Этиловые эфиры 2-(W-бромалкил-)циклопентанон-3-карбоновой кислоты в качестве исходных в синтезе биологически активных простагландинов или их аналогов и способ их получения Советский патент 1982 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 C07C23/08 

.( CjttsOH Гг(И2)пЬ1

(ооСгН Преимуществом новых ключевых соединений для синтеза различных произ.водных простагландина является сокра щение схемы полного синтеза с 13 до 4 стадий и исключение из схемы труднодоступных и нестабильных веществ. Известно, что взаимодействие о,и)-дигалогвналканов общей формулы )-(СН2)п атом галогена с Натриевыми производными /3-дикарбонильных соединений обычно при комнат них температурах, при наличии двух атомов, водорода и при приводит к циклическим продуктам, а при к продуктам конденсации по двум атомам галогена 2, ПРИ наличии в Ы-положении к карбонильной группе одного атома водоро да в натриевом .производном -дикарбо нильного соединения процесс осуществ ляется в сторону образования продуктов конденсации по двум атомам галогена. Особенностью oпиcывae loгo способа получения этиловых эфиров 2-(и)-бромалкил)-циклопентанон-З-карбоновой-1-кислоты является проведение процес са в таких условиях, при которых кон денсация об, U) -дигалогеналканов с нат риевым производным диэтилового эфира циклопентанон-З-дикарбоновой-1,2-кис лоты проходит только по одноглу атому галогена. Это достигается тем, что в начале реакции создают большой - 2-4-кратны избыток сзС ,и -дигалогеналкана и процесс ведут при температуре от 15 до в зависимости от применяемого 4 Дибромалкана. Пример 1. Получение этилового эфира 2-(3-бромпропил)-циклопентанон-3-карбоновой-1-кислоты, К натриевому производному диэти JioBoro- эфира циклопентан6н-3-дикарбоновой-1,2-кислоты,полученному из 5 г (0,021 моль) диэтилового эфира циклопентанон-З-дикарбоновой-1,2-кис лоты,О,521 г натрия (0,011 атом) и 20 мл абсолютного спирта,при темпера туре 15°сприливают 18 г (,0,084 моль д ибромпропана- , 3 и перемешивают-реакционную массу в течение 8 ч при той же температуре. Отгоняют спирт, а остаток обрабатывают 80 мл холодно воды и экстрагируют эфиром ( мл) Полученный экстракт сушат сульфатом магния, эфир упаривают, а остаток перегоняют под вакуумом, собирая фра цию с т. кип. 145-14б°С/-2 мм рт.ст. и п4° 1,4930; полученный продукт (4,56 г) смещивают с 22 мл 40%-ной бромистоводородной кислоты и кипятят до прекращения выделения углекислого газа, затем в реакционную массу добавляют 30 мл бензола и упаривают под вакуумом водоструйного насоса:, к полученному остатку добавляют 4 мл спирта, 3 капли серной кислоты и 15 мл бензола; после чего смесь кипятят до прекращения отделения воды (3 ч); органический слой отделяют, промывают 20 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия и 20 мл воды, затем . экстрагируют эфиром (5-25 мл), сушат сульфатом магния и перегоняют полученный продукт, собирая фракцию с т.кип. 14б-147°С/3 мм рт.ст.,2,43 г. Выход 40%, пif 1,4932. Найдено, %: С 47,58; Н 6,37; Вт 28,77. .r. Вычислено, %: С 47,65; Н 6,13; Вг 28,88. ИК-спе: тр - J () : 1745 (c.-vij-.) Масс-спектр-(м/е) : 277 (М) , 155 /(, 82 () . Пример 2. Получение этилового эфира 2-(4-бpoмбyтил)-циклoпeнтaнoн-3-кapбoнoвoй-l-киcлoты. К натриевому производному диэтилового эфира циклопентано-н-3-дикарбоновой-i,2-кислоты, полученному из 10 г (0,044 моль) диэтилового эфира циклопентанон-З-дикарбоновой-1,2-кислоты, 1,042 г натрия (0,022 атом) и 40 мл абсолютного спИрта, при температуре приливают, 19 г (0,088 м) дибромбутана-i,4 и проводят всю дальнейигую обработку аналогичного примеру 1, полученный продукт перегоняют, отбирая фракцию с т.кип. 148 150°С/1 мм рт.ст. (6,38 г). Выход 50%, 4880, Найдено, %: С 50,31; Н 7,14; Вг 27,04. . . Вычислено, %: С 49,48; Н 6,53; Вг 27,49. ИК-спектр-(см-) : 1743 (со т)со Масс-спектр-(м/е): 291 (М): 155 /(СН2)4 Вг/, 82 (COOCjHg-). Пример 3. Получение этилового эфира 2-(5-бpoмпeнтил)-циклoпeнтaнoн-3-кapбoнoвoй-l-киcлoты. К натриевому производному диэтилоjBoro эфира циклопентанон-3-дикарбоноIвой-1,2-кислоты, полученному из 10 г (0,044 моль) диэтилового эфира циклопе нтанон-3-дикарбоновой-1,-2-кислоть, 1,042 г натрия (0,022 атом) и 40 мл абсолютного спирта, при температуре 20-30°С приливают 20,24 г (0,088 моль) дибромпентана-1,5 и проводят всю дальнейшую обработку аналогично примерам 1 и 2, полученный продукт пеperoHHKiT, собирая фракцию с т. кип, 157-158°С/3 MtA рт.ст. (7,37 г). Выход 55%, 1,4910. Найдено, %: С 51,33; П 7,09 Вг 25,92. Ci-jH OjBr. Вычислено, %: С 51,14: Н 6,88f Вг2€,33. ИК-спектр-л) ( : 1745 (c.) Масс-спектр-(м/е) : 305 (М) , 155 /ССНг)5Вг/, 82 CCOOC HS). Пример 4. Получение этилового эфира 2-(б-бромгексил)-циклопентанон-З-карбоновой-1-кислоты, К натриевому производному диэтилового эфира циклопентанон-3-дикарб новой-1,2-кислоты, полученному йэ 20 г (0,088 моль) указанного эфира, 2,0(34 г натрия (0,044 атом) и 70 мл абсолютного спирта, при температуре приливают 43 г (0,176 моль) дибромгексана-1,6 и в результате оп санной вьпае обработки (см. пример 1) получают 17 г продукта с т, кип.196 197 С/3 мм рт.ст.. Выход 60%, 1,4850. Найдено, %: С 52,64; Н 7,04; Вг 25. ,ОзВг. Вычислено, %:С52,67;Н7,21; Вг 25,07. ИК-спектр- -и (см ): 1741 (с -0. Масс-спектр-(м/е): 319 (М), 155 /(CHn)f,Br /, 82 (COOqHj). Спектр ra-lP (CCI4T: 3,96-4,16 м.д. (м,4Н,0-CHiCH ; СН2.) ; 3,23-3,30-3,37 м (т.2Н,СН2Вг); 1,08-2,99 м.д./м,17Н, (СНа) ,СН,,,С5Н4). Формула изобретения 1. Этиловые эфиры 2-(1х -бромалкил) -циклОпентанон-З-карбоновой-1-кислоты общей формулы .X ( Ьг ; COOCjHg , где п 3,4,5,6 в качетсве исходных в синтезе биологически активных простагландинов или их аналогов. 2. Способ получения этиловых эфиров 2-(1л)-бромалкил)-циклопентанон-3-карбоновой-1-кислоты по п.1, отличающийся тем, что натриевое производное диэтйлового эфира циклопентанон-З-дикарбоновой-1,2-кислоты подвергают взаимодействию с 2-4-кратным избытком oi, ,и)-дибромалкана при температуре 15-50с с последуюгим декарбоксилированием при нагреваний в кислой среде и этерификацией спиртом и выделением целевого продукта. Источники информации, йринятые во внимание при экспертизе 1. E.J. Corey et al. Л total Stereocontrolled synthesis of pros- taglandin E and F (d,l) 91,5675 (1969). 2. I.T.Bagli et al Total synthesis of 9ft,151-dihydroxy-prost-15-enoic acid, Tetr.Lett, 1966, W 5, p. 465-470.