Способ получения производных азепина или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D487/02 C07D491/02 

Описание патента на изобретение SU1091858A3

Изобретение относится к получени новых соединений азепинового ряда, обладающих фармакологическими свойствами . Б литературе описан способ получения конденсированных производных фурана или тиофена реакцией внутримолекулярной альдольной конденсащ1И ароматических альдегидов, имею1цих соответствующие заместители, или за мыканием арил(тио)гликолевой кислот под действием разбавленных щелочей .Целью изобретения является разработка способа получения новых сое динений, обладающих ценнь№ш фармако логическими свойствами. Поставленная цель достигается согласно способу получения производ ных азепина общей формулы (СН 2) 5 (СН2) m п 2 5 или m 3 и m 1 и h 3 R-, - С -С,апк1т, аллил, бензил незамещенный или моно- или дизамещенный галоидом, бензоил, незамещенньш :или моно- или дизамещенньш галоидом и/или метоксигруппо (с -Cj-алкокси)карбонил5 бензилоксикарбонил, н такж атом водорода, если m п 2 и/или R2 и R ,, одновре менно не атом водорода;; RJ, - атом водорода5 карбоко ш и (С -С2-алкокси)карбонш1| атом водорода или аминогруппаатом кислорода или серы,. или -и-, или их солей; есл R2 - карбоксиЛд з слючающемуся в том, что соединени общей формулы (CHglm Bi-Ж ICHsln где R р m S п и X имеют указанные знaчeIiИя и А - циано или формил,, подвергают циклизации с последуюпщм в случае необходимости гидролизом и/или декарбоксилированием. Целевой продукт вьщепяют в озобод ном виде или в виде соли,, когда Ry карбокс:ил. Целесообразно циклр1зацию проводить в растворителе 5 таком как метанол,, этанол, простой эфир, диокcaHj пиридин, триэтилаг-шн или их смеси в нрисутствии основания, например карбоната натрияs гидроокиси калия, гидрида натрия, трет-бутилата калия,, морфолина или диэтиламина, или водного основания, например концентрированного раствора едкого кали, при температуре от -°С до температуры кипения реакционной смеси, Реакцию проводят также в растворителе, например воде, этанолВ; этаноле и воде, диоксане или ледяной уксусной кислоте в присутствии кислоты,, тгкой.как соляной, бромводородной или серной,, или в присутствии основанияэ например гидроокиси натрия или гидроокиси калия. Пример 1. Сложный этиловый эфир б-бензил-З,6,Узб-тетрагидро-4Н-тиено(253-й)азепин-2-карбоновой кислоты. 85.,3 г (Оз298 моль) гидрохлорида 1 -бензи.л-4-хлор-5-формил-25 3; 6, 7-тетрагидро-1Н-азепина5 суспендированного в 350 мл пиридина3 смешивают с 43 г (Oj358 моль) сложного этилогзого эфира тногликолевой кислоты при ком:натной температуре, В течение 1j5 ч при перемешивании добавляют по каплям 75 г (О,75 моль) абсслютного триэти,памина, Путем охлаждения ледяной водой те -шературу реакционной смеси поддер}кивают ниже 35 С„ Смесь дополнительно перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и оставляют стоять в течение ночи, Затек при интенсивном перемешивании и о: а1а здении льдом медленно добавл} т 80 кл 48%--ного водного раствора гидроокиси калик и дoпoлнитeJгьнo перемецшвают в течение 2 ч при охлаж,цен1да льдом. После этого реакционную смесь вливают в ледяную воду, при этом получаемое масло по истечении некоторого времени начинает кристаллизоваться. Кристаллы отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из изопропанолового спирта. Выход 68 г (7 Ж теории) 5, т. пл. 65-66 С. Вьгаислено,%: С 68.,54J Н 6,71 j N 4,44 S 10, 17. Найдено, %: С 68,76; Н 6,92, N 4,42-S 10j05,

31

Аналогично получают сложный метиловый эфир 6-(2-хлор6ензил)-5,6,/,8-тeтpaгндpo-4H- тиено (2,3-d)азеиин-2-карбоновой кислоты.

Вычислено,%: С 60,80; И 5,40; СИ 10,56, N А,ГНайдено, %: С 60,67; Н 5,33; CI 10,45, N 4,10.

Пример 2. Сложный диэтиловый эфир 5,6,7,8-тетпагидро-4Н-тиено(2,3-д)азепин-2,6-дикарбоновой ,кислоты и сложный диэтиловый эфир 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено (3,2-е) азепин-2,5-дикарбоновой кислоты.

92,5 г (0,4 моль) изомерной смеси состоящей из сложного этилового эфира 4-хлор-5-формил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-1-азепинкарбоновой кислоты и сложного этилового эфира 4-хлор-З-формил-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-1-азепинкарбоновой кислоты растворяют в 400 мл пиридина. После добавления 57,5 г (52,5 мл или 0,478 моль) сложного этилового эфира тиогликолевой кислоты добавляют по каплям при охлаждении льдом и сильном перемешивании 60 г (82,5 мл или 0,594 моль триэтиламина в течение 1,5 ч,причем температуру реакционной смеси поддерживают ниже 25 С. Затем продолжаю перемешивать в течение 4 ч и смесь оставляют стоять в течение ночи. На следуюш 1й день добавляют по каплям раствор 33,5 г (0,6 моль) гидроокиси калия в 40 мл вбды при сильном перемешивании и охлаждении. При этом тем пература не должна превысить 10 С. Затем дополнительно перемешивают в течение 1 ч, выпивают реакционную смесь на ледяную воду и экстрагируют этиловым эфиром, содержащим сложный этиловый эфир уксусной кислоты.

Соединенные экстракты три раза встряхивают с водой и сушат над сульфатом натрия. После отгонки раст верителя в вакууме получают желтое масло, которое подвергают хроматографической очистке на силикагелевой колонне (1,5 л; толуол/ацетон 19:1). Выход 71,5 г (60% теории).

Вычислено,%: С 56,55; Н 6,44, N 4,71, S 10,78.

Найдено, %: С 56,50; Н 6,52; N 4,97; S 10,82.

Аналогично получают смесь сложног этилового эфира 6-бензилоксикарбонил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено (2,3-ё)азепин-2 карбоновой кислоты и сложного этилового эфира 5-бензил5«

окснкарбонил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)азепин-2-карбоновой кислоты.

Выход 39,5% теории, масло (соотношение компонентов 2:1).

Вычислено, %: С 63,49; Н 5,89; N 3,90; S 8,92.

Навде.но, %: С 63,68; Н 5,87; N 3,83; S 9,03.

Пример 3. 6-Карбэтокси-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d)aзeпин-2-карбоновой кислоты и 5-карбэтокси-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)азепин-2-карбоновой кислоты

10 г (0,034 моль) смеси изомеров, состоящей из сложного диэтилового эфира 5,6,7,8-тeтpaгидpo-4H-тиeнo(2,3-d)aзeпин-2,6-дикapбoнoвoй кислоты и сложного диэтилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-е)азпин-2, 5-дикарбоновой кислоты кипятят в течение 4 ч с обратным холодильником в растворе 2,8 г (0,05 моль) педроокиси калия в 150 мл абсолютного этилового спирта. Затек упаривают в вакууме, остаток поглощают в воде и три раза экстрагируют простым эфиром Экстракты простого эфира удаляют и водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой. Несколько раз встряхивают простым эфиром, соединенные эфирные фазы промывают водо и сушат над сульфатом натрия. После отгонки простого эфира остаются 9,2 г желтоватого масла.

Для разделения изомеров смесь подвергают хроматографии на силикагелевой колонне (емкость 1,3 л; соотношение толуол/ледяная уксусная кислота 9:1). Контроль за разделением фракций осуществляют путем проведения тонкослойной хроматографии. После объединения фракций, содержащих только один изомер, отгоняют растворитель. Выход (2,)-изомера, 1,05 г (11,6% теории), т.пл. 170-l7lc.

Вычислено,%: С 53,52; Н 5,61, N J5,20.

Найдено, %: С 53,00; Н 5,63; N 5,27.

Выход (3,2-е)-изомера 3,05 г (33,9% теории), т. пл; 135-137°С.

Вычислено,%: С 53,52; Н 5,61, N 5,20; S 11,90.

Найдено, %: С 53,60; Н 5,74; N 5,28, S 12,20.

Пример 4. Сложный этиловый эфир 5,6, 7,8-тетрагидро-411-тиеS1ноСг, 3-dj азепин-/:-карбоновой кислоты и сложный этиловый эфир 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)азепин-2-карбоновой кислоты. 82,5 г (0,275 моль) смеси изомеров, состоящей из сложного днэтилового эфира 5,6,7,8-тeтparидpo-4H-тиeнo(2. 3-d) азепин-2 6-дикарбоно:вой кислоты и сложного диэтилового эфир 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(35 2-е) азепин-2,5-дикарбоновой кислоты при перемешивании при комнатной темпера туре по каплям добавляют к раствору 154 г (2,75 моль) гидроокиси калия в 1,3 л абсолютного этилового спирта и в течение 1 ч подвергают нагреванию с обратным холодильником. Затем образовавшийся этанол медленно отго няют . Для удаления спирта к концу перегонки создают вакуум. Сухой остаток, состоящий из смеси калиевых солей 5,6,758-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d)aзeпин-2-кapбoнoвoй кислоты и 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-е азепин-2-карбоновой кислоты суспендируют в 1,3 л абсолютного спирта и добавляют хлористый водород сначала при комнатной температуре в течение 3 ч и затем при температуре флегмы в течение 1,5 ч. Реакционную смесь оставляют стоять 48 ч и затем повторяют реакцию описанным образом. Затем охлаждают, вьшавищй хлорид калия отсасывают и упаривают фильтрат в вакууме. Остаток растворяют-в воде и два раза экстрагируют простьп эфиром. Водную фазу подщелачивают карбонатом натрия и три раза экстра гируют хлороформом. После 2-кратной промывки объединенных экстрактов хлороформа водой и сушки над сульфатом натрия их упаривают в вакууме Выход смеси изомеров 22., 6 г (36% теории) . Для разделения изомеров 10 г смеси номеров подвергают хроматографии на силикагелевой колонне (емкость 1,9 л, соотношение хлороформ/этиловый спирт/аммиак равно 9 :1 j 3 :0,,07 . Контроль за разделением изомеров осу ществляют путем проведения тонкослойной хроматографии. После объе динения фракций, содержащих только один изомер, отгоняют растворитель. ВьЕход (2,3-d)-изомера 3,3 г.. (11,9% теории) . Вычислено,%; С 58,64; Н 6,71;, N 6,22; S 14,20. 8 Найдено, %: С 58,32, Н 6,92,, N 6,39;, S 14,06, Ь Выход (Зэ2-с)-изомера 4,7 г ( 1638% теории). Вычислено,%: м/е z25 HaE/tBHOj % : м/е 225 Т.пл. гидрохлоридь 252°С (разложение). Вычислено, %: С 50,70-, Н 6,17; N 5,,29i СБ 13,35i S 12,.0. Найдено, %: С 50,47, Н 6,16; N 5,35; С1 13,54; S 12,25, Пример 5. Гидрохлорид 6-бензил-5,6,7 5 8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d)азепин-2-карбоновой кислоты. 21,5 г (0,068 моль) сложного этилового эфира 6-бензил-5,б57 8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d 3ennH 2-карбоновой кислоты нагревают над паровой ванной, добавляя раствор 50 мл воды в 100 мл концентрированной соляной кислоты, при этом вещество постепенно растворяется. По истечении ,5 ч еще раз добавляют 20 мл концентрированной соляной кис-лоты и нагревают в течение 30 мин. Оставляют стоять в течение ночи, отсасывают выпавший продукт и перекристагшизовывают из этанола. Выход 8,1 г (37% теории), т.пл. 260 262°С (разложение). Вычислено,%: С 59з34; Н 5,605 N 4,33i С1 10,95; S 9,90. Найдено, %: С 59,40; Н 5,76, N 4.255 СВ riJOj S 10,00. Аналогично примеру 1 (при этом соответствующее 4-хлор-5-формшховое соединение не всегда выделяют в виде промежуточного продукта) и примерам 4 и 5 получают следующие соединения. Гидрохлорид сложного этилового эфира 6-этил-5,6,, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2J 3-d)азепин-2-карбоновой кислоты. Выход 22% теории, т.пл. о 198-199 С. Гидрохлорид 6-ЭТИЛ-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d)азепин-2-карбоновой кислоты. Выход. 51,3% теории5 т,,пл. 299 С (разложение). Вьгчислено5%: С 50,47 Н 6,16; N 5,35; СИ 13,54- S 12,25. Най :гено, %: С 50,70; Н 6,26; N 5,34; сг 13,68; S 12,18. Гидрохлорид сложного этилового эфира 6-аллил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-4H-тиeнo(2,3-d)aзeпин-2-кapбoнoвoй кислоты. Выход 31% теории, т.пл. 196-197°С. ВычисленоД: С 55,71; Н 6,68, N 4,.64; С1 11,74. Найдено, %: С 55,70; Н 6,75, N 4,63; С1 11,75. Гидрохлорид 6-аллил-5,6,7,8-тe гидpo-4H-тиeнo(2,3-d)aзeпин-2-кap нoвoй кислоты. Выход 44,4% теории т.пл. 276 С (разложение). Вычислено,%: С 52,65; Н . . 5,89; 5,12; СЕ 12,95; S 11,71. Найдено, %: С 52,70; Н 5,99; 5,06; С1 13,00; S 11,68. Сложный этиловый эфир 6-аллил-5,6,7,8-тeтpaгидpo 4H-тиeнo(2,3азепин-2-карбоновой кислоты. Выхо 81% теории, коричневое масло. Вычислено,%: С 63,36; Н 7,22; N 5,28. Найдено, %: С 63,19; Н 7,34; N 5,51. Гидрохлорид сложного этилового эфира 6-(2-хлорбензил)-5,6,7,8-те гидро-4Н-тиено(2,3-d)азепин-2-кар новой кислоты. Выход 76,6% теории т.пл. 191-192°С. Вычислено,%: С 55,96; Н 5,48; N 3,62; С2 18,35- S 8,30. Найдено, %: С 56,20; Н 5,46; N 3,66,-С1 18,55; S 8,45. Гидрохлорид 6-(2-хлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3азепин 2-карбоновой кислоты. Выхо 71,9% теории, т.пл. 247-248°С. Вычислено,%: С.53,64; Н 4,78; N 3,91; CI 19,79; S 8,95. Найдено, %: С 53,60, Н 4,74; N 3,90; С2 19,65; S 8,76. Сложный этиловый эфир 6-(4-хло бензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тие но(2,3-d)азепин-2-карбоновой кисл Выход 79% теории, т.пл. 89-90 0. Вычислено,%: С 61,79; Н 5,76; N 4,00, СИ 10,13; S 9,16. Найдено,%: С 61,70; Н 5,87; N 3, Сг 10,30v S 9,15. Гидрохлорид 6-(4-хлорбензил)-5,6,7,8-тeтpaгидpQ-4H-тиeнo(2,3азепин-2-карбоновой кислоты. Выхо 84,6 теории, т.пл. 253-254С (ра ложение) . Вычислено,%: С 53,64; Н 4,78; N 3,91, С1 19;79; S 8,95. Найдено, %: С 53,80; Н 4,83; N 3,84; С 19,92-, S 8,98. Натриевая соль 6-додецШ1-5,6,7 -тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d)азепин -2-карбоновой кислоты. Выход 36,2 теории, т. ил. (разложение) Вычислено,%: С 65,08; Н 8,84; N 3,61-, S 8,27. 88 Найдено, %: С 65,30; Н 8,91; 3,45, S 8,22. Сложный этиловый эфир 6-(5-хлор-2-метоксибензоил)-5,6,7,8-тетрагидо-4Н-тиено(2,3-d)азепин-2-карбоновой кислоты. Выход 21,6% теории, т.пл. 192-193С. Вычислено,%: С 57,94; Н 5,12N 3,56j CI 9,00; S 8,14. Найдено, %: С 58,30; Н 5,18; N 3,61; Сг 9,11, S 8,16. 6-(5-Хлор-2-метоксибензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d) азепин-2-карбоновая кислота. Выход 81,1% теории, т.пл. 234-236°С. Вычислено,%: С 55,82; Н 4,41; N 3,83-, S 8,76. Найдено, %: С 56,00; Н 4,58, N 3,90-, S 8,92. Сложный этиловый эфит 5-(5-хлор-2-метоксибензош1)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)азепин-2-карбоновой кислоты. Вькод 26% теории, масло. Вычислено,%: С 57,93; Н 5,12; N 3,56, S 8,14; CI 9,0tt. Найдено, %: С 58,34; Н 4,99; N 4,12-, S 7,76-, С1 9,37. 5-(5-Хлор-2 метоксибензоил)-5,6, 7,8,-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-е)азепин-2-карбоновая кислота. Выход 74% теории, т. пл. 215-216°С. Вычислено,%: С 55,82; Н 4,41; N 3,83; CI 9,69; S 8,76. Найдено, %: С 55,60; Н 4,56; N 3,82-,С1 9,57, S 8,53. Сложный этиловый зфир 5,6,7,8-тетрагидро-6-пр6пил-4Н-тиено(2,3-d)азепин-2-карбоновой кислоты. Выход 93% теории, масло. Т.пл. гидрохлорида 222-224 С. Вычислено,%: С 55,34; Н 7,30; N 4,61, С1 11,67; S 10,55. Найдено, %: С 55,52; Н 7,17; N 4,48; сг 11,83; S 10,82. Сложный этиловый эфир 5,6,7,8-тетpaгидpo-6-изoпpoпил-4H-тиeнo(2,3-d) азепин-2-карбоновой кислоты. Выход 97% теории, масло. Т.пл. гидрохлорида 225-227°С. Вычислено,%: С 55,34; Н 7,30; N 4,61; CI 11,67; S 10,55. Найдено, %: С 55,35; Н 7,24i N 4,59, С 11,77; S 10,77. Сложный этиловый эфир 5,6,7,8,-тетрагидро-6-метил-4Н-тиено(2,3-d)азепин-2-карбоновой кислоты. Вькод 42% теории, масло. Т. пл. гидрохлорида 237-239°С. Вычислено,%: С 52,26; Н 6,58; N 5,08; сг 12,86; S 11,62. Найдено, %: С 52,36; Н 6,51; N 5,21; сг 12,90; S 11,90. Сложный этиловый эфир 5-этил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-е) азепин-2-карбоновой кислоты. Выход 71,2% теории, желтое масло. Вычислено,%: С 61,63; Н 7,56; N 5,53; S 12,65. Найдено, %: С 61,45; Н 7,39; N 5,77; S 12,89. Сложный метиловый эфир 6-(2-хлор бензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d)азепин-2-карбоновой кислот Выход 63% теории, т, пл. 91-92С. Вычислено,%: С 60,80- Н 5,40 С1 10,56; N 4,17. Найдено, %: С 60,67j Н 5,33; С1 10,45, N 4,10. Пример 6. Сложный этиловый эфир 3-амино-6-бензил-5,6,7,8-тетра гидро-4Н-тиено(2,3-d)a3enHH-2-Kapбоновой кислоты. 4,9 г (0,020 моль) 1-бензил-4-хлор-5-циано-2,3,6,7-тетрагидро-1Н азепина вместе с 2,5 г (0,021 моль) сложного этилового эфира тиогликоле вой кислоты и 2,2 г (0,021 моль) ка боната натрия в 30 мл этанола при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и затем охлаждают, отстаивая в течение ночи На следующий день упаривают в вакуу и остаток распределяют в смеси хлороформа и воды. Фазу хлороформа ещ три раза промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в ваку ме. Остаток растирают с изопропиловым.спиртом, отсасывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 4,6 г (70% теории), т.пл. 101-102°С. Вычислено,%: С 65,43; Н 6,,71,; N 8,48-, S 9,70. Найдено, %: С 65,60; Н 6,33; N 8, 15; S 9,74. Аналогично получают сложный этшт вьш эфир 6-этшт-3-амино-55,6, 7,8-тет рагидро-4Н-тиено(2,3-d)азепин-2-кар боновой кислоты. Выход 89% теории, светлое желтое масло. Вычислено: м/е 268. Найдено: м/е 268. Пример 7. Гидрохлорид 6-бе зил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н тиено (2,3-d)азепина. 1 8 3,1 г (0,096 моль) гидрохлорида 6 бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d)азепин-2-карбоновой кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч в 30 мл концентрированной соляной кислоты. После остывания сгущают под вакуумом, смешивают с водой, подщелачивают 6 натровым щелоком и несколько раз встряхивают с простым эфиром. Эфирные фазы еще раз промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, После повторного упаривания с бензолом остается коричневое масло. Полученное масло растворяют в изопропиловом спирте, осаждают гидрохлорид иэопропанольной соляной кислотой и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 1,8 г (67% теории) , т.пл. 237-239 0. Вычислено,%; С 64,38-, Н 6,48N 5,01; СЕ 12,67-, S 11,46. Найдено, %: С 64,20; Н 6,60, N 4,88, сг 12;70, S 11,70. П р и м е р 8 . Сложный этиловый эфир 3-аг шно-6-бензил-5,6, 7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло(2,3-d)a3eпин-2 карбоновой кислоты. 1,24 г (0,003 моль) 1-бензил-4-хлор-5-и(иано-2,3,6, 7-тетрагидро-1Н-азепина вместе с 1,54 г (0,01 моль) гидрохлорида сложного этилового эфира сакросина и 1,60 г (0,015 моль) безводной соды в 10 мл диметилформамида при перемешивании нагревают в течение 5 ч до 100 С. После охлаждения реакдионную смесь наливают . . на ледяную воду и несколько раз экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты хлороформа промывают 4 раза водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагелевой колонне, используя в качестве растворителя смесь сложногр этилового э4)ира уксусной кислоты и петролейного эфира в соотношении 9:1:3. Выход 0,8,г масла (49% теории). Вычислено: м/е 327 Найдено: м/е 327 Анализ гидрохлорида Вычислено,%: С 57,00; Н 6,80; N 10,50. Найдено, %: С 56,00; Н 6,87N 10,43. П р им ер 9. Гидрохлорид сложного этилового эфира 6-бензил-5,6,7,8-4H-1-мeтилпиppoлo (2,3-d)aзeпин-2карбоновой кислоты. 11 8,6 г (0,03 моль) гидрохлорида 1-бензил-4-хлор-5-формил-2 3,6,7-те рагидро-- Н-азепина перемешивают в течение 1,5 ч при 40 С с 9,2 г (0,06 моль) гидрохлорида сложного эфира сакросина и 12,7 г (0,12 моль безводной соды в 90 мл абсолютного диметилсульфоксида. Затем выливают на ЗСО мл ледяной воды и два раза экстрагируют сложным этиловым эфиро уксусной кислоты. Объединенные экст ракты три раза промывают водой, суш над сульфатом натрия и упаривают. Полученный таким образом красный ма лянистый остаток (5,8 г 0,0175 мо растворяют в 20 мл абсолютного диме тилформамида и медленно по каплям при 5-10°С в атмосфере азота подают в раствор 2,05 г (0,0175 моль) трет бутилата калия в 15 мл абсолютного диметилформамида. После дальнейшего перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре гелеобразный реакционный раствор подают на ледяную воду и несколько раз экстрагиру ют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают 4 раза водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагелевой колонн используя в качестве растворителя смесь толуола и этанола в соотношении 19:1. Выход 3,4 (36% теории), т.пл. 20 С. Продукт растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, гидрохлорид охлаждают эфирной соляной кислотой, отсасывают и перекрис таллизовывают из смеси сложного эти лового эфира уксусной кислоты и изо пропанолового спирта в соотношении 9:1. Т. пл. 202-203 С (разложение) Вычислено,%: С 65,41j Н 7,22; CI 10,16-, N 8,03. Найдено, %: С 65,40; Н 7,20; СС 9,97,- N 8,09. Пример 10. Сложный этиловый эфир 6-бензилоксикарбонил-5,6, 7,8-тетрагидр6-4Н-1-метилпирроло-(2,3-d)aзeпин-2-кapбoнoвoй кислот Получают аналогично примеру 9 из сложного бензилового эфира 4-хл -5-ФОРМИЛ-2,3 5 6,7-тетрагидро-1Н-азепин-карбоновой кислоты и гидро хлорида сложного этилового эфира сокрасина. Выход 8% теории, т.пл. 73-74 С. 8 Вычислено,% С 67,00; Н 6,79; 7,86. N Найдено, %: С 67,49, Н 6,77, 7,69. Пример 1 1 . 6-Бензил-5,6, 7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло(2,3-d)a3ennH-2-Kapбоковая кислота. К 3,1 г (0,01 моль) сложного этилового эфира 6-бензил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-4H- 1-метилпирроло(2, 3-d)aзeпин-2-кapбoнoвoй кислоты добавляют 10 мл 2 Н. водного натрового щелока, полученную смесь растворяют в 80 мл этанола и нагревают в течение 6 ч до температуры флегмы. Затем упаривают и остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь хлороформа с метанолом в соотношении 8,5:1,5. Выход 0,8 г (29% теории), т.пл. 149-150с (разложение). Вычислено,%: С 71,81; Н 7,09; N 9,85. Найдено, %: С 71,94,.Н 6,88; N 10,09. Пример 12. Гидрохлорид 6-(2-хлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло(2,3-d)-азепина. Полученную аналогично примеру 11 путем омыления 3,3 г (0,0095 моль) сложного этилового эфира 6-(2-хлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло (2, 3-d)aзeпин-2-кapбoнoвoй кислоты натриевую соль и 3,1 г (0,035 моль) щавелевой кислоты в 50 мл пропанола нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Затем упаривают, остаток смешивают с водой и подщелачивают 2 н. натровым щелоком. После трехкратного экстрагирования хлороформом объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонне, используя в качестве растворителя смесь толуола, сложного этилового эфира уксусной кислоты и этанольного аммиака в соотношении 9:1:0,05. После упарийания растворителя растворяют оставшееся желтоватое масло в абсолютном простом эфире и осаждают эфирной соляной кислотой ГИДРОХЛОР1ВД, который отсасывают и повторно очищают путем переосаждения простым эфиром из горячего изопропанола. Выход 1,9 г (64% теории), т.пл. 179-180°С. 13 Вычислено,%: С 61,74; Н 6,48; Г2 22,78; N 9,00. Найдено, %: С 61,67- Н 6,46, СР 22,55, N 8,99. Пример 13. Оксалат 6-бен -5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпир ло(2,3-d)a3enHHa. Получают аналогично примеру 12 сложного этилового эфира 6-бензил -5,6,758-тетрагидро-АН-1-метилпир ло(25 3-ё)азепин-2-карбоновой кисл путем омьшения и декарбоксилирова Выход 64% теории, т. пл. 182-183 Вычислено,%: С 65,44; Н 6,71; N 8,48. Найдено, %: С 65,54; Н 6,76; N 8,44. Пример 14. Оксалат 6-(4бензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло(2,3-d)aзeпинa, Получают аналогично примеру 12 из сложного этилового эфира 6-(4-х бензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-м тилпирроло(2,)азепин-2-карбонов кислоты путем омыления и декарбокс лирования. Выход 29% теории, т.пл 195-196°С. Вычислено,%: С 59,26; Н 5,80 С 9,72; N 7,68. , Найдено, %: С 59,20; Н 5,86-, С2 9,56, N 7,51. Пример 15. Оксалат 5,6,7 -тетрагидро-4Н-1-метилпирроло(2,3азепина. Получают аналогично примеру 12 сложного этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло(2,3азепин-2-карбоновой кислоты путем омыления и декарбоксилирования. Вьгход 29% теории, т. пл. 180 . Вычислено,%: С 54,99; Н 6,71; N 11,66. Найдено, %: С 55,18j Н 6.,75, N11,36. Пример 16. Сложный этило эфир 7-бензил-55б,7,8-тетрагидро-4H-тиeнo(253-d)aзeпин-2-кapбoнoв кислоты. Получают аналогично примеру 1 гидрохлорида 1-бензил-3-хлор-4-формш1-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-азе пина и сложного тиогликолевого эф ра. Выход 19% теории, т.пл. 62-63 Вычислено: м/е 315. Найдено: м/е 315 Вычислено,%: С 68,54; Н 6,71,N 4,44; S 10,17. 8 Найдено, %: С 68,30; Н 6,65,, N 4,53 S 10,22. Пример 17. Сложный бутиловый эфир 6-(2-хлорбензил)-5,6,7,8-тетpaги,цpo-4H-фypo(2,3-d)aзeпин-2-кapбоновой кислоты. К суспензии 0,72 г (0,015 моль) 50%-ного гидрида натрия и 10 мл абсолютного диоксана при интенсивном перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям медленно добавляют 2,0 г (0,015 моль) сложного бутилового эфира гликолевой кислоты. При этом температуру сильно вспенивающейся реакционной смеси путем охлаждения ледяной водой держат ниже 30 С, После 155-часового дополнительного перемешивания при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 2,84 г (0,010 моль) 1-(2-хлорбензш1)-4-хлор-5-формил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепина в 20 мл абсолютного диоксана, при °этом температура реакции повышается от 20 до 33 С. Затем продолжают перемешивать в течение 2 ч при комнатной температуре, выливают на 150 мл ледяной воды и три раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы три раза встряхивают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь хлороформа со сложным этиловьм эфиром уксусной кислоты в соотношении 93:7. Выход 0, г (6% теории), т. пл. 2U°C. Вычислено,%: С 66,38; Н 6,68; С2 9,80; N 3,87. Найдено,%: С 66,31; Н 6,50; С1 9,93; N 3s78. Пример 18. Сложный бутиловый эфир 3-амино-6-бензш1-5,6,7,8-тeтpaгидpo-4H-фypo(253-d)-2-кapбoнoвoй кислоты. К суспензии из 0,4 г (0,008 моль) 50%-ного гидрида натрия и 5 мл абсолютного диоксана добавляют по каплям 1,0 г (0,008 моль) сложного бутилового эфира гликолевой кислоты, растворенного в 8 мл абсолютного диоксана, и перемешивают раствор в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем при охлаждении льдом добавляют раствор 1,0 г (0,004 моль) 1-бензил-4-хлор-5-циано-2,3,6,, 7-тетрагидро-1Н-азепина в 15 мл абсолютного 1Ь диоксана и еще раз перемешивают в т чение 1 ч. Затем реакционную смесь вливают в 80 мл ледяной воды и три раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органически фазы встряхивают два раза водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагелевой колонне, используя растворитель: толуол/сложный этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 7:3. Выход 0,2 г (14% теории) т.пл. 20°С. Вычислено: м/е 342. Найдено: м/е 342. Пример 19. 6-(2-Хлорбензил -5,6,7,8-тeтpaгидpo-4H-фypo(2,3-d)a пин-2-карбоновая кислота. Получают аналогично примеру 11 путем омыления сложного бутилового эфира 6-(2-хлорбензил)-5,6,7,8-тетpaгидpo-4H-фypo(2,3-d)aзeпин-2-кapбоновой кислоты с водным натровым Выход 65% теори щелоком в этаноле. т.пл. .120 С (разложение, начало спе кания 200 С). Вычислено: м/е 305/307 (1 С1) Найдено: м/е 305/307 (1 С1) Вычислено,%: С 62,85; Н 5,27; С 11,60; N 4,58. Найдено, С 62,66-, Н 5,35; 11,39; N 4,71. С2 Пример 20. Гидрохлорид 6-хлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н -фуро(2,3-ё)азепина. Получают аналогично примеру 12 из 6-(2-хлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-фуро(2,3-d)азепин-2-карбо новой кислоты путем декарбоксилир вания. Выход 35% теории, т.пл. 20 Вычислено: м/е 261/263 (1 С) Найдено: м/е 261/263 (1 CI). Вычислено,%: С 68,83; Н 6,16; С 13,54; N 5,35. Найдено, %: С 68,79-, Н 6,33; СЕ 13,36; N 5,62. Аналогично приведенным примерам получают следующие соединения. Гидрохлорид 6-(2,6-дихлорбензил -5,6,7,8-тeтpaгидpo-4H-тиeнo(2,3-d азепина. Т. пл. . Bычиcлeнo,%: С 51,66; Н 4,62; CI 30,50;.N 4,02; S 9,19. Найдено, %: С 51,73, Н 4,48; Сг 30,60-, N. 4,00; S 9,14. Гидрохлорид 6-(2,4-дихлорбензил -5,6.7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-ё .-N 181-182 С. азепина. Т. пл 8 Вычислено,%: С 51,66; Н 4,62; CI 30,50; N 4,02; S 9,19. Найдено, %: С 51,90; Н 4,47; С2 30,10; N 3,93; S 9,25. Гидрохлорид сложного этилового эфира 6-(2-хлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло(2,3-d)азепин-2-карбоновой кислоты, т.пл. 169-171°С. Вычислено,%: С 59,53; Н 6,31; СИ 18,50; N 7,31. Найдено, %: С 59,47; Н 6,34; С2 18,60, N 7,43.. Гидрохлорид сложного зтилового эфира 6-этил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло(2,3-d)азепин-2-карбоновой кислоты. Т. пл. 188 189°С. Вычислено,%: С 58,63; Н 8,08; CI 12,36, N 9,77. Найдено, %: С 58,40; Н 8,12; С2 12,35, N 9,78. Гидрохлорид сложного этилового эфира 6-(4-хЛорбензил)-5,6,7,8- татрагидро-4Н-1-мeтилпиppOkЛo(2,3-d)aзeпин-2-карбоновой кислоты. Т. пл. 185-186°С. Вычислено,%: С 59,53; Н 6,31; СЕ 18,50; N 7,31. Найдено, %: С 59,79; Н 6,65; сг 18,10; N 7,14. Гидрохлорид сложного этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпиррол о (2, 3-d) азепин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 179-180 С. Вычислено,%: С 55,70; Н 7,40; сг 13,70; N 10,83. Найдено, %: С 55,84; Н 7,28; CI 13,45; N 10,93. Гидрохлорид 6-(2-хлорбензил)-5,6, 7,8-тeтpaгидpo-4H-тиeнo(2,3-d)aзe- пина. Т. пл. 195-197°С. Вычислено,%: С 57,33, Н 5,45 N 4-,46; С1 22,56, S 10,20. Найдено, %: С 57,54; Н 5,52; N 4,48, сг 22,50, S 10,32. Гидрохлорид 6-аллил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-4H-тиeнo(2,3-d)aзeпинa. Т.пл. 204-206°С. Вычислено,%: С 57,50; Н 7,02; N 6,10; С2 15,43; S 13,95. Найдено, %: С 57,40, Н 6,94; N 6,13; сг 15,55, S 14,05. Гидрохлорид 6-этил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d)азепина. Т.пл. 231-234°С. Вычислено,%: С 55,16; Н 7,41; N 6,43; CI 16,28; S 14,72.

Похожие патенты SU1091858A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных тиазолоазепина или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами 1989
  • Вольфганг Грелл
  • Рудольф Хурнаус
  • Манфред Рейффен
  • Роберт Заутер
  • Лудвиг Пихлер
  • Вальтер Кобингер
  • Михаель Энтцерот
  • Гюнтер Шингнитц
  • Иоахим Мирау
SU1731061A3
Способ получения производных хинолина,их солей или их изомеров 1974
  • Герхарт Грисс
  • Рудольф Хурнауз
  • Вольфганг Грель
  • Роберт Саутер
  • Рихард Рейхль
SU535034A3
Способ получения -замещенных2-(5-нитро-2-фурил)-4-аминотиено (2,3- )пиримидинов 1972
  • Войтун Эберхард
  • Рейтер Вольфганг
SU446967A1
Способ получения производных индола или их солей 1980
  • Рудольф Хурнаус
  • Герхарт Грисс
  • Вольфганг Грелл
  • Роберт Саутер
  • Бернхард Эйзеле
  • Николаус Каубиш
  • Эккхард Руппрехт
  • Иоахим Кэлинг
SU1028247A3
Способ получения циклических производных амина или их гидрогалогенидов 1986
  • Манфред Псиош
  • Иоахим Хейдер
  • Андреас Бомхард
  • Манфред Рейффен
  • Норберт Хауэль
  • Клаус Нолл
  • Бертольд Нарр
  • Кристиан Лиллие
  • Вальтер Кобингер
  • Юрген Деммген
SU1442073A3
Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей 1982
  • Вольфганг Грелл
  • Герхард Грисс
  • Роберт Заутер
  • Рудольф Хурнаус
  • Экхард Руппрехт
  • Николаус Каубиш
  • Йоахим Кэлинг
SU1253429A3
Способ получения производных бензоксазин-2-она 1983
  • Бертхольд Нарр
  • Иозеф Никль
  • Эрих Мюллер
  • Йозеф Рох
  • Вальтер Гаарманн
  • Иоганнес-Максимилиан Вейзенбергер
SU1138025A3
Способ получения производных 2-/5-нитро-2-фурил/-тиено/2,3- д / пиримидина 1973
  • Эберхард Войтун
  • Вольфганг Рейтер
SU500759A3
Способ получения производных азепина 1971
  • Грисс Герхарт
  • Клеманн Манфред
  • Грель Вольфганг
  • Бальхаузе Гельмут
SU442601A1
Способ получения производных бензотиазина или их солей с неорганическими или органическими основаниями 1983
  • Гюнтер Труммлитц
  • Вольфхард Энгель
  • Эрнст Зеегер
  • Вальтер Гаарманн
SU1148565A3

Реферат патента 1984 года Способ получения производных азепина или их солей

1.Способ получения производных азепина общей формулы (. Т1г, 1Г (СН2) где IT) п 2, или гп 3 и 1, m 1 и г 3; С -С --алкил, аллил, бензил, незамещеньый или моно- или дизамещенный галоидом, бензоил, незамещенный или моно- или дизамещенный галоидом и/или метоксигруппой(С-|-Ст-алкокси)карбонил, бензилоксикарбонил, а также если m п атом водорода. 2 и/или R2 и RJ одновременно не означают атом водорода; R,- атом водорода, карбоксил или (.-алкокси)карбонил; R.,- атом водорода или аминогруппа; X - атом кислорода или серы СН, V или -N - или их солеи, если R2 - карбоксил, отличающийся тем, тем, что соединение общей формулы а (О l«H2Uv A ел .(CHjlnr X-CHj-COOtt с где R,m,n иХ имеют указанные s. значения и А - циано или формил, подвергают циклизации с, последующим в случае необходимости гидролизом и/или декарбоксилированием и вьщелением целевого продукта в свободном 00 ел виде или в виде соли. 2.Способ по п. 1, отличаю00 щийся тем, что реакцию проводят в среде растворителя. 3.Способ по пп. 1 и 2, о т л и,чающийся тем, что реакцию проводят в гГрисутствии основания. 4.Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной смеси.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1984 года SU1091858A3

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Эльдерфильд
Гетероциклические соединения
М., 1954, т
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Ударно-долбежная врубовая машина 1921
  • Симонов Н.И.
SU115A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Способ получения производных 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6н-тиазоло(5,4- )азепина 1971
  • Герхарт Грисс
  • Манфред Клеманн
  • Вольфганг Грель
  • Гельмут Бальхаузе
SU461507A3
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1

SU 1 091 858 A3

Авторы

Роберт Заутер

Герхарт Грис

Вольфганг Грель

Рудольф Гурнаус

Бернхард Эйселе

Вальтер Гаарманн

Экард Руппрехт

Даты

1984-05-07Публикация

1982-02-11Подача