Способ получения оптически активных кеталей Советский патент 1988 года по МПК C07D317/30 

Изобретение относится к способу получения новых оптически активных кеталей, которые используются в качестве промежуточных в син тезе альфа-арилалкановых кислот, яв- ляю1Е1 1хся ценными противовоспалительными и болеутоляющими средствами, как например ибупрофен, фенопрофен или напроксеНо

Цель изобретения - получение но- оптических активных кеталей, поз |воляю1(их получить оптически активные ;альфа-арш1алкановые кислоты с эквива лентной или с повышенной оптической ;чистотой относительно исходных кета- ;лей.

Пример 1 . Кетализация 2-бро-- МО-1-(6-метокси 2-фенил)-пропан-1-он с 2(R)5 3 (Р)-дигидрокси сложным диме : тиловым эфиром L () бутандикислоть - ; диметилтартрат„

; Смесь 2-бромо- -(6-метокси-2 нафт тил)-пропан- 1-она (i ,465 г;0, 005 моль) ; L ()-диметилтартрата (7,5 г) триме- ;токсиметана (2,5 г; 0,0236 моль) и трифторметансульфокислоты (0,075 г| 0,0005 моль) перемешивали под действием азота при в течение 60 ч. Реагирующую смесь вылили в 0%.-ньй воДный раствор углекислого натрия и экстрагировали дихлорметанрм. Орга- кическз,тп фазу промывали водой и высушивали сульфатом натрия. Испарением раетворителя под пониженным дав™ лением получили сырье, которое очистили хроматографией в колонне (сили- кагель, растворитель для элюирования гексан:диэтиловый эфир 8:2)„

Получили смесь двух диастереоизо- меров 2 (1 -бромэтил) -2- (6 -метокси-2- нафтил)-,3-диоксолан-4(К)5 5(R) . сложного диметилового. эфира i и 2ди карбоновой кислоты (0,9 г О, 002 моль) в соотношении (определенное 200 МГц),

Н-ЯМР (200 МГц, CDCl .-тетраметил силан) 5 д с/ (ч/тыс):

Диастереоизомер 1 (RRS); 1,68 (d, ЗН, J 7,5 Гц); 3,54 (S, ЗН) 3,90 (S, ЗН); 4,08 (S, ЗН);

4,48 (q, Ш, ,5 Гц); 4,94 (2Н, ABg, /.,8, ,2 Гц); 7,1-8,0 (6Н ароматические протоны)«

Днастереоизомер 2 (RRR): 1 ,,.64 (d, ЗН, ,5 Гц); 3,58 (S, ЗН); 3,89 (S, ЗН); 4,08 (); 4,50 (g, Ш, ,5 Гц); 4,89 (2Н, ABg, & 36,3,

J-6,3 Гц); 7,1-8,0 (6Н, ароматические протоны).

П р и м е р 2. Приготовление диас- тереомерной смеси 2-(1-бромэтил)-2- (6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан- 4(R), 5(R) дикарбоновой кислоты в соотношении 1:1,

Смесь двух диастереоизомеров 2-(1- бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3- диоксолан-4(11), 5(R)-диэтилoвoгo эфира 3 и 4 дикарбоновой кислоты (приготовленного способом, описанным в примере 1) (21,18 г; 0,014 моль; соотношение ), едкого натра (3,52 г; 0,088 моль), диметоксиэтана (35 мл) и воды (35 мл) вьщерживали, перемеишвая при комнатной температуре э в течение 2 ч. Реагирующую смесь. разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли хлористым водородом до рН 1 и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промыли водой и сушили сульфатом натрия. Испарением растворителя при пониженном давлении получили два диастереоизомера 2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-наф- тил)-1,3-диоксолан 4(R), 5(R)-дикар- боновой кислоты 5 и 6 (16 г; О, 0367 моль выход 85,5%) в соотно- шении (определенного Н-ЯМР 200 МГц),

Образец, полученный этерификаци- ей в диэтиловом эфире с диазометаном, дал смесь двух диастереоизомеров 2- (1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)- 1,З-диоксолан-4(R), 5(R)-диметилового эфира 1 и 2 дикарбоновой кислоты в соотношении (определено препаративной тонкослойной хроматографией (ПХ) HPL С и Н-ЯМР 200МГц)

П р и м е р 3. Приготовление 2-(1- хлорэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3- диоксолан-4(R), 5(R)-диметилового эфира дикарбоновой кислоты.

Смесь 2-хлор-1-(6-метокси-2-наф- тил)-пропан-1-она (12,4 г;0,005 моль) , 2(R), 3(R)-диметилового эфира, диокси бутандикислоты (75 г) и триметоксиме- тана (25 г; 0,236 моль), нагревали до . В раствор добавляли трифтор- метансульфокислоту (2,4 г;О, О 6 моль) Реагирующую смесь выдерживали под действием азота при 50°С в течение 45 ч, затем ее обрабатьшали способом, описанным в примере 1.

Очисткой полученного сырья (19,2 г хроматографией в колонне (силикагель растворитель для элюирования гексан: гдиэтиловый эфир 6:4) получили смесь диастереоизомеров 7 и 8 (5,6 г) в соотношении 7:8 52:48 (определенного ПХ);

Н-ЯМР (200 МГц; СВС1,,-тетраметш1- силан) , сГ(ч/тыс):

Диастереоизомер 7 (RRS): 1,49 (d, ЗН,. J-6,65 Гц); 3,48 (S, ЗН); 3,85 (S, ЗН); 3,89 (S, ЗН); 4,41 (g, 1Н, ,65 Гц); 4,95 (ABg, 2Н, Гц); 7,1-8,0 (6Н, ароматические протоны).

Диастереоизомер 8 (RRR), 1,47 (d, ЗН, ,65 Гц); 3,53 (S, ЗН); 3,83 (S, ЗН); 3,89 (S, ЗН); 4,44 (g, 1Н, ,65 Гц); 4,92 (ABg, 2Н, Гц); 7,1-8,0 (6Н, ароматические протоны).

ПХ анализ проводили на Hewett Рас- kara instrument. Модификация 1084/8 с UV детектором различных длин волн : колонна: Браун Лабе RP8 (5 мкм), размеры ,6 мм; растворитель А: вода, поток 0,96 мл/мин; растворитель В: метанол, поток 1,04 мл/мин; температура растворителя А: 60 G; температура растворителя В: 40 С; температура колонны: 50 С; длина волны: 254 нм; впрыскивание: 10 микрометров 3 мг/мл раствора в ацетонитриле; время удерживания: диастереоизомера 7: 12,46 мин; диастереоизомера 8: 13,21 мин.

П р и м е р 4. Приготовление 2(R) гидpoкcи-3(R)(6-мeтoкcи-2-нaф- тил -пропанол -диметилового эфира этандикарбоновой кислоты.

Раствор тетрафторбората серебра (2,4 г 0,0123 моль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) добавляли в инертной атмосфере, в течение 15 мин в раствор двух диастереоизомеров 7 и 8 (4,09 г, 0,01 моль) в соотношении 7:8 52:48 при перемешивании и при 15°С. Реагирующую смесь нагревали до 50°С, вы- держивали при этой температуре в течение 16 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали.

Раствор разбавляли дихлорметаном (60 мл), промьюали водой (2x100 мл) и высушивали сульфатом натрия.

Испарением растворителя при пониженном давлении получали сырье, которое после очистки хроматографией в колонке (силикагель, растворитель для элюирования п-гептан:диэтиловый

5

0

5

0 0

5

эфир: 2:8) привело к .смеси двух диас-. тереоизонеровых эфиров А и В (2,9 г; 0,0074 моль; выход 74%) в соотношении А:В 52:48 (определенного 200 МГц),

Н-ЯМР (200 МГц, СВС1з-тетраметил- силан), c/ s (ч/тыс) :.

Диастереоизомер A(RR); 1,62 (d, ЗН, J-8 Гц);. 3,22 (S, ЗН); 3,83 (S, ЗН); 3,92 (S, ЗН); 3,21 (d, Н, J 7,2 Гц); 3,95 (g, 1Н, Гц); 4,68

(dd , 1Н, Ja,,2 Гц, JCH-OH 2,47 Г) 5,37 (d, 1Н, ,47 Гц); 7,1-7,8 (6Н, ароматический протон).

Диастереоизомер В (RRR): 1,66 (d, ЗН, Гц); 3,58 (S, ЗН); 3,72 (S, ЗН); 3,92 (S, ЗН); 3,24 (d, 1Н, J 7,5 Гц); 3,97 (g, 1Н, Гц); 4,78 (dd, 1Н, JCH-OH 7,6 Гц, J( 2,47 Гц); 5,45 (d, 1H,,47 Гц); 7,1-7,8 (6Н, ароматический протон).

Пример 5. Приготовление 2-(6- метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты.

Смесь двух диастереоизомерных эфи- ров А и В (2,2 г; 5,64 моль; в соотношении А:В 52:48, приготовленной как это описано в примере 4), 1,2-ди- метоксиэтана (22 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (22 мл) выдерживали при в течение 2 ч. Реагирующую смесь охлаждали при комнатной температуре, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном.

Органическую фазу промывали водой и экстрагировали 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия.

Основную фазу подкисляют концентрированным хлористым водородом и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промы гги водой и высушили сульфатом натрия. Испарением растворителя под пониженном давлением получили сырье 2-(6-метокси-2-нафтил) пропановой кислотьь Аналитический чистый образец получили после очистки хроматографией в колонке (силикагель, растворитель для элюироваш я гексан : диэтиловый эфир 7:3). +2,2 (, хлороформ).

П р и м е р 6, Приготовление 2-(1- хлорэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3- диоксолан-4 (R) S 5 (К)--дикарбоновой кислоты.

Следуя последовательности, описанной в примере 2, начиная со смеси двух диастереоизомеров 2-(1-хлорэтш1)2 (б-ме то к с и- 2- иаф тил) -1 3-д иск с олак 4(R)5 5(R) д1-1метилового эфира дикар- боновой кислоты (3854 г 0,094 моль, в соотношении si, определенного ПХ) получили смесь двух диастереоиэо- меров npofl-jicra 9 и 10 (32;. 5 г; О,,085 моль,| 90,0% аыход) Б соотношении 9; 10-1м.

Диастереоизомерное соотношение определяли ПХ анализом, проведенным, на полученном образце путем этарификации с диазометаном,

Н-МР (СВС1,,-т8Траметк:лсилан) 5 ;сГ(ч/тыс);

- Диастереоизомер 9 :15,44 (d, ЗН, ,85 Гц)5 4,42 (g, 1Н, ,85 Гц); :4,88 (AB,g , Гц); 7,0-8,0 (6Н, ароматические протоны); 9,0 (S, 2Н),

; Диастераоизомер 10: tt-k (d, ЗН, ,85 Гц) 5 4„42 (g, Ш, ,.85 Гц; ;4,82 (ABg, 2Н, J-6,7 Гц); 7,0-8,0 . ;(6Н,, ароматические протоны) 9,,0

:(s/2H).

; П р и м е р 7о Приготовление 2-(1- 6ромэтил)--2- (5-бромо-6-метокси-2-наф- тил)-1S З-диоксолан-4 (R) ,, 5 (К)-диэти лового згЬира дикарбоновой кислоты.

Раствор брома (1 3i,42 г, 0,084 моль) ъ четыреххлористом углероде добав- :ляли по каплям в течение 1 ч в раствор двух диастереоизомеров 2-(1-бром- этил)2(6-метокси 2 нафтил)-1,3-ди- оксолан 4 (В.) 5 5 (К)диЗтилового эфира 3 и 4 дикарбоковой кислоты в соотношении (39,48 г|0,082 моль) в четырех5 лористом углероде (475 мл), выдерживали, перемешибая при 0°С, в инертной атмосфере. Реагирующую смесь вьщерживалр при 0°С в течение 1 ч; затем ее вылили в хорошо перемешанный водный раствор карбоната натрия (500 мл), Отделили органическую фазу. промы,ли ее водой (2500 мл) и npocyiMiOTH сульфатом натрия. Испарением растворителя под пониженным давлением получили диастереоизомер- ную смесь 2(l бpoмэтил)2-(5-бpoмo- 6-мeтoкcи-2-нaфтил)-l ,3-диоксолан- 4(R)5 5(К)-диэтилойого эфира 11 и 12 дикарбоноБой кислоты (4356 г, чистота 98% и соотношение , определенное ПХ)„

П р и м е р 8, Приготовление диас- тереоизомерной смеси 2(1-бронэтил)- 2-(6-метокси-2 нафтнл)-1эЗ-диоксо- лан™4(Рх),5 5(R)--N5N,N sN -амида тетра- этила дикарбоновой кислоты.

Смесь двух диастереоизомеров 2-(1- бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3- да1Оксолан-4(R), 5(К)-диметилового

эфира 1 и 2 дикарбоновой кислоты в соотношении . (12,5 моль; приготовленная способом, описанным в примере 1), диэтиламина (27,5 мл) и воды (20 мл) вьщерживали, перемешивая при комнатной температуре, в течение 15ч. Растворители удалили при комнатной температуре при уменьшенном давлении, и к остатку добавили диэтиловый эфир (50 мл). Осадок профильтровали и высушили в вакууме. Получили диастереоизомерную смесь 2-(- бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3- диоксолан-4(К), 5(R)-N,N,N ,N -амида тетраэтила 13 и 14 дикарбоновой кислоты (11 моль; выход 88%) в соотношении 13:14 1:1 (определенного н-ЯМР 200 МГц).

П р и м е р 9. Приготовление диас- тереоизомерной смеси 2-(1-ацетоксиэтил)-2-(5-бромо-6-ме токси-2-нафтил) -З-диоксолан-4(R), 5(К)-диметилевого эфира дикарбоиовой кислоты.

2-Ацетокси-1,1-диметокси-1-(5-бромо- 6-ме токси- 2- нафтил) -пропан (1,22 г; 3,46 ммоль) добавили-под действием аргона к раствору, полученному нагреванием при 65°С смеси 2(R), 3(R)-AH- метилового эфира диоксиэтандикарбо- новой кислоты (20 г)j тионилхлорида

(1 мл) и метаносульфокислоты (0,03 г), Реагирующую смесь нагревали при в течение 30 мин; затем ее вылили в 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстр агировали в дихлорме- тане. Комбинированные органические экстракты промыли водой, высушили сульфатом натрия, профильтровали и концентрировали в вакууме, Очисткой остатка хроматографией в колонне

(силикагель, растворитель для элюи- рования дихлорметан:гексан 9:1) получили диастереоизомерную смесь 2-(1- ацетоксиэтил)-2-(5-бромо-6-метокси- 2-нафтил)-1,З-диоксолан-4(R), (5R)диметилового эфира 15 и 16 дикарбоновой кислоты (0,7 г; 1,37 ммоль; выход 40%) в соотношении 15:16 65:35 (определенного Н-ЯМР и ПХ). Кристаллизация метанола дала диастереоизомеркую смесь в соотношении 15:16 95:5,

Н-ЯМР (90 МГц, CDcij-тетраметил- силан), с (ч/тыс):

Диастереоизомер 15 (основной): 1,28 (ЗН, d, Гц); 1,93 (ЗН, S); 3,47 (ЗН, S); 3,87 (ЗН, S); 4,00 (ЗН, S); 4,96 (2Н, ABg, 4у 12,35, J g 5 Гц); 5,38 (Ш, g, Гц); 7,23- 7,30 (5Н, ароматические протоны).

Диастереоизомер 15 (второстепен- ный): 1,23 (ЗН, d, Гц); 2,05 (ЗН, S); 3,60 (ЗН, S); 3,87 (ЗН, S); 4,00 10 (ЗН, S); 4,90 (2Н, ABg, ,96, Гц); 5,38 (1Н, g, ); 7,23- 8,30 (5Н, ароматические протоны).

Пример 10. Приготовление ди- астереоизомерн ой смеси 2-(1-ацетокси- 15 этил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диок- солан-4(К), 5(К)-диметилового эфира икарбоновой кислоты.

2гАцетоксиг1,-диметокси-1-(6-ме- токси-2-нафтил)-пропан (23,5 г, 20 73,8 ммоль) добавили под действием аргона в раствор, полученный нагреанием при 65°С смеси 2(R), 3(К)-ди- гидрокси-диметилового эфира этанди- арбоновой кислоты (150 г), тиснил- 25 лорида (15,6 мл) и метансульфокис- оты (0,8 г, 7,4 ммоль). Реагирующую смесь нагревали при 95 С в течение 30 мин, затем ее вылили в водый раствор бикарбоната натрия и экст-30 агировали дихлорметаном. Комбинироанные органические экстракты промыи водой, высушили сульфатом натрия, профильтрировали и концентрировали в вакууме, 35

Очисткой остатка хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметан : гек- сан 7:3) получили диастереоизомер- ную смесь 2-(1-ацетоксиэтил)-2-(6-ме- 10

токси-2-нафтил)-1,З-диоксолан-4(R), 5(к)-диметилрвого эфира 7 и 18 дикарбоновой кислоты (15 г| 34,7 ммоль выход 47%) в соотношении 17:18 64:36 (определенного Н-ЖР и ИХ) . 45

Н-ЯМР (90 МГц, СВС1з-тетраметил- силан) , f (ч/тыс) :

Диастереоизомер 17 (основной): 1,23 (ЗН, d, ); 1,95 (ЗН, S); 3,45 (ЗН, S); 3,83 (ЗН, S); 3,88 (ЗН, 50 S); 4,90 (2Н, ABg,,62,. ,4 Гц); 5,33 (IH, g, J 6 Гц-); 7,06-8,00 (6Н, ароматические протоны).

Диастереоизомер 18 (второстепенный) : 1,20 (ЗН, d, Гц); 2,00 (ЗН, 55 S); 3,57 (ЗН, S); 3,81 (ЗН, S); 3,88 (ЗН, S); 4,80 (2Н, ABg, ЛiJ l5,54, ,6 Гц); 5,33 (Ш, g,, Гц);

7,06-8800 (бН.; ароматические протоны) .

Пример 11, Приготовление ди- астереоизомеряой смеси 2 (1-гидрокси- гтил} - 2- (6-метокси- 2--нафтил) -1,; 3--ди- оксолан-4 (R), 5 (К)-димеп-1лового эфира дикарбоновой кислоты.

Раствор диастереоизомерной смеси 2-(1-ацетоксиэтил)-2-(6 метокси-2- нафтил)-1,3-диоксолан 4 (R), 5 (К)--ди- метилоБого эфира 17 и 18 дикарбоновой кислоты в соотношении 17:18 1:1 (4,33 г I 10 ) в метаноле (20 i-m добаБ1 ли по каплям при комнатной температуре в pacTBQp едкого натра 4 г; 1000 ьмоль) в воде (40 мл). Реагиру- roriiyio смесь выдер;вд1вали при комнатной температуре в течение 24 4j затем подкисляли концентрированным хлористым водородом и экстрагировали ди- этиловым эфиром. Комбинированные органические экстракты промыли водой, высушили сульфатом натрия и профильтровывали. Испарением растворителя и при пониженном давлении получили ди- астереоизомерную смесь 2-(1-гидро ксиэтил)-2-(6-метокси 2-нафтил)-1.3- диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты (3.26 г},

Полученное сырье добавили в раствор метансульфокислоты (0,086 г 65.9 1моль) в метаноле (300 Nm) . Раствор нагревали Б сосуде с обратным холодильником в течение Z ч, охладили при комнатной температуре, разбавили диxлop ieтaнoм (300 мл) и вьши- ли в воду (100 liji) , Органическую фазу отделили5 промьши водой и 2%-ным водным раствором бикарбоната натрия, высушили сульфатом натрия и профильтровали „ Сырье реакции, полученное испарением растрорителя при понижен- ноь: давлении,, кристаллизировали от метанола для получения диастереоизомерной смеси 2-(1 Г1 :дроксиэтил)-2- (6-ме токси 2-нафтил) -1,. 3-диоксолан 4(К)з 5 (R)-ui;KM3THnoBoro эфира 19 и 20 дикарбоновой кислоты (3 г; 7,7 ммольI в зПч:од 77%) в соотношении 19:20 56:44 (.определенного Н-ЯМР)

(90 МГц, CDCl.-тетраметил- С1шан); J (ч/тыс)

Диастереоизомер J9 (оскозкой): К06 (ЗН, d., Гц); 3.13 (IH, d ,5 Гц); 3,30 (ЗН, S); 3,83 (ЗН, S)5 3,50 (ЗН, S)j 4/16 (Ш, dgs

- сн-сн 6 Гц, JcH-oH 7,5 Гц); 5,06 (2H,ABg, 4), ,2 Гц); 7,13- 8,00 (6Н, ароматические протоны).

Диастереоизомер 20 (второстепенный) : 1,3 (ЗН, d, Гц); 3,13 (1Н, d, ,5 Гц); 3,56 (ЗН, S);3,82 (ЗН, S); 3,90 (ЗН, S); 4,16 (1Н, dp, JCM-CH 6 Гц, JCH-CH 7,5 Гц); 4,97 (2Н, ABj,,94, ,5 Гц); 7,13- 8,00 (бН, ароматические протоны).

Пример 12, Приготовление ди- астереоиэомерной смеси (4-метил- фенилсульфонилокси)-этил -2-(6-ме токси-2-нафтил)-15 3-диоксолан-4(К), 5(Я)-диметилового эфира дикарбоновой кислоты.

Раствор 1,1 диметокси-2-(4-метил;фенилсульфонилокси)-1-(6-метокси-2- .нафтил)-пропана (15 г; ммоль) в Ч , 2-дихлорэтане (iOO мл) добавили по каплям под действием аргона в раство полученный нагреванием при 95 С смеси 2(R), 3(К)-дигидрокси-диметилово- го эфира этандикарбоновой кислоты (75 г), хлорида тионила (7,5 мл) и метансульфокислоты (0,37т;3,8 ммоль), Реагир тощую смесь нагревали при 25 С в течение 1 ч и в течение этого времени отгоняли 1,2-дихлорэтан. Затем реагирующую смесь вылили в 10%-ный водный раствор-бикарбоната ;натрия и экстрагировали дихлормета

Очисткой остатка хроматографией в колонне (силикагель; растворитель для элюиров&ния дихлорметана: гек- ) получили диастереоизомер;ном„ Комбинированные органические экс- ;тракты промыли водой, высушили суль- 35 ную смесь 2-(1-метансульфонилохси- |фатом натрия, профильтровали и кон- этил)-2-(6-метокси-2 -нафтил)-1,3- центрировали в вакууме.

Очисткой остатка хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметан : гексан 40 отношении 23:24 63:37 (определенно- 8:2) получили диастереоизомерную . го Н-ЯМР и ПХ) . Кристаллизация мета- смесь 2- 1-(4-метилфенилсульфонилок- си)-этил -2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3- диоксолан-4 (R) , 5 (К)- диметилового

диоксолан-4(К), 5(К)-диметш1Ового эфира 23 и 24 дикарбоновой кислоты (20 г; 42,7 ммоль, выход 63%) в сонола дала диастереоизомерную смесь в соотношении 23 (RRS):24(RRR)80:20.

Н-ЯМР (90 МГц, CDClj-тетраметил- 45 силан), с(ч/тыс):

эфира 2 и 22 дикарбоновой кислоты (10,8 г; 19,81 ммоль; выход 57%) в соотношении 21;22 40:60 (определенного Н-ЯМР и ПХ),

Диастереоизомер 22 (основной): 1,40(ЗН, d, Гц); 2,30 (ЗН, S); 3,43 (ЗН, S); 3,8Г(ЗН, S); 3,90 (ЗН, S); 4,80 (2Н, S); 4,90 (Ш, g, J 6 Гц); 6,90-7,80 (ЮН, ароматичесДиастереоизомер 24 (RRR): 1,3 (ЗН, d, Гц); 2,93 (ЗН, S);3, (ЗН, S); 3,80 (ЗН, S); 3,90 (ЗН,

кие протоны ,

Диастереоизомер 21 (второстепен- 55 ° Гц); 4,97 (2Н, ный): 1,37 (ЗН, d, Гц); 2,26 (ЗН, ABg, Л)П,94, ,3 Гц); 7,0б- S); З.ЛЗ (ЗН, S); 3,83 (ЗН, S); 4,76 (2Н, S); 4,90 (Ш, g, Гц); 6,90- 7,80 (10Н„ ароматические протоны).

8,00 (6Н, ароматические протоны)

П р им е р 14, Приготовление (6-метокси-2-нафтил)-меГиловогс

Очисткой хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюиро- 84НИЯ дихлорметан:гексан 1:1) полу- чен чистый основной диастереоизомер 22 .

П р и м е р 13. Приготовление ди- астереоизомерной смеси 2-(1-метан- сульфонилоксиэтил)-2-(6-метокси-2- нафтил)-,3-диоксолан-4(R), 5(К)-ди- метилового эфира дикарбоновой кисло ты.

Раствор 1,1-диметокси-2-метансуль- фонилоксит -(6-метокси-2-нафтил)-пропана (24 г, 68 ммоль) в 1,2-дихлор

этане (140 мл) добавили, по каплям под действием аргона в раствор, полученный при нагревании при сме

си 2(R), 3(К)-дигидрокси диметило- вого эфира бутандикислоты 120 г тионилхлорида (12 мл) и метансульфокислоты (0,6 г; 7,4 ммоль). Реагирующую смесь нагревали при 125 с в течение 1 ч. За это время отгоняли 1,2- дихлорэтан. Затем реагируюпдую смесь

вылили в 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Комбинированные органические экстракты промыли водой, высушили сульфатом натрия, профильтровывали и концентрировали в вакууме.

Очисткой остатка хроматографией в колонне (силикагель; растворитель для элюиров&ния дихлорметана: гек- ) получили диастереоизомерную смесь 2-(1-метансульфонилохси- этил)-2-(6-метокси-2 -нафтил)-1,3-

ную смесь 2-(1-метансульфонилохси- этил)-2-(6-метокси-2 -нафтил)-1,3-

отношении 23:24 63:37 (определенно- го Н-ЯМР и ПХ) . Кристаллизация мета

диоксолан-4(К), 5(К)-диметш1Ового эфира 23 и 24 дикарбоновой кислоты (20 г; 42,7 ммоль, выход 63%) в соотношении 23:24 63:37 (определенно- го Н-ЯМР и ПХ) . Кристаллизация мета-

нола дала диастереоизомерную смесь в соотношении 23 (RRS):24(RRR)80:20.

Н-ЯМР (90 МГц, CDClj-тетраметил- силан), с(ч/тыс):

Диастереоизомер 23 (RRS): 1,38 (ЗН d, Гц); 2,93 (ЗН, S); 3,37 (ЗН, S); 3,90 (ЗН, S); 4,80 (1Н, g, J 6 Гц), 5,03 (2Н, ABg, ,09, J 4,2 Гц); 7,07-8,00 (6Н, ароматические протоны).

Диастереоизомер 24 (RRR): 1,38 (ЗН, d, Гц); 2,93 (ЗН, S);3,53 (ЗН, S); 3,80 (ЗН, S); 3,90 (ЗН, S);

° Гц); 4,97 (2Н, ABg, Л)П,94, ,3 Гц); 7,0б-

8,00 (6Н, ароматические протоны).

П р им е р 14, Приготовление 2- (6-метокси-2-нафтил)-меГиловогс эфи10

1 U31678

pa пропановой кислоты из диастерео- изомерной смеси 2-(1-метанеульфонил- оксиэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3- диоксолан-А(R), 5(Я)-диметилового эфира дикарбоновой кислоты в соотношении 80:20.

Диастереоизомерную смесь2-(1-ме- тансульфонилоксиэтил)-2-(6-метокси- 2-нафтил)-1,З-диоксолан-4(R), 5(R)- диметилового эфира 23 и 24 дикарбоновой кислоты в соотношении 23:24 80:20 (1 г, 2,13 ммоль), метанола (7,5 мл) и воды (2,5 мл) нагревали в запаяной трубке при 150°С в течение 5 ч. Реагирующую смесь охлаждали при комнатной температуре, разбавляли водой и экстрагировали ди- этиловым эфиром. Комбинированные органические экстракты промыли водой, высушили, профильтровали и концентрировали в вакууме.

Очисткой остатка хроматографией в колонне получили 2-(6-метокси-2-наф- тил)-метиловый эфир пропановой кислоты (0,4 г; 1,64 ммоль, выход 77%).

Т.пл. . UJ +48,02° (, хлороформ) .

Н-ЯМР (200 МГц) анализ, осущесточистили хроматографией в колонке (силикагель, растворитель для элюиро- вания гексан:диэтиловый эфир 1:1). Получили чистую кислоту (4,83 г; 21 ммоль, выход 70%) в 50% оптической чистоте (энантномерный избыток). Т.пл. 154-155 С.

ПХ анализ показал энантномерное соотношение S (+) : R (-) 75:25.

Энантиомерное соотношение подтверждено Н-ЯМР (200 МГц) анализом, осуществленным способом, описанным в примере 14, на соответствующем метиловом эфире.

Пример 16. Приготовление 2- (6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты из 2-(1-бромэтил)-2- (6-метокси- 2-нафтил)-1,З-диоксолан-4(R), 5(R)- 20 N,N,N ,N амида тетраэтила дикарбоновой кислоты.

Смесь двух диастереоизомеров 2-(1- бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3- диoкcoлaн-4(R), 5(R)-N,N,N ,N амид 25 тетраэтила 13 и 14 дикарбоновой кислоты в соотношении 13:14 1:1 (1,07 г; 2 ммоль) и воды (4 мл) нагревали при перемешивании при в течение

15

16 ч (кислотная рН). После операций, вляейый в CDC1J с использованием pea-30 описанных в примере 15, и, очистки гента перемещения (европий Ш три - хроматографией в колонне (силикагель, (З-)энтафторпропилгидроксиметилен камфорат), показал энантиомерное соотношение S(+):R(-)80:20.

Пример 15. Приготовление 2- (6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты Из диастереоизомерной смеси 2- (I-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)- 1,З-диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты.

Смесь двух диастереоизомеров 2-(1- бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3- диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты 5 и 6 в соотношении (12,75 г; 30 ммоль) и водного раст- д лоты из 2-(1-хлорэтил)-2-(6-метокси- вора (180мл), приготовленного раст- 2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) , 5(R)- ворением (26,1 г), дикарбоксиловой кислоты. (5,7 г) в воде (384 мл), нагревали Смесь двух диастереоизомеров 2-(1- при перемешивании, при в тече- хлорэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3- ние 21 ч. Реагирующую смесь охлажда- диoкcoлaн-4(R), 5(R)-дикарбоновой ли при комнатной температуре (рН 3,7) - .-- ..ч

подкисляли концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагировали диэтиловым эфиром ( мл). Комбинированные органические экстракты промыли водой и -г ли при перемешивании при в те- высушили сульфатом натрия. Испарени-. чение ПО ч. Реагирующую смесь охлаж- ем растворителя при пониженном давлении получили сырье.2-Сб-метокси-2- нафтил)-пропановой кислоты, которое

растворитель для элюирования гексан: диэтиловый эфир 1:1) получили чистую 2-(6-мётокси-2-нафтил)пропано35 вую кислоту (0,124; 0,54 ммоль, выход 27%) с 40% оптической чистотой. Т.пл. 154-155°С. 0, +26,4( хлороформ),

Энантиомерное соотношение S(+) :

40 R(-) 70:30 подтверждено ПХ и Н-ЯМР анализами, осуществленными способом, описанным в примере 15.

Пример 17. Приготовление 2- (6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кискислоты 9 и 10 в соотношении 9:10 1:1 (324 ммоль) и водного раствора (168 мл: (14,6 г) и :(38,19 г), имеющего рН 6,6, нагревадали при комнатной температуре (рН 5,7), подкисляли концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагировали диэти0

очистили хроматографией в колонке (силикагель, растворитель для элюиро- вания гексан:диэтиловый эфир 1:1). Получили чистую кислоту (4,83 г; 21 ммоль, выход 70%) в 50% оптической чистоте (энантномерный избыток). Т.пл. 154-155 С.

ПХ анализ показал энантномерное соотношение S (+) : R (-) 75:25.

Энантиомерное соотношение подтверждено Н-ЯМР (200 МГц) анализом, осуществленным способом, описанным в примере 14, на соответствующем метиловом эфире.

Пример 16. Приготовление 2- (6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты из 2-(1-бромэтил)-2- (6-метокси- 2-нафтил)-1,З-диоксолан-4(R), 5(R)- 0 N,N,N ,N амида тетраэтила дикарбоновой кислоты.

Смесь двух диастереоизомеров 2-(1- бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3- диoкcoлaн-4(R), 5(R)-N,N,N ,N амид 5 тетраэтила 13 и 14 дикарбоновой кислоты в соотношении 13:14 1:1 (1,07 г; 2 ммоль) и воды (4 мл) нагревали при перемешивании при в течение

5

16 ч (кислотная рН). После операций, описанных в примере 15, и, очистки хроматографией в колонне (силикагель,

лоты из 2-(1-хлорэтил)-2-(6-метокси- 2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) , 5(R)- дикарбоксиловой кислоты. Смесь двух диастереоизомеров 2-(1- хлорэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3- диoкcoлaн-4(R), 5(R)-дикарбоновой - .-- ..ч

растворитель для элюирования гексан: диэтиловый эфир 1:1) получили чистую 2-(6-мётокси-2-нафтил)пропановую кислоту (0,124; 0,54 ммоль, выход 27%) с 40% оптической чистотой. Т.пл. 154-155°С. 0, +26,4( хлороформ),

Энантиомерное соотношение S(+) :

R(-) 70:30 подтверждено ПХ и Н-ЯМР анализами, осуществленными способом, описанным в примере 15.

Пример 17. Приготовление 2- (6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты из 2-(1-хлорэтил)-2-(6-метокси- 2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) , 5(R)- дикарбоксиловой кислоты. Смесь двух диастереоизомеров 2-(1- хлорэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3- диoкcoлaн-4(R), 5(R)-дикарбоновой - .-- ..ч

ли при перемешивании при в те- чение ПО ч. Реагирующую смесь охлаж-

кислоты 9 и 10 в соотношении 9:10 1:1 (324 ммоль) и водного раствора (168 мл: (14,6 г) и :(38,19 г), имеющего рН 6,6, нагревали при перемешивании при в те- чение ПО ч. Реагирующую смесь охлаж-

дали при комнатной температуре (рН 5,7), подкисляли концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагировали диэти 31

.ловым эфиром (. -; 50 мл), 0;; Г Нйческу;о фазу экстрахт-хроватш 10%-Н;1М водньм : раствором бикарбоната натрия (4,s60 мл ) Комби1-шровацвь е вод5-1ые экстракты под- кисля ш до рН 1 и экеа рагирова.яи гщ.- этиловым эфиром (4-90 мл)„ Комбинированную органическуи) фазу промыли во- дои, сушили сульфатом натрия и концентрировали, в вакууме,

Остаток (4s 8 г) , 2-,ди: етоксиэтан (.72 мл) и концентрированию НС1 : (36 мл) нагревалн при перемешивании при 75°С в течение 2 ч.

После обработки реагирзпощей смеск, как это onsicario в примера 5, и очистки хроматографией в колонне (еилике™ гелЬ) растЕЮрнтель для злюированкя гексан диэтилОБый зфир 7°3} поиучк пи чистз К 2--(6--;-1етокск--2-нафтил)--про пановую КИСМ1ОГУ в 48% опт нческой чистоте

Гс. - 31,6 ( ялорофорк) ,

Эн-антиомерное соотношегше S(-5-)i R(-)74;26 подтверждено Ш; и Н-ЯМР анализами; осуг ествленными- кшс это описано в примере 15„

П р и м е р 18, Смесь ,ч,вуу. диасте- реоизомеров 2™ (1 -хлорэтил)-2-(б-мет- окси 2-нафтйя)-1 g З-диоксолан-ДСЕ)., 5(R)дикарбоновой кислоты 9 и 10 в соотноиеюл - (10 ;:-{моль) и водного раствора. (140 мл) 20 г и гргдроокйсь натрия (I г), имеющего рН ..9 кипятшт в сосуде с oepaTHbiNS . колоДильнир:ом в течелже 240 ч

Реагирлт( смесь ох.па, 1;ил1- при комнатной температуре (рН ,,6) и обработали способокэ описанным в примере 17„

Полу жлрй чистую 2-(6-м а то к СИ-2 на- фтил)-пропан о-вую ккслотз в 62% оптической чистотеt

Га -- 40,9 (С-1%, :стороформ),

Энантиомериое соотнотееше 8(4-); . R()81n9 подтверждено ПХ и Н-5ШР анализагФ), J осуществлеиньл гя как это описано в примере 15

При ;м а р 19 о Смесь двух .циасте- реоизомеров 2-(1-бромэтил)-2( мо--6-мето:кс1т -2--нзфтил), 3-диоксилан- 4(R)s 5 (Е.)-,срлкарбоновой кислоты 25 и 26 в соотношеШ Ш 25126 1:1 (2,52 г; 5 ммолЬ;.-j гфиготовленной способом примера 2, начиная с диастереоизоме- ров П н ;2; и водного раствора (70 мл) КЬь/РО (10 г) к гидроокиси натрия (К4 г);, имеюцгего рН 6, на- гревагш при- в течектй:. 50 ч„ Ре

78 14

агкругощуи смесь озсп:ад1-;..11и при комнатной температуре (рН 5,9) и обрабатывали способом по примеру 15,

Получил чисту э 2-(5-бромо-6 мет- окси 2 нафтил)пропанову 0 кислоту (0s83 г| 2,7 мыоль выход 54%) в 70%

птической-чистоте. Т.пл...

&/, + 29.,4°(,- хлороформ) .

Энантиомерное соотношение S(+) г 1(™)85М5 подтверл;дено ПХ и Н-ЯМР анал:изамИэ ос ществленными как описано в: примере 15 „

Пример 20„ Смеси двух диасте- реоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром- б-метокси-2 иафтил).3-диоксолан4(R) э 5 ( Я)-дикарбоновой кислоты 25 и 26 в соотношении 25s26 III (2,52 г,

5ммоль) и водного раствора (70 мл) (10 г) к гидроокиси натрия iOsS г)р имеющего рН 5,15, нагревали при 90°С в течение 52 ч. Реагирующую смесь охлаждали при комнатной температуре (рН 4j40) и обработали способом описанным в примере. 15.

Получили чистую 2-(5--бромо-6-мет- окси--2-нафтил)-пропановую кислоту (Oj72 г| 2,33 ммоль, ) в 58% оптической чистоте. Т,пл,68170 С,

Гс;.д ,,8° (,5%, хлороформ)

Энайтомерное соотношение S(+):R(-) 84;I6 подтверждено ПХ и анализами, как это описано в примере 15

П р и м е р 21 о Приготовление диа- стереоизомерной смеси 2(К)-гидрокси- 3-(R)r2 (6-метокси-2-нафтил)-пропано- рш диметилового эфира бутандикислоТЬ.

Раствор триэтиламина (4,45 г; 0.044 моль) в дихпорметане (10 мл) добавляли по каплям при -10°С в течение 5 мин в Смесь 2(R), 3(Е)-дигидр- окси-диметилового эфира бутандикис- лоты (44,5 г; О ,,25 моль) и дихлорме- тана (90 мл), К полученной смеси до- бавитш по каплям при -10°С в течение 20 мин раствор 2-(6-метокси-2-наф- )-хлорид пропионнла (5 г|0,02моль) 3 дихлорметане (25 мл). Реагирующую смесь вылили в 10%-ньш водньй раствор бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали .дихлорметаном (100 мл) Органическую фазу промыли разбавленной водой НС1 и высудили сульфатом натрия. Испарением растворителя при пониженном давлении получили сырьевую диастереоизомерную смесь 2(К)-гидрокси-3(К)(6-мет- окси-2-иафтил)пропаноил3-диметилово- го эфира А и В бутандикислоты (5,5 г) в соотношении (определенного Н-ЯМР).

(200 МГц, CDClj-тетраметил- силан) , ((ч/тыс) : все данные идентичны данным для диастерёоизомеров Q А и В примера 4,

Кристаллизация метанола, индуцированная чистым кристаллическим диасте- реоизомером А, дала чистый диастерео- изомер A(RRS). Т.пл. 77-79°С. 15 Cc/Jj, - - -

Приме реоизомерной смеси диметилового эфира 2- (1-бромэтил)-2-(6-метокси-2- нафтш1)-1,3-диоксолан-4(Ю, 5(К)-ди- 20 карбоновой кислоты .

По каплям в атмосфере аргона раствор 1,1-диметокси-2-бром-1(6-меток- си-2-нафтил) пропана (11,8 г, 34,8 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл)25 прибав;1яли к раствору,полученному нагреванием при 95 С смеси диметилового эфира 2(R), 3(R)-диoкcибyтaндикap- бoнoвoй кислоты (75 г), тиойилхлорида

+ 73,7 (, хлороформ), р 22, Получение диасте(100 мл) по каплям в атмосфере аргона прибавляли к раствору, полученному нагреванием при 95°С смеси диметилового эфира 2(R), (ЗК)-диоксибутан- дикарбоновой кислоты (75 г), тионил- хлорида (7,5 мл) и метансульфокисло- ты (0,37 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 125°С в течение 1 ч, отгоняя в это время 1,2-дихлор- этан. Затем реакционную смесь вы ;и- ; вали в 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали ди- хлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом.Очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии (силикагель; элюент ди- хлорметан:гексан 8:2) получили диастереоизомерную смесь диметилового эфира 2-(1-иодэтил)-2-(6-метокси-2- нафтил)-I,З-диоксолан-4(R), 5(R)-ди- карбоновой кислоты 25 и 26 (5,29 г, 10 ммоль, выход 29%) в соотношении 1:1.:

Н-ЯМР (200МГц, ),сР (ч/млн):

Диастереоизомер 25 (RRS): 1,80 ,

(7,5 мл) и метансульфокислоты (0,37 г,30 (ЗН, дублет, Гц); 3,44 (ЗН, синглет); 3,84 (ЗН, синглет); 3,90 .(ЗН, синглет); 4,58 (1Н,квартет, Гц); 4,95 (2Н, АВ-квартет, ,70, V 6 Гц); 7,8-8,0 (6Н, мультиплет).

Диастереоизомер 26 (RRR): 1,80 (ЗН, дублет, J 7 Гц); 3,58 (ЗН, синглет); 3,84 (ЗН, синглет); 3,90 (ЗН, синглет); 4,58 (1Н, квартет, Гц); 4,87 (2Н, АВ -квартет, ,04, ,8 Гц); 7,8-8,0 (6Н, мультиплет).

П р и м е р 24. Кетализация ДИ-- этилового эфира 2-бром-1-(6-метокси- 2-нафтил)-пропан-1-она 2(R), 3(R)-ди- оксибутандикарбоновой кислотой (L{+)3,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при в течение 1 ч и в течение этого времени отгоняли 1,2-ди- хлорэтан.

Затем реакционную смесь выливали в 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали дихлормета- ном.

Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент дихлор35

40

50

метан:гексан 8:2) получали диастерео-45 диэтилтартратом). изомерную смесь диметилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-наф- тил)-1,З-диоксолан-4(R), 5(R)-дикap- боновой кислоты 1 и 2 (7,2 г, 15 ммоль, выход 43%) в сойтиошении 1:1 (определено Н-ЯМР и жхвд).

П р и м е р 23. Получение диасте- реоизомерной смеси диметилового эфира 2-(1-иодэтил)-2-(6-метокси-2-наф- тил)-1,З-диоксолан-4(R), 5(К)-дикар- боновой кислоты.

Раствор 1,l-димeтoкcи-2-иoд-l-(6- мeтoкcи-2-нaфтил )пропана (13,5 г, 34,8 ммоль) в 1,2-дйхлорэтайе

55

Смесь 2-бр.ом-1-(6-метокси-2-нафтил) пропан-1-она (1,465 г, 0,005 моль) Ь(+)-диэтилтартрата (10 г), триэтил- ортоформата (3 г) и серной кислоты (1 г) выдерживали при перемешивании в атмосфере азота при 90°С в течение 60 ч. Реакционную смесь выливают в 10%-ный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Вьша- риванием растворителя при пониженном давлении получали сырой продукт, который очищали колоночной хромато(100 мл) по каплям в атмосфере аргона прибавляли к раствору, полученному нагреванием при 95°С смеси диметилового эфира 2(R), (ЗК)-диоксибутан- дикарбоновой кислоты (75 г), тионил- хлорида (7,5 мл) и метансульфокисло- ты (0,37 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 125°С в течение 1 ч, отгоняя в это время 1,2-дихлор- этан. Затем реакционную смесь вы ;и- вали в 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали ди- хлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом.Очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии (силикагель; элюент ди- хлорметан:гексан 8:2) получили диастереоизомерную смесь диметилового эфира 2-(1-иодэтил)-2-(6-метокси-2- нафтил)-I,З-диоксолан-4(R), 5(R)-ди- карбоновой кислоты 25 и 26 (5,29 г, 10 ммоль, выход 29%) в соотношении 1:1.:

Н-ЯМР (200МГц, ),сР (ч/млн):

Диастереоизомер 25 (RRS): 1,80 ,

35

40

диэтилтартратом).

Смесь 2-бр.ом-1-(6-метокси-2-нафтил) пропан-1-она (1,465 г, 0,005 моль) Ь(+)-диэтилтартрата (10 г), триэтил- ортоформата (3 г) и серной кислоты (1 г) выдерживали при перемешивании в атмосфере азота при 90°С в течение 60 ч. Реакционную смесь выливают в 10%-ный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Вьша- риванием растворителя при пониженном давлении получали сырой продукт, который очищали колоночной хромато

Графией (силикагель; элюент гексан; диэтиловый ).

При этом получали смесь двух ди- астереоизомеров 27 и 28 диэтилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2- Иафтил)-,3 диоксолан-4(R), 5(К)-ди карбоновой кислоты (0,96, 0,002 моль) с соотношением 1;1 (определено с помощью Н-ЯМР, 200 МГц).

Н-ЯМР (CDClj-TMC) (200 МГц):

Диастереоизомер 27 (RRS), е/ (ч/нпн) ),04 (триплет, ЗН, J«7 Гц)| 1,31

(триплет, ЗН, Гц); 1,65 (дуб- Лет, ЗН, ,8 Гц)5 3,92 (двои- 110Й квартет, 2Н, J-n,3 Гц, Гц); 3,98 (синглет, ЗН); 4,3 (квартет,2Н, . Гц); 4,48 (квартет, Ш, ,8Гц) f,88 (АВ-квартет, 2Н, ,5 Гц); 7,2- 3,2 (6Н, ароматические протоны ). , I Диастереоизомер 28 (RRR),(/ (ч/млн) ,09 (триплет, ЗН, Гц); 1,62 ((дублет, ЗН, ,8 Гц); 3,98 (син- -лет, ЗН); 4,29 (квартет, 2Н, J Гц); 4,85 (АВ-квартет, 2Н, J « 6,5 Гц); 7,2-8,2 (6Н, ароматичес- 1кие протоны) .

Пример 25. Кеталияация 2- бром-1 - 4- (2-метилпропил)фенил -пр07 |пан-1 -она диметиловым эфиром 2 (R), . 3(R)-диoкcибyтaндикapбoнoвoй кислоты (Ь(+)-диметилтартратом),

Смесь 2-бром-1-{ 4-(2-метилпропил) фенил пропан-1-она (1,345 г, 3,005 моль), Ь(+)-диметилтартрета (7,5 г), триметилортоформата (2,5 г, 0,0236 моль) и трифторметансульфо- кислоты (0,075 г, 0,0005 моль) вьодер

живали при перемепмвании и 90 С в

Смесь 2-бром-3-метил-1-(4 хпорфе- нил)бутан-1-она (1,38 г, 0,005 моль) 2 Ь(+)-диметилтартрата (7,5 г), триметилортоформата (2,5 г,О,0236 моль) и трифторметансульфокислоты (0,075 г 0,0005 моль) вьщерживали в атмосфере азота при перемешивании и 90 С в течение 60 ч. Реакционную смесь выливали в 10%-ный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаноМо Органическую фазу промьшали водой и сзтпили над сульфатом натрия. Вьтариванием растворителя под вакуумом получали сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент гексан : диэтиловый эфир 8:2). Поатмосфере азота в течение 48 ч. Реак-40 лучали смесь двух диастереоизомеров

45

циониую смесь выливали в 10%-ный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Выпариванием растворителя при пониженном давлении получали сырой продукт,, который очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент гексан : диэтиловый эфир 8:2). Получали смесь двух диастереоизомеров 29 и 30 диметило- вого эфира 2-(l-бpoмэтил)(2- мeтилпpoпил)фeнил 1,З-диоксолан-4(R), 5(R)-дикapбoнoвoй кислоты (0,64 г, 0,00175 моль) в соотношении 1:1 (оп- ределено с помощью Н-5ШР 200.МГц). Н-ЯМР (СВС1з-ТМС) (200 МГц : Диастереоизомер 29 (RRS), сС (ч/млм); 0,87 (дублет, 6Н, ,4 Гц); 1,61

50

31 и 32 диметилового эфира 2-(1-бром 2-метилпропил)-2-(4-хлорфенил)-1,3- диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой ки слоты (1,09 г, 0,0025 моль) в соотношении 1:1 (определено с помощью Н-ЯМР, 200 МГц).

Предлагаемый способ позволяет получить кетали альфа-замещенных кето- нов формулы

Аг-СО-СНс Ь(+)-винной кислотой или D(-)-BHH- ной кислотой.

Используя в качестве кетализующе- го агента L(+)-винную или D(-)-винную кислоту, селективно получают в качестве основного изомера целевую оптически активную альфа-арилактив

(дублет, ЗН, Л-7,Ггц); 1,84 (триплет, 1Н, Jc(f-CH3 6,4 Гц, JCH-C«Z

7,1 Гц); 2,45 (дублет, 2Н, ,l Гц), 3,53 (синглет, ЗН); 3,84 (синглет, ЗН); 4,38 (квартет, 1Н, ,l Гц); 4,9 (АВ, 2Н, J-5,9 Гц); 7-7,4 (АА ВВ 4Н, ароматические протоны),

Диастереоизомер 30 (RRR) , « (ч/млн), 0,87 дублет, 6Н, ,4 Гц); 1,58 (дублет, ЗН, ,l Гц); 1,87 (триплет, Ш, JcH-CHj 6,4 Гц, JcH-CHj 7,1 .Гц); 2,53 (дублет. 2Н, ,l Гц); 3,6 (синглет, ЗН); 3,83 (синглет, ЗН) 4,41 (квартет, Ш, ,l Гц); 4,85 (АВ, м2Н, ,5 Гц); 7-7,4 (АА вв , 4Н, ароматические протоны).

П р и м е р 26. Кетализация(2-бром- 3-метил-1-(4-хлорфенил)бутан-1-она диметиловым эфиром 2(R), 3(R)-диoкcи- бутандикарбоновой кислоты (Ь(-)-ди- метилтартратом)о

Смесь 2-бром-3-метил-1-(4 хпорфе- нил)бутан-1-она (1,38 г, 0,005 моль) Ь(+)-диметилтартрата (7,5 г), триметилортоформата (2,5 г,О,0236 моль) и трифторметансульфокислоты (0,075 г, 0,0005 моль) вьщерживали в атмосфере азота при перемешивании и 90 С в течение 60 ч. Реакционную смесь выливали в 10%-ный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаноМо Органическую фазу промьшали водой и сзтпили над сульфатом натрия. Вьтариванием раст ворителя под вакуумом получали сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент гексан : диэтиловый эфир 8:2). По

31 и 32 диметилового эфира 2-(1-бром- 2-метилпропил)-2-(4-хлорфенил)-1,3- диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты (1,09 г, 0,0025 моль) в соотношении 1:1 (определено с помощью Н-ЯМР, 200 МГц).

Предлагаемый способ позволяет получить кетали альфа-замещенных кето- нов формулы

Аг-СО-СНс Ь(+)-винной кислотой или D(-)-BHH- ной кислотой.

Используя в качестве кетализующе- го агента L(+)-винную или D(-)-винную кислоту, селективно получают в качестве основного изомера целевую оптически активную альфа-арилактив191431678

нуто кислоту, в примерах IA-20 показано, что исходя из кеталей с оптически активной винной кислотой в результате получают арилалкановые кисловы ме

78

20

лоты в форме смеси, обогащенной целевым изомером, как правило (+)-изомером:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению оптически активных кета- лей формулы I Вг-СОч нЛ Н СОРз QX Аг CH-RI X где Аг - фенил, замещенный килом или атомом галогена, нафтил, замещённый низшим алкилом, низшей ал- коксигруппой или атомом галогена; R - С1-С4-алкш1; R и RS одинаковые, гидроксигруппа, -OR4 или N - (Ry) (R) -группа, где низший алкил; Rj- и R - оба С -С -алкил; X - атом С1, J или Вг, гидроксигруппа, низшая ацилоксигруппа, 4-метил- фенил-сульфонилоксигруппа или низшая алкилсульфонилоксигруппа; атомы углерода, помеченные звездочкой, находятся одновременно в R и S конфигурациях, которые используются в медицине. Получение целевых соединений ведут из L (+) или В(-)-винной кислоты или ее производного формулы R1-СО-СН(ОН)-СН(ОН)-CO-R3, где R и Rj имеют указанные значения, и соответствующего кетона или кеталя формулы (R-,0) (Ar)-C-(ORg) (CHX-R) , где Аг, R, и X имеют ук.азанные значения; R7 и Rg - С -С -алкил, в токе инертного газа в присутствии трифтор- метансульфокислоты или и три- i алкилортоформата . при 50-90 С (в случае использования кетона) или в присутствии тионилхлорида и метансульфо- кислоты при 65-125°С (в случае использования кеталя). Процесс ведут с выделением целевого продукта формулы I, где ,OR, .или переводят его в соединение формулы I, где , действием сильного основания с последующим подкислением или продзпст :формульГ I, где , переводят в соединение формулы 1, где N(R5)(R), действием амина. , § ш Oil Од Ф 1 оо ы

14 - отношение энантиомеров S(+):R(-) 80:20 15 - 75:25

16 - I7 - 18 - 19 - 20 70:30 74:26 81:19 85:15 84:16

При использовании в ранее извест- ных способах катализирующих агентов, отличных от винной кислоты, получали лишь рацемические d -арилалкановые кислоты.

Формула изобретения

Способ получения оптически активных кеталей формулы I

К,-СОч .

нЛ

1

°х

Аг

замещенный С -С„-алАг - фенил,

килом или атомом галогена, нафтил, замещенный низшим алкилом, низшей апкоксигруп- пой или атомом галогена; RI - С -С4-алкил;

Rj - одинаковые, гидроксигруппа,

/ Г -OR4 или N

группа, где R4-низщий алкил-, Rj и R - оба С,-С -алкил; . X - атом хлора, иода или брома, гидроксигруппа, низшая ацил- оксигруппа, А-метил-фенил- сульфонилоксигруппа или низшая алкилсульфонилоксигруппа;

атомы углерода, помеченные звездочкой, находятся одновременно в R и S конфигурациях, отличающийся тем, что

г

0

5

0

5

0

0

70:30 74:26 81:19 85:15 84:16

L(+) или П(-)-винную кислоту или ее производное формулы II

Rj-CO - СН - СН - СО -Rj I I ОН ОН

где RJ и RJ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с кетоном формулы III

Аг - С - СН - R , , II I О X

где Аг, R и X имеют указанные значения, или с кеталем формулы IV

R70 OR

Аг СН - R, Г X

где Аг, R, и X имеют указанные значения,

R-7 и Rg - С -С -алкил, в токе инертного .газа в присутствии трифтор- метансульфокислоты или серной кислоты и триалкилортоформата при 50 - 90 с в случае использования кетона формулы III или в присутствии тионил- хлорида и метанс ульфокислоты при 65- 125°С в случае использования каталя формулы IV, вьщеляют целевой продукт формулы I, где R,, или переводят его в соединение формулы I, где , действием сильного основания с последующим подкислением, или продукт формулы I где R. переводят в соединение формулы I, где R

R,

действием амина.

R,