании прибавления смесь перемешивс1Ют еще 1 ч при . Затем реакционную массу разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют (двумя порциями по 250 мп) эфиром. Объединяют органические экстракты, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют, упаривают, получают желтый продукт. Небольшое количество, высушенное на пористой пластине, дает продукт с т.пл. 45-47°С.
Б. 2-Бензоилпиразоло 1,5-с хиназолин-5 (6Н) -он .
Суспендируют 8,23 г (0,039 моль) диазоскссиндола и 6,6 г (0,051 моль или 1,3 эквивалента) фенилэтинилкетона чвысушенного на пористой пластине перед взвешиванием) в 275 мл бензола и кипятят смесь с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 19 ч. Реакционную массу охлаждают и образовавшийся осадок отфильтровывают, хорошо промывают безводным эфиром (150 мл) и сушат в вакуум- . сушильном шкафу при 70°С в течение 1,5 ч. Выход 10,3 г, т.пл. 308-311°С Дополнительно получаиот 400 мг продукта при кипячении фильтрата в течение 24 ч с обратным холодильником. Общий выход .сырого продукта 94,4%.
Сырой продукт очищают, растворив его в 400 мл диметилформа1 1ида, концентрируя раствор до 300 мп и выливая затем в 1,5 л ледяной воды. Посл перемешивания в течение 30 мин отфильтровывают осадок бежевого цвета и сушат ггри 8()°С,
В. 2-(Оксифенилметил)пираэоло 11,Ь-cj хиназолин-5(6Н)-он,
Перемеимвают 1,65 г (0,0057 моль) 2-бензоилпиразоло11,5-cj хиназолин-5(бН)-она с 80 мг (4 эквивалентами) боргидрида натрия в 125 мл абсолютного этанола при комнатной температуре в течение .i ч. Реакционную смесь упаривают досуха и полученный твердый продукт суспендируют в 40 мл воды, охлаждают до 0°С и обрабатывгиот по каплям 25 мл I н. соляной кислоты. Смесь перемешивают 30 мин, разбавляют 40 мл воды и перемешивают еще 10 мин. Отфильтровывают белый осадок, хорошо промывают водой и сушат в течение ночи в вакуум-сушильном шкафу при 70°С, получают 1,6 г продукта.
К сырому продукту добавляют 200 мг продукта из другого опыта и перекристаллизовывают, растворив в 100 мл 95%-ного этанола, фильтруют горячим и концентрируют прозрачный фильтрат до объема 25 мл. После охлаждения отфильтровывают осадок и промывают несколькими миллилитрами 95%-ного этанола. Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу в течение 1,5 ч при 70°С. Выход 1,47 г, т.пл. 231-233 С.
Пример 6. 2-(ацетилоксиметил)пиразоло U,5-с хиназолин-5(6Н)-о
Кипятят с обратным холодильником 3,0 г (0,014 моль) 2-(оксиметил)пиразоло 1 , 5-с хиназолин-5(бН)-она в 250 мл ледяной уксусной кислоты в течение 20 ч в атмосфере азота. Раство охлаждают и упаривают, получают твердый остаток, который растворяют в смеси этилацетата и абсолютного этанола. Смесь частично упаривают,и концентрированный раствор оставляют при . Отфильтровывают осадок, получают 3,5 г продукта. Перекристаллизацией из этилацетата/абсолютного этанола получают 3,1 г аналитически чистого целевого продукта, т.пл. 177 179°С.
Пример 7. 2-(Оксиметил)-6-метилпиразоло П,5-с хиназолин-5(6Н) -он.
Суспензию 5,35 г (0,025 моль) 2-(оксиметил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5 (6Н)--она в 250 мл диметоксиэта.на (ДМЭ) обрабатывают 690 мг (0,029 моль) OTfiHToro -от масла гидрида натрия, затем прибавляют раство 3,3 мл (0,053 моль) метилйодида в 20 мл гексаметилфосфортриамида.После перемешивания в течение 1 ч прибавляют 6, б мл (0,106 моль) метилйодида и перемешивают суспензию всю ночь.
Перемешивают реакционную смесь с 200 мл 1 н. водной соляной кислоты и прибавляют 400 мл хлористого метилена. Отделяют органическую фазу и последовательно промывают водой, водным раствором тиосульфата натрияг наконец, водой и упаривают до получения твердого продукта (б г) . Очист ку проводят с помощью тонкослойной препаративной хроматографии, используя силикагель (Мерк) и метанол (9:1). Элюируют целевой продукт из адсорбента смесью хлористый метилен/ /метанол (4г1), получают 1,1 г (19%)
0 целевого продукта. После перекристаллизации из метанола получают аналитический образец (945 мг) , т.пл. 183184 С.
Пример 8. 2-(Метоксиметил)5б-метилпиразоло 1,5-с хиназолин-5(6Н)-он.
К суспензии 32 мг (0,013 моль) освобожденного от масла гидрида натрия в 25 мл глима прибавляют
0 227 мг (0,001 моль) 2-(оксиметил)-5-метилпиразоло 1,5-с хиназолин-5(бН)-она. Суспензию перемешивают в течение 15 мин, а затем прибавляют раствор 0,66 мл (0,0107 моль) метилйодида в 2 мл гексаметилфосфортриамида.
5 Реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Раствор фильтруют и упаривают фильтрат, получая масло, которое распределяют между хлористым метиленом и водным
0 раствором тиосульфата натрия. Органическую фазу промывшот водой и упаривают до масла, которое растворяют в ацетоне и наносят на пластинку с силикагелем (Мерк, 20 см х 20 см х
5 2 мм) в системе хлороформ метанол .(9:1) и продукт элюируют ацетоном. После упаривания ацетона получают масло, которое кристаллизуется при стоянии в пентане при . Выход це0левого продукта составляет 100 мг (41%), т.пл. 98-1СрОС.
П р и м. е р 9. 2-(Формилоксиметил) пиразоло 1,5-с хиназолин-5(6Н)-он.
Суспендируют 3,3 г (0,0153 моль) 2-(оксиметил)пиразоло tl,5-с хиназо5лин-5 (бН)-она в 250 МП 97-100%-ной муравьиной кислоты и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Раствор упаривают досуха и перекристаллизовывают
0 твердый продукт из диоксана, получая 2,8 г (75%) аналитически чистого целевого продукта с т.пл. 190-192 - с.
Пример 10. 2-(Пропионилоксиметил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5(бК)5-он.
Суспендируют 3,0 г (0,0139 моль) 2-(оксиметил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5 (бН) -она в 250 МП пропионовой
С кислоты и смесь в течение ночи кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота. Полученный раствор упаривают до твердого состояния и перекристаллизовывают твердый продук-i из абсолютного этанола, получают 2,6 г
5 (69%) аналитически чистого целевого продукта, т.пл. 184-186 0. Пример 11. 2-(н-Бутилоксим тил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5(бН)-он. Суспендируют 3,0 г, (0,0139 моль) 2-(оксиметил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5 (6Н) -она в 250 МП н-масляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Полученный раствор упаривают до твердого продукта и кристал лизуют его из смеси этиладетата с абсолютным этанолом, получают 2,8 г продукта (71%), т.пл. 170-172°С. Аналитический образец получают путе перекристаллизации указанного продукта из смеси этилацетата с абсолю ным этанолом (1:4), выделяют 2,5 г чистого целевого продукта, т.пл. 17 . П р и м е. р 12. . 2-(Бензоилоксиметил)пиразоло 1,5-с хин золин-5(бН -он. Смесь 3,0 г (0,014 моль) 2-(окси метил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5(бН -она и 100 г бензойной кислоты нагревают до температуры плавления (140-l45-c, силиконовое масло) в атл«)сфере азота в течение 18 ч, используя магнитную мешалку для перемешивания. Расплав выливают в хорош перемешиваемый раствор (1 М) бикарбоната натрия, отфильтровывают нерастворимый твердый, продукт, промывают водой и сушат, получают 3,8 г (85%) целевого продукта, т.пл. 262265°С. Аналитический образец получа перекристаллизацией 0,5 г этого материала из смеси диоксана и диизопропилового эфира, т.пл. 270-272°С. Пример 13. 10-Хлор-7-меток си-2-(оксиметил) пиразоло , 5--с хиназолин-5 (бН)-он. А 4-Хлор-7-метоксиизатин-3-п-толуолсульфонилгидразон. Растворяют 25,0 г (0,118 моль) 4-хлор-7-метоксиизатина в 500 мл метанола при 60°С и вносят частями 23,8Г 97%-ного п-толуолсульфонилгидразина (23,1 г или 1,05 эквивалента) . Смесь выдерживают при в течение 15 мин, а затем 20 ч перемешив.ают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют до половины .ее первоначального объема и фильтруют осадок, сушат в вакууме в течение 1 ч, получают 37,5 г -Х85%) сырого продукта, т.пл. 210-211°С. Сырой материал рас воряют в 1,0 л диоксана, концентри руют темно-красный раствор до 400 м и охлаждают. Полученный желтый осадок отфильтровывают и сушат в тече ние ночи в вакууме, при , получают 27,73 г продукта, с т.пл, 217218°С. Фильтрат концентрируют до о ема 200 ыл и охлаждают. Осадок филь руют и сушат, получают 4,4 г продукта, т.пл. 213-214°С. Б. 4-Хлор-7-метокси-3-диазооксо и н дол. Суспендируют 30,0 г (0,079 моль) изатин-3-п-толуолсульфонилгидразона в 900 мл 0,2 н. раствора гидроокиси натрия и медленно нагревают в течение 30 мин. Смесь перемешивают 22 ч при комнатной температуре со слоем хлористого метилена (300 мл),упаривают метиленхлорид и водную фазу насыщают углекислотой, используя сухой лед. Отфильтровывают осадок персикового цвета, промывают маленьким количеством воды и сушат в вакууме при 45°С в течение 1,5 ч, получают 19,2 г целевого продукта. Сырой продукт растворяют в 1,8 л метанола и прозрачный светло-красный раствор концентрируют до объема 500 мл, охлаждают, фильтруют и осадок сушат в течение ночи в вакууме при комнатной температуре. Выход целевого продукта 15,2 г, т.пл. 206-207 С, светло-оранжевые кристаллы. В. 10-Хлор-7-метокси-2-(оксиметил) пиразоло 1,5-с1хиназолин-5 (6Н)-он. Кипятят с обратным холодильником .в атмосфере аргона 2,0 г (0,0089 .моль) 4-хлор-7-метокси-8-диазооксоиндола и 10,3 г 97%-ного пропаргилового спирта в течение 4 ч и охлаждают. Реакционную смесь разбавляют 200 мп этилового эфира и перемешивают 20 мин, отфильтровывают кремовый осадок. Выход 2,53 г (количественный), т.пл. 221-222°С. Этот сырой продукт растворяют в 200 мл абсолютного этанола, фильтруют прозрачный раствор горячим, концентрируют фильтрат до объема 50 мл и охлаждают. Полученный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при.45°С в течение нескольких дней. Получают 1 , 59 г целевого продукта, т.пл. 230-232°С. Пример 14. 9-ХЛОР-2-(оксиметил) пиразоло 1,5-с хиназолин-5(бН)-он. Кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота 2 г 5-хлордиазооксоиндола (0,01033 моль) и 13 мл (0,22 моль или 21,5 эквивалента) . пропаргилового спирта в течение 4,5 ч и охлаждают. Смесь разбавляют 200 мл этилового эфира и перемешивают 30 минут. Полученный осадок отфильтровывают и Промывают тщательно этиловым эфиром, получают 2,41 г (93,4%) сырого продукта. Сырой продукт растворяют в 800 мл абсо.лютного этанола и 300 мл хлороформа, обрабатывают активированным углом в течение 10 мин в горячем состоянии, фильтруют через слой цеолита и концентрируют прозрачный фильтрат до объема 300 мл, получают 1,0 г целевого продукта, отфильтровывают выпавший осадок, т.пл. 316-
3l8°C. Фильтрат концентрируют снова до объема 150 мл и охлаждают, получают еще 310 мг продукта, т.пл. 311- 313°С.
При мер 15. 2-(1-Оксициклогексил) пиразоло LlI5-с хиназолин-5(бН)-он. Кипятят с обратным холодильником в атмзсфере азота 1,6 г (0,01 моль) 3-диазооксоиндола и 12,4 г (0,1 моль этинилциклогексанола в течение 4,5 ч
Охлажденную смесь разбавляют 50 м этилового эфира, перемешивают в течение 20 мин, отфильтровывают осадок и тщательно промывают этиловым эфиром, получают 2,22 г продукта, т.пл. 245-251°С.
Сырой продукт растворяют в 150 мл абсолютного этанола, фильтруют горячим, концентрируют прозрачный фильтрат до объема 50 мл и охлаждают Отфильтровывают осадок, получают 1,65 г целевого продукта, т.пл. 253254 С.
Пример 16. 2-(Оксиметил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5(6Н) -он.
2,0 г (0,0126 моль) 3-диазооксоиндола растворяют в 22 мл (0,378 моЛ пропаргилового спирта и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 10 объемами этилового эфира. Отфильтровывают твердый продукт, промывают этиловым эфи- ром и сушат, получают 2,0 г продукта (75%). После перекристаллизации из метанола выделяют 1,5 г целевого продукта, т.пл. 2S6-288°С (разложение).
Пример 17. 2-(Оксиметил) пиразоло 11,5-cj хиназолин-5(6Н) -он.
Суспендируют 4,8 г (0,03 мэль) 3-диазооксоиндола в 500 мл бензола и прибавляют 1,96 г (0,033 моль) пропаргилового спирта. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота после чего прибавляют 19,6 г (0,33 моль) пропаргилового спирта и продолжают кипятить реакционную смес (всего 48 ч). Образующийся рыжеватокоричневый твердый продукт отфильтровывают, получают 1,5 г вещества (выход 23%), т.пл. 272-275°С (разложение) .- После перекристаллизации и метанола получают кристаллы целевого соединения, т.пл. 286-288 С (раз-, ложение) .
Пример 18. 2-(Оксиэтил)-9-метокси-6-метилпиразоло 1,5-с хиназолин-5 (6Н) -он.
Работают по методике примера 7, но заменив 9-окси-2-(оксизтил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5(6Н)-оном 2-(оксиметил)пиразол 1,5-с хиназолин-5 (6Н)-он из примера 7 и использовав двойные количества других реагентов и растворителей, примененных на примере 7, получают целевой продукт.
Пример 19. 2-(Оксиметил).. -7- (трифторметил) пиразоло 1, 5-с хиназолин-5 (6Н)-он.
A.7-(Трифторметил)изатин-3-тоэилгидразон.
Перемешивают при слабом нагревании 10,0 г (0,0465 моль) 7-(трифторметил) изатина и 9,4 г (1,5 эквивалента) 97%-ного п-толуолсульфонилгидразина в 250 мл метанола в течение 15 мин, а затем всю ночь при
0 комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют до половины ее первоначального объема и отфильтровывают образовавшийся желтый осадок, промывают его маленьким количеством
15 метанола и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 3 ч. Выход 13,4 г (75,8%).
Сырой продукт растворяют в 450 мл метанола и концентрируют прозрачный
0 раствор до объема 100 мл. Раствор охлаждают и отфильтровывают желтый продукт, промывают маленьким объемом метанола и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 48 ч и 24 ч при 75°С, получают 11,6 г ука5занного тозилгидразона.
Б. 7-(Трифторметил)-3-диазооксоиндол.
Суспендируют 11,5 г (0,03 моль 7-(трифторметил) изатинтозилгидразона
0 в 345 мл 0,2 н. гидроокиси натрия и перемешивают при слабом нагревании в течение 1 ч и всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь насыщают углекислотой (исполь5зуя сухой лед) перемешивают 30 мин и отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают маленьким количеством воды и затем сушат в вакууме в течение 3 ч при . Сырой продукт
0 растворяют в метаноле (200 мл), концентрируют до объема 20 мл. Выход 3,68 г, т.пл. 173-175 С, светло-оранжевые иглы. Продукт сушат в вакууме при 50-с в течение 2 ч.
B.2-(Оксиметил)-6-(трифторметил)
5 пиразоло11,5-с хиназолин-5(6Н)-он.
Кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота 2,0 г (0,0088 моль) 7-(трифторметил)-3-диазооксоиндола и 10,2 г (0,176 моль или 20 эквива0лентов) 97%-ного пропаргилового спирта в течение 4 ч, охлаждают, разбавляют 200 мл эфира и перемешивают 30 мин. Отфильтровывают образовавшийся светло-розовый продукт, выход
5 1,3 г (52,2%).
Продукт растворяют в 150 мл абсолютного этанола, обрабатывают активированным углем, фильтруют через
0 слой целит а и прогнивают слой 25 мл горячего абсолютного этанола. Объеди,ненные фильтраты концентрируют до объема 10 мл, охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок и сушат целе- . вой продукт, т.пл. 230-232°С.
5 Пример 20. 10-Хлор-2-(оксиметил)пиразоле И,5-с хиназолин-5(6Н) -он. А. 4-Хлоризатин-З-тозилгидразон. 10,0 г (0,055 моль) 4-хлоризатина и 11,1 г (1,05 эквивалента) 97%ного п-толуолсульфонилгидразида пере мешивают в 235 мл метанола.при слабом нагревании в течение 15 мин и 21 ч при комнатной температуре. Реак ционную смесь концентрируют до половины ее первоначального объема и отфильтровывают образуюйщйся блестящий желтый осадок, сушат его в вакууме при комнатной температуре в течение 3 ч. Выход сырого продукта 18,15 г (94%) .пл. 195-196 е. Сырой продукт растворяют в 400 МП диоксана и концентри руют до объема 100 мл. Раствор охлаждают и отфильтровывают желтый продукт, промывают маленьким количеством метанола и сушат в вакууме в течение 48 ч при комнатной температуре и при 75°С в течение 24 ч.Выход 15,15 г, т.пл. 203 204°С. Б, 4-Хлор-З-ди.азооксоиндол. 15,0 г (0,043 моль) 4-хлориз-атинтозилгидразона растворяют в 480 мл 0,2 н. гидроокиси натрия при слабом нагревании в течение 1 ч. Прибавляет 200 мл хлористогометилена и продолжают перемешивание при комнатной температуре еще.24 ч, упаривают ор ганический слой на роторном испарителе и насыщают оставшуюся водную фазу углекислотой. Реакцион. ную смесь перемешивают 30 мин и отфильтровывают золотистый, осадок, промывают его водой и сушат в вакуу .3 ч : при 60-70 С. Выход сырого продукта 8,2 г (98,6%), т.пл. 214-215° Сырой продукт растворяют в 600 м метанола, красновато-коричневый рас вор концентрируют до объема 200 мл, охлаждают и отфильтровывают коричне вато-оранжевый продукт, сушат в течение ночи в вакууме при 60-70 с, выход 7,5 г, т.пл. 216-217 С. В.10-Хлор-2-(оксиметил)пиразоло U,5-CJхиназолин-5(6Н)-он. Кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота 2,0 г (0,0103 мол 4-хлор-З-диазооксоиндола и 11,95 г (0,207 моль) или 20 эквивалентов) 97%-ного пропаргиловогоспирта в те чение 4 ч,-- Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 200 мл эфира и перемешивают 20 мИн.;Отфильтровываю кремовый осадок, : промывают эфиром и сушат в вакууме в течение двух дней при . Выход 2,44 г (94,9%) т,пл, 295-296 0, Сырой продукт растворяют в абсолютном этаноле, фильтруют горячим и концентрируют фильтрат до объема 150 мл.. Раствор охлаждают и отфильт ровывают осадок, промывают его эфиром и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 24 ч, получают 1,4 г целевого продукта, т.пл, 309-311 С. Пример 21. 9-ФТОР-2-(оксиметил) пиразоло 1,5-с хиназолин-5 (6Н)-он, А, п-Толуолсульфонилгидразон-5-фторизатина. Растворяют в 280 мл метанола 10 г (0,06/1 моль) 5-фторизатина при бО-С и прибавляют частями Г2,3 г 97%-ного толуолсульфонилгидразина (1,05 эквивалента или 0,064 моль). Смесь перемешивают при в течение 15-20 мин, а затем при комнатной температуре 20 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют до половины ее первоначального объема, отфильтровывают блестящие желтые кристаллы и сушат их в вакууме в течение 1,5 ч при 45с, Выход 16,3 г (80%), т,пл, 205-207С. Сырой продукт растворяют в 500 мл диоксана и концентрируют полученный раствор до объема 150 мл. Раствор охлаждают, отфильтровывают желтый осадок и прогнивают маленьким количеством метанола. Продукт сушат в вакууме при 55°С в течение 20 ч, получают 13,6 г целевого -продукта, т.пл, 210-211°С, Б, 5-Фтор-З-диазооксриндол, 12,0 г (0,036 моль) полученного тозилгидразона растворяют в 410 мл 0,2 н, гидроокиси натрия при слабом нагревании в течение 1 ч, а затем перемешивают.при комнатной температуре в течение 20 ч. Потом насыщают реакционную смесь углекислотой (используя сухой лед), перемешивают 30 мин и отфильтровывают светло-оранжевый осадок, который сушат в вакууме при 45°С в течение 3 ч, выход 6,2 г (97%), т,Ш1, 209-210°С. Сырой продукт растворя от в 300 мл метанола и концентрируют прозрачный красный раствор до объема 100 мл, Отфильтровывают красный осадок и сушат в вакууме в течение ночи при 55°С, В. 9-ФТОР-2-(оксиметил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5-(6Н)-он. 2,0 г (0,0113 моль) 5-фтор-З-диазооксоиндола и 13,1 г (0,226 моль или 20 эквивалентов) 97%-ного пропаргилового спирта кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 4 ч; Реакционную смесь охлаждают, разбавляют эфиром (200 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Отфильтровывают бежевый осадок и сушат в вакууме в течение ночи, выход 2,3 г (87,5%) т.пл, 295-297°С. Свфой продукт растворяют в 500 мл абсолютного этанола, обрабатывают активированным углем, фильтруют через слой цеолита, слой промывают 50 мл горячего этанола, КонцентриРУют прозрачный фильтрат до объема
100 мл и охлаждают. Отфильтровывают белый осадок и сушат в вакууме при 60°С,. получают 1,16 г целевого продукта, т.пл. 303-304 С.
Формула изобретения
Способ получения производных пиразоло 1,5-с хиназолина общей формулы
И
R - водород или оксиметил;
Ro фенил или группа
1 ЧСН2)и- С- (СН2)п- 011б .
R
водород, алкил с 1-4 атогде R.
мами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода или ароил с 7-9 атомами углерода;
R и R - одинаковые или различные и являются водородом или алкилом с 1-3 атомами углерода или R-, и Rg вместе с общим атомом углерода образуют циклогексановое кольцо;
(CHj) и (СН,) - одинарная связь или алкилен с прямой или разветвленной цепью;
тип одинаковые или различные и имеют значения 0-10 при условии, что m + п 10 ;
R - водород или алкилс 1-4 атомами углерода;
5R и RS
одинаковые или различныа и являются водородом. ал ко к силом с 1-4 атомами углерода, галогеном, окси- или трифторметильной группой,
или их солей, отличающийс .я тем, что соединение общей форoмулы
5
и Rg имеют указанные знагде R
3
чения,
подвергают взаимодействию с ацетиленом общей формулы
0
R -CmC-R2 .где один из заместителей из числа
R л является группой
Ч т
-(CH2)m-C(CH2)n-OH
R8
с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли или ацилированием для получения соединения формулы 1, где Kg - указанные алканоил или .ароил, или алкилированием для получения соединения формулы 1, где Rg - указанный апкил.
. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент США 3897434, кл. 260-256.4, опублик. 1975.
