R - атом водорода, низший алкильны радикал или циклопропильный остаток; - атом водорода, атом галогена и трифторметильная группа; Группировка А N представляет собой 5- или 6-членныйо-алкениленаминный остаток; 3-алкениленаминная группировка А N 3-пирролин-1-ильную или 1,2,5,6 тетра- гидро-1-пиридильную группировку. Под атомами галогенов подразумевают атомы фтора, в особенности хлора. Функционально измененные карбоксильные группы представляют собой этерифицп рованные карбоксильные группы, в особен ности замещенные в некоторых случаях нязшне карбоалкоксильные группы, а такж функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен по крайней мере одним атомом азота, а также замешенные по мере необходимости например, низшими алкильными группами, низшими алкиленовыми группами, содержащими в некоторых случаях среди членов цепи гетероатом, или моно-и дизамещен- ными гидроксильными группами карбамиль ные или тиокарбамильнь е группы, кроме того, циангруппы, а также карбоксильные группы, имеющиеся в виде соли, например в виде соли с металлом или аммониевой соли. Низшие алкильные радикалы содержат в своем составе преимущественно до 4 атомов углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть названы, например, метильный, этильный, н-про- пильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор- или трет-бутильный ради калы. Замешенные низшие алкильные остатки содер)жат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксильные или замеш.енные в некоторых случаях, преимущественно третичные аминогруппы, причем подобные заместители отделены от связыв1аюшего атома углерода низшего алкяльного остатка по меньшей мере одним атомом углерода. Низшие алкоксильные группировки содержат преимущественно до 4 атомов углерода и могут предстаблять собой, например, метоксильные, этоксильные н-пропоксильные, изопропоксильные или н-бутоксильные группировки. .4 Замещенные в некоторых случаях аминогруппы содержат в своем составе, например, низшие алкильные, низшие алкиленовые, низшие оксаалкиленовью или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представлять собой, например, такие низшие алкиламинные или низшие диалкиламинные группировки, как метиламино-диметиламиноэтиламино- или диэтиламиногруппы, или такие алкиленаминные группировки с 3-7 членами в кольце, как пирролидиновые или пиперидиновые группы, морфолиновые или пиперазиновые группы, замещенные в некоторых случаях в положении 4, например, низшим алкильным остатком. Указанные и замещенные в некоторых случаях аминогруппы могут образовать также азотистый компонент амидной или тиоамидной группировки. Предлагаемый способ заключается в том, что соединения обшей формулы -оА1М ГЛ Х,(и) где Х - группа формулы, - C(0)-CH-(R) - Hal (Ш), где На.1 - атом галогена, обрабатывают сильным щелочным средством или растворяемой солью серебра. Реакцию проводят, например, обрабатььванием соединения формулы 1 гидроокисью щелочного металла или нитратом серебра. Полученные соединения с помощью известных способов могут быть переведены одно в.другое. Так, полученные свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицируюших средств, как сильные кислоты, например хлористоводородная кислота, серная или Г -толуолсупьфоновая кислота, а также дииикпогексилкарбодиимнд, или в присутствии диазосоединений, а после обработки такими галогенируюшими средствами, как тионилгалогенидами, например хлористым тионилом, или галогенидами фосфора и оксигалогенидами фосфора, например хлоридами или оксихлоридом фосфора, полученные свободные кислоты .могут быть переведены в галогенангидриды кислот. Полученные сложные эфиры могут быть переэтерифицированы в результате обработки сложных эфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных
средств, как кислоты тяжелых металлов, атакже карбонаты или алкоголяты вделоч;; ных .металлов. Благодаря обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные э4я1ры могут быть переведены в амиды.
Полученные галогенангидриды кислот посредством их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами кюгут быть переведены в соответствующие сложные эфиры, соответственно в амиды, а полученные металлические соли кислот после обработки спиртами или соответствующим галогенидами, например хлоридами или бромидами, или такими подходящими оргшшческими галогенсульфитами, как низшие алкилхлорсульфиты, равным образом ьюгут быть переведены в сложные эфиры. Полученные металлические соли кислот при обработке, например, такими галогенирующими средствами, как галогениды фосфора, в частности пятихлористый фосфор, или как оксигалогениды фосфора, в частности оксихлорид фосфора, способны давать соответчзтвующие галогенангндриды кислот, в то время как при обработке полученных аммониевых солей такими дегидратирующими средствами, как пяти- окись фосфора, тионилгалогениды, галоге- ниды или оксигалогениды фосфора, могут образовываться амиды и нитрилы. Соеди нения, содержащие серу, в частности тиамиды, могут быть получены из соответствующих кислородных аналогово, например, в результате их обработки пента- . сульфидом фосфора.
Полученные амиды или тиоамиды могут быть гидролизованы в условиях кислой или щелочной среды, например при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и/иди карбоновых кислот или гидроокисями щелочных металлов, а также могут подвергаться алкоголизу или трансаминированию.
Полученные нитрилы могут быть подвергнуты г-идуюлизу или алкоголизу, например, посредством их обработки концентрированными водными или спиртоьвыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокис щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода.
Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых группировка R
щэедставляет собой атом водорода, могут
металлизироваться в сА - положении относительно функционально измененной
6
карбоксильной группы, а затем могут вступать в реакцию с реакционноспособ- ными сложными эфирами, полученными из спиртов формулы R - ОН. Таким
образом всА - положение может быть введена органическая группировка.
Полученные соединения, в которых остаток R представляет собой атом водоoрода, например, при их взаимодействии с галогенами, в частности хлором, преимущественным образом в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа алюминия, сурьмы или олова или галогени-
5 рующих средств, например хлористоводородной кислоты, в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, например хлората натрия, такого нитрозил- галогенида, как нитрозилхлорид. или
N - галогенимида, HanpnKjep N хлори-
0 МИДа, в частности N - хлорсукцинимида или N - хлорфталимида, способны галогенироваться в положение 3, в частности хлорироваться в этом положении.
5
Полученные свободные кислоты могут | быть превращены в соли с помощью
известных способов, например в результате взаимодействия свободных кислот с такими подходящими солеобразующими
0 средствами, как аммиак, амины, гидро- : окиси щелочных металлов, гидроокиси I щелочноземельных металлов или углекислые и двууглекислые соли щелочных и щелочноземельных металлов, причем
5 для этих реакций солеобразующий компо-; нент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммониевые соли или соли, содержащие атом металла и соответствующие этому
0 типу соединения, могут быть переведены в свободные соединения после обработки солей кислотой, например соляной, серной или уксусной кислотой, например, до достижения необходимого значения рН,
5
Полученные соединения основного типа, например, благодаря их взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими анионо- обмённиками и благодаря выделению
0 . образовавщейся соли могут быть приведены в 4сислотно.; ддитивные соли. Эти соли могут быть превращены в свободные соединения после их обработки основаниями, например гидроокисями щелочных металлов, .аммиаком ,или гидроксионообменниками в гидроксильной форме. Такие
кислотно-аддитивньш соли представляют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, или хлорная кислота, или с такими органическими кислотами, в частности карбоновыми или сульфоновыми кислотами, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная , винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая , пировиноградная, фенилуксусная, бензойная 4-аминобензойная, антраниловая, 4-гидро- ксибензойная, салициловая, аминосалици- ловая, эмбоновая или никотиновая кислота а также метансульфоновая, этансульфонова 2-гидроксиэтансульфоновая, атиленсульфо- новая, бензолсульфоновая, 4-хлорбензол сульфоновая, 4-толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или цикло- гексилсульфаминовая кислота. Указанные соли или другие соли, напри мер пикраты, могут быть использованы также для идентификации или очистки свободных соединений. Так, свободные соеди- нения могут быть превращены в их соли. которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси, а из выделенных соле вновь могут быть получены свободные соединения, но уже в более чистом виде. Принимая во внимание тесную связь между новыми соединениями в свободной форме и в форме их солей, в предшествую щем, а также в последующем изложении под свободными соединениями или солями имеет смысл и целесообразно понимать, в данных случаях, соответствующие соли или свободные соединения. N - окиси могут быть получены с помощ известных способов, например, в результа взаимодействия с перекисью водорода или такими неорганическими или органическим падкпслотами, в частности карбоновыми надкислотами, как надуксусная, трифторнад уксусная или надбензойная кислота. Полученные в результате реакций смес изомеров кюгут быть разделены на отдель ные изомеры известныкш способами, напри f,iep, при осуществлении фракционированной перегонки или кристаллизации и/или с помощью хроматографии. Рацемические продукты могут- быть разделены на оптические антиподы, например, посредством приготовления и последующего разделения, в частности, с помощью фракционной Кристаллизации смеси диастереоизмерных солей, например с d - или t - винной кислотой или с d - СЛ - фенилэтиламином d - сЛ - (1-нафтил)-этиламином или L -цинхонидином, В некоторых случаях : антиподы могут быть переведены из солей в свободное состояние. Указанные реакции, могут быть осуществлены с помощью известных способов, например, в отсутствии или в присутствии разбавляющих средств, преимущественным образом в присутствии таких разбавителей, которые ведут себя инертно по отнощению к реакционным компонентам и которые способны их растворять. В необходимых случаях реакции могут быть проведены в присутствии катализаторов, конденсирующих средств или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например, в атмосфере азвта, а также при охлаждении или нагревании и/или при повыщенном давлении. Пример. На раствор 5 г(Х, З-дихлор-4- (3-пирролин-1-ил )-пропиофе нона в 5О мл. диэтилового эфира воздействуют 100 мл 2О%-ного этанолического раствора гидроокиси калия и смесь кипя- . тят в течение 2 час с обратным холодильником. Затем разбавляют водой, устанавливают значение рН при помощи соляной кислоты на 5,5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают, остатки перекристаллизовывают из толуола. Таким образом получаютсА- хлор-.4-(3-пирролин - 1-ил) - фенил пропионовую кислоту,с т.пл. 96-98 - С. Путем воздействия на этанольный раствор ( хлор -4-(3-пирролин-1-ил )фенил -. пропионовой кислоты хлорводородным газом получают этиловый сложный эфир (Д - З-хлор-4-(3 пирролин-1-ил) фенил - пропионовой кислоты в виде гидрохпорида, Исходный материал получают следующим образом. Смесь из 18,7 г З-хлор-4-фтор-пропиофенона, 13,8 г 3 пирролина и 60 мл диметилсульфоксида нагревают в течение 36 час на паровой бане, затем выливают на лед и фильтруют. Остаток на фильтре растворшот в диэтшгавом эфире, органический раствор сушат и выпаривают. олучают З-хлор-4- (З-пирролин-1-ил )ропиофенон, который подвергают дальней- ей обработке без очистки. На раствор 20 г 3-хлор-4-.{3-пирролин1-ил)-пропиофенона в 100 мл бензола оздействуют при одновременном охлаждении 3,5г сульфурилхлорида в SO мл бензола, обавляя его по каплям, перемещивают в течение 2 час, а смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром Органический экстракт высушивают и вьша ривают. Получают cAj 3-дихлор-4-(3-пирро лин-1-ил)пропиофенон, который подвергаю дальнейшей обработке без очистки. Аналогичным путем получают при соответствуюших исходных материалах следук щие соединения: d - З-хлор-4(3-пирролин-1-ил)-фени; масляную кислоту с т.пл. 103-lOS-C после перекристаллизации из гексана; (j з-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил | Д- циклопропил-уксусную кислоту с т.пл. 15 2-15 6 °С после кристаллизации из диэтилового эфира; -этиловый сложный эфир 4-(1,2,5,6тетрагидропиридил)-фенилуксусной кислоты обнаруживающий характерные полосы в икобсорбционном спектре при 5,86 и 6,08 м - 4-(1,2,5,6-тетрагидро-пиридил)- фенилуксусную кислоту; -4-(3-пирролин-.1-ил)- нилуксусную кислоту с т.пл. 162 165°С; (- 4-(3-ш1рролин-1-ил)-фенш1}- пропионовую кислоту с т.пл.197-199 С после перекристаллизации из этанола. При мер2. К раствору, приготовленному из 25,1 rcLl- (Л - з-хлор-- (3-пирроли11-1-ил)- фенил - пропионовой кислоты, которая получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавляют при перемешивании 17,1 г d -(Л (1 нафтнл)-этиламина. Реакционную смесь упаривают при пониженном давл НИИ, а остаток после упаривания 7 раз перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г полученной указанным способом соли, имеющей т.пл. 133-135 С, в минимальном количестве 5%-ного водного раствора гидроокиси наария промывают эфиром. С помощью соляной кислоты доводят значение рН раст вора до 5,5 и экстаргируют эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. В результате получают 1 - (Л - 3-хлор-4-(3-пирролй1-ил)-фенил - пропионовую кислоту; rj-i25Q 34,8 (этиловый спирт). При м е р 3. Смесь, состошцую из 5 гС - 3-хлор-4-.(3-пирролин-1-ил)-фенил - пропионовой кислоты, 20О мл 1,2-, дихлорэтана и 42,6 безводного динатрийфосфата, обрабатывают в течение 40 мин при перемешиваний и температуре от -5 до О° раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1мл 90%-оаой водной перекиси водорода и 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 5О мл 1,2-дихлорэтана. Через 2 час к реакционной смеси добавляют 300 г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате получают N - окись СА - З-хлор-4-(3-пирролин1-ил)-фенил}-пропионовой кислоты, соответствующую формуле которая имеет т.пл.140-142 С. П р и м е р 4. Суспензию 4,37 г Oi 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фени;.- пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с 5О%-ным водным раствором гидроокиси натрия, причем последний разбавляют пс каплям. После окончания прибавления раствора гидроокиси реакционная смесь имеет рН, равное 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении 0,8 мм рт.ст., а остаток-после упаривания растворяют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделивщийся при охлаждении и затравливании раствора кристаллами получаемого соединения, отфильтровывают и сушат в течение 16 час при 9ООС/0,8 мм рт.ст. В результате получают натриевую соль С - З-хлор-4-(3-пирролин-1-ил )-фениш - пропионовой кислоты с T.ipiJ2O7-21ОС. изобрете р е д м е т 1. Способ получения с - (аминофенил)- алифатических производных карбоновых кислот общей формулы
11
где ( -. функционально измененная в некоторых случаях карбоксильная rpynnla;
R - атом водорода или низший апкильный или циклопропильный остаток; f - атом водорода, атом галогена или
tSt
трифторметильный остаток;
-ч
группировка А N-. 5f- или 6-членный 3-алкениленаминоостаток,
или солей, или их N -окисей, отличающийся тем, что соединения формулы
А N
где X - группа формулы
-(0)-CH(R.)-Hal .
.
где Hal - атом галогена,
обрабатывают сильным щелочным
средством или растворимой серебра, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением i его в соль (V окись, или разделение получшшой изомерной смеси на отдельные . изомеры известными приемами.
2, Способ по П.1, о т л и чаю-
щ и и с я тем, что в качестве сильно
г щелочного средства используют гидроокись
: щелочного металла, в качестве соли/
серебра - его нитрат.V
