Изобретение относится к области получения новых производных л(. - (аминофенил)-алифатических карбоновых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической прокшшленности.
Известен способ получения аминокислот общей формулы
. А H-Ph-f.-C-OH
«
где водород, низший алкил; водород, алифатический или циклоалифатический углеводород; Ph - фенил;
А - низший алкилен, низший алкенилен, азанизший алкилен, оксинизший алкилен или тианизший алкнле заключающийся во взаимодействии соединения формулы
AJ-Ph-X
1де X - группировка формулы
C()-Y;
У - щелочной металл или гало генмагниевая группа;
RJ имеют указанные выше значения, с реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислоты.
Однако в литературе отсутствуют сведения о способах получения (аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот общей формулы
/-V
О
где R представляет собой карбоксильную группу, функционально измененную в некоторых случаях;
атом водорода, низший алкильный радикал или циклопропильный остаток; 1 - атом водорода, атом галогена или триФ орметильная группа и группировка AN - означает пятиили шестичленн 3-алкениленаминный остаток.
3-Алкениленаминная группировка AN представляет собой З-пирролин-1-ильную группировку, а также может пр%дставлять собой 1,2,5,6-тeтpaгидpo-lпиpидильнyю группировку.
атомами галогенов подразумеваются фтора и, в особенности, хлора. Функцибнально измененные карбоксильные группы представляют собой эте рифицированные карбоксильные группы, в особенности замещенные в некоторых случаях низшие карбоалкоксильные груп пы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен по крайней мере одни атомом азота,подобно тому,как он заметен в некоторых случаях низшими алкильными группами,низшими алкиленовыя ми группами, содепжа,шими среди членов цепи гетероатом, или моно- и дизамещенными гидроксильными группами карбамильной или тиокарбамильной группами, кроме того, циангруппами, а также карбоксильную группу, находящуюся в форме соли, например .в форме соли с металлом или аммонийной соли . Низшие алкильные радикалы содержат в своем составе до 4 атомов углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть названы, например метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, изобутил ный, втор-бутильный или трет-бутильный радикалы. Замещенные низшие алкильные остат ки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксильные или замещенные в некоторых случаях третичные аминогруппы, причем подобные заместители преимущественным образом отделены от связы вающего атома углерода низшего алкил ного остатка по меньшей мере одним атомом углерода. Низшие алкоксильные группировки содержат в своем составе до 4 атомов углерода и могут представлять собой, например, метоксильные, этоксильные, н-пропоксильные, изопропилоксильные или н-бутоксильные группировки. Замещенные в некоторых случаях аминогруппы содержат в своем составе например, низшие алкильные, низшие алкиленовые, низшие оксиалкиленовые или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представлять собой, например, такие низшие алкиламинные или низшие диалкиламинные группировки, как метиламинодиметиламино-, этиламино- или диэтил амлногруппы, или такие алкиленаминны группировки с 3-7 членами в кольце, как пирролидиновые или пиперидиновые группы, морфолиновые группы или пипе разиновые группы, замещенные в некоторых случаях в положении 4, наприме низшим алкильным остатком. Указанные выше и замещенные в некоторых случаях аминогруппы могут быть образованы та же с помощью азотного атома амидной или тиоамидной группировки. Предлагаемый способ пш учения срединения общей формулы Г заключается в том, что соединения общей формулы подвергают взаимодействию с соединением формулы Y.,-CH(R,)--R(III) где Т( означает свооодную или этерифицированную в сложный эфир оксигруппу, в присутствии кислоты Льюиса Реакционноспособная сложноэфирная оксигруппа представляет собой преимущественным образом гидроксильную группу, этерифицированную такими силь ными минеральными или органическими сульфоновыми кислотами, как галогенводородные кислоты, серная кислота, бензолсульфоновые- или алкансульфоновые кислоты на основе низших алканов. В качестве примера подобных кислот могут быть названы, например, соляная, бромистоводородная, метансульфоновая. В формуле III R принимает указанное выше для него значение, но в особенности представляет собой этерифицированную и амидированную карбоксиль ную группу, или карбоксильную группу, находящуюся в форме соли, а также цианогруппу. Упомянутая выше реакция может быть осуществлена по типу реакции ФриделяКрафтса в ПРИСУТСТВИИ таких кислот Льюиса, как соли алюминия, а также бора, сурьмы V , железа 1П или цинка, в особенности хлориды перечисленных металлов, или в присутствии хлсЗристоводородной, серной ули полифосфорпой кислот, причем последнюю кислоту применяют в первую очередь с соединениями формулы III или производны2 и этих соединений, в которых лимвол YI , представляет собой гидроксильную группу... Полученные амиды или тиоамиды могут быть гидролизованы в условиях кислой или щелочной среды,например, при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и/или карбоно-. вых кислот или гидроокисей щелочных металлов, а также могут подвергаться алкоголизу или трансаминированию, и кроме того, в результате обработки окисью ртути П и низшими алкилгалогенидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы. Полученные соединения с помощью из вестных способов могут быть переведены одно в другое. Так полученные свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицирующих средств, как сильные кислоты, rfanpHMep, хлористоводородная сернгя или П -толуолсульфоновая кислоты, а также диииклогексилкарбодимид, или ь присутствии диаэосоединений, а после обработки такими галогенирующими средствами, как тионилгалогениды, например хлористым тионилом, или галогенидами фосфора и оксигалогенидами фосфора, например хлоридами фосфора или оксихлоридом фосфора, полученные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислоты. Полученные сложные эфиры могут быть ГИДрОЛИЗОВаНЫ до свободных кислот, например, в результате обработки эфиров подходящими веществами основного характера, в частности водными растворами гидроокисей щелочных металлов, или могут быть переэтерифицированы в результате обработки сложных эфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты или алкоголяты щелочных металлов. Благодаря обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры могут быть переведены в амиды. Полученные галогенангидриды кислот посредством их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответствующие сложные эфиры, соответственно в амиды, а полученные металлические соли после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, например хлоридами или бромидами или такими подходящими органическими галогенсульфитами, как низшие алкилхлорсульфиты, равным образом могут быть переведены в сложные эфиры. Полученные металлические соли кислот при обработке, например, такими галогёнирующими средствами, как галогениды фосфора, в частности пятихлористый фосфор, или как оксигалогениды фосфора, в частности оксихлорид фосфора, способны давать соответствую щие галогенангидриды кислот, в то вре мя как при обработке полученных аммонийных солей такими дегидратирующими средствами, как пятиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора, могут образовываться амиды и нитрилы. Соединения, содержащие серу, в частности тиоамиды, могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов, например, в результате их обработки пентасульфидом фосфора. Полученные нитрилы могут быть подворгнуты гидролизу или алкоголизу, на пример, посредством их обработки кон центрированными водными или спиртовыми растворами кислот или такими соедствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода. Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых группировка 1 представляет собой атом водорода, могут металлизироваться в «X. -положении по отношению к функционально измененной карбоксильной группе, а затем могут вступать в реакцию с реакционноспособными сложными эфирами, полученны2«1И из спиртов формулы R -ОН. Таким образом в ot -положение может быть введена органическая группировка К Полученные соединения, в которых остаток представляет собой атсм водорода, например, при их взаимодействии с галогенами, в частности с хлором, преимущественно в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа 111, алюминия, сурьмы Щ или олова IV или галогенирующих средств, например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, например натрия, такого нитрозилгалогенида, как нитрозилхлорид, или Nгалогенамида,например N-хлорамида, в частности N -хлорсукцинимида или TS -хлорфталимида, способны галогенироваться в положение 3, в частности хлорироваться в это положение. Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли с помощью известных способов, например, в результате взаимодействия свободных кислот с такими подходящими солеобразующимй средствами, как аммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов или углекислые и кислые углекислые соли щелочных и щелочноземельных металлов, причем для этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно Б стехиометрическом количестве. Полученные аммонийные соли или соли, содержащие атом металла и соответствующие этому типу соединения, могут быть переведены в свободные соединения после обработки солей кислотой, например, соляной, серной или уксусной, до достижения необходимого значения рН. Полученные соединения основного типа благодаря их взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими анионообменниками и благодаря выделению образовавшейся соли могут быть переведены в соли, получающиеся в результате присоединения кислот к соединениям основного характера. Полученные соли, представляющие собой аддитивные соединения с кислотами, могут быть превращены в свободные соединения после их обработки основаниями, например гидроокисями щелочных металлов, аммиаком
или ионообменниками в гидроксильной Форме. Такие соли рредставляют собой соли паг ученньох веществ с такими неорганическими кислотами, как -хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная азотная или перхлорная кислота, или с такими органическими кислотами, в частности карбоновыми или сульфоновыми, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградная, Фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-гидроксибензойная, салициловая, -аминосалициловая, эмбоновая или никотиновая кислоты, а также метансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, 4-гхлорбензолсульфоновая, 4-толуолсульфоновая,нафталинсульфоновая, сульфониловая или циклогексилсульфаминовая кислоты.
Указанные выше соли или другие соли, например пикраты, могут быть использованы также и для идентификации или очистки свободных соединений,Так свободные соединения могут быть превращены в их соли, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси, а из Бьщеленных солей вновь могут быть получены свободные соединения, но уже в более чистом виде.
N - окиси могут быть получены с помощью известных, способов, например в результате взаимодействия с перекисью водорода или такими неорганичесК.ИМИ или органическими надкислотами, в частности карбоновыми надкислотами как надуксусная, трифторнадуксусная или кадбензойная кислоты.
Полученные в результате реакций смеси изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры известными способами, например фракционированной перегонкой или кристаллизацией и/или с помощью хроматографии. Рацемические продукты могут быть разделены на оптические антиподы, например, посредством приготовления и последующего разделения, в частности, с помощью фракционной кристаллизации смеси диастереизомерных солей, например с d или I -винной кислотой или с d - oL фенилзтиламином, d-d, -(1-нафтил)этиламином или - цинонидином, причем в желае1 1х случаях антиподы могут быть переведены из солей в свободное состояние.
Упомянутые выше реакции могут быть осуществлены с помощью известных способов, например, в отсутствии или в присутствии разбавляющих средств, преимущественным образом в присутствии таких оазбааителаа, которые ведут сеоя инертно по отношению к реакционным компонентам. Упомянуты и некоторые способы растворять эти KOMni-HeHты. В необходимых случаях реакции .могут быть проведены в присутствии катализаторов, конденсирующих средств или нейтрализующих средств, в среде ииертного газа, например в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и/или при повышенном давлении.
Пример. Смесь 12 г 1-фенил-З-пирролина, 3.,5 г этилового сложного зфира ot -хлорпропионовой кислоты и 7,5 г хлористого алюминия перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем в течение 13 дней выдерживают при комнатной температуре, исключая всякое воздействие влажности воздуха. Затем выливают на лед, водную смесь промывгиот диэтиловым эфиром, устанавливают значение рН при помощи раствора гидроокиси натрия на 8 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток, содержащий сложный эфир оС- 4(3-пирроЛИН-1-ИЛ)-фенил -пропионовой кислоты, растворяют в 100 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия и полученную смесь кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником. После охлаждения значение рН доводят при помощи соляной кислоты до 5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт сушат и упаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают - 4-(З-пирролин-1-ил;-фенил -пропионовую кислоту, т.пл. 197199С.
Исходный материал можно получить следующим образом.
Смеь 47 г анилина, 300 мл этанола и 142 г карбоната натрия добавляют в 214 г 1,4-дибром-2-бутена и смесь кипятят в течение 25 ч с обратным холодильником. Образовавшийся раствор декантируют и концентрируют его под пониженным давлением. Маслянистый остаток фракционируют и подвергают дистилляции. Таким образом получают 1-фенил3-пирролин.
Аналогичным способом при использовании соответствующих исходным материалов получены следующие соединения: Л - з-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)- фенил - пропионовая кислота, т.пл. 94-96 0 после перекристаллизации из смеси бензола и гексана;
.d. - З-хлор-4-(З-пирролин-1-ил)фенил -масляная кислота, т.пл.103105с после перекристаллизации из гексана;
d. - З-хлор-4-(З-пирролин-1-ил)фенил - р(.-циклопропилуксусная кислота, т.пл. 152-156 с после кристаллизации из диэтилового эфира; 4- (1,2 J5,6-тетрагидропиридил)-фенилухсусная кислота, путем гидролиза из этилового сложного эфира 4-(1,2, 5,6-тетрагидропиридил)-фенилуксусной кислоты, имеющим в инфракрасном абсорбционном спектре при 5,86/ь и 6 , О 8/1 характерные полосы; 4-(З-пирролин-1-ил)-фенилуксусная кислота, т.пл. 162-1б5°С. Пример 2.К раствору, приготовленному из 25,1 г , - оС. - 3-хлор-4-(З-пирролин-1-ил)-фенил пропионовой кислоты, которая получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавляют при перемешивании 17,1 г d- о(. - (1-нафтил)этиламина. Реакционную смесь упарива ют при пониженном давлении, а остато после упаривания семь раз перекриста лизовывают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г полученной указанным способом соли, имеющей т.пл. 133-135°С в минимальномкЪличестве 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. С помощью соляной кислоты доводят значение рН раствора до 5,5 и затем про изводят экстрагирование эфиром. Орга ническип экстракт высушивают, отфиль ровывают и упаривают. В результате проведенных операций получают d - L- 3-хлор-4-(З-пмрролин-1-ил)-фенил пропионовую кислоту. oi- i + 34,8 (этиловый спирт). П р и м е р 3. Смесь, состоящую из 5 г сх - З-хлор-4-(З-пирролин-1ил)-фенил -пропионовой кислоты, 200м 1,2-дихлорэтана и 42,6 г безводного динатрийфосфата, обрабатывают в тече ние 40 мин при перемешивании и при температурах от - 5 до 0°С раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл 90%-ной водной перекис водорода и 12,6 мл ангидрида трифтор уксусной кислоты и 50 мл 1,2-дихлорэтана. Через 2 ч к реакционной смеси добавляют 300 г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате проведения операций получают N -окись d. - З-хлор-4-( 3пирролин-1 ил)-фенил -пропионовой ки лоты, соответствующую формуле у-СИ-С-ОН 1 -оторая имеет т.пл. 140-142°С. Пример 4. К смеси, состоящей из 5,5 г этилового эфира 4-(3пирролнн-1-ил)-фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавляют порциями при перемешивании 1,25 г 5 %-ной суспензии гидрата натрия в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1-1/2 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси в течение 20 мин прибавляют по каплям раствор 6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир d. (З-пирролин-1-ил) -фенилД-пропионс вой кислоты, растворяют в 75 мл 10%- ного водного раствора гидроокиси калия и полученную смесь нагревают в течение 2 ч на паровой бане. Непосредственно за этим смесь охлаждают, доводят рН до значения 5 посредством прибавления соляной кислоты и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавляют петролейным эфиром и отфильтровывают вьщелившийся при этом осадок. В результате проведенных операций получают (З-пирролин-1ил)-фенил -пропионовую кислоту, которая после перекристаллизации из этанола плавится при 197-199°С. Пример 5. Суспензию 4,37 г d. -( З-хлор-4-( 3-Г1ирролин-1.-ил)-фенил -пропионовой кислоты в 30 ьш воды смешивают до полного растворения с 50%-ным водным раствором гидроокиси натрия, причем добавление последнего производят по каплям. После окончания прибавления раствора гидроокиси реакционная смесь имеет значение рН, равное .12,5. Полученный раствор упаривают при давлении 0,8 мм рт.ст., а остаток после упаривания растворяют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделившийся при охлаждении и затравливании раствора кристаллами получаемого соединения, отфильтровывают и сушат в течение 16 ч при 90°С в вакууме 0,8 мм рт.ст. В результате проведенных операций получают натриевую соль d. - з-хлор-4-(З-пирролин-1-ил)фенил -пропионовой кислоты, т.пл. которой 207-210°С. Формула изоооетенин 1. Способ получения Dl-1аминофенил) алифатических производных карооновых кислот, общей формулы Г где R представляет собой функцис
%ftHW( .
К Л .-
II
г;ально иэлененную, в некоторых случаях карбоксильную группу;
Я - атом водорода или низший алкильиый или циклопропильный остаток; йд- атом водорода, атом галогена или трифторметильный остаток и группировка А N -обозначает пятнили шестичленТГый 3-алкениленаминоостаток
или их солеГ. или их N -окисей, отличающийся том, что соединение общий формулы
А N
вводят во взаимодействие с соединением формулы Ш
СН(К,-)-«
где Y, означает свободную или этерифицированную в сложный эфир окси507227
12
группу, в присутствии кислоты Льюиса с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль или N -окись из вестными приемами, или разделением на отдельные изомеры полученной изомерной смеси.
Приоритет по признакам: 18.03.69. при R- карбоксильная, группа, карбометокси- или карбоэтоксигруппа;
В,- водород, низший алкил или циклопропилгруппа;
галоген или триT j- водород, фторметилгруппа;
А N - алкениламиноостаток; - свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа. 12.09.69. при R- функционально модифицированная карбоксильная группа и PS маты и оптические изомеры .
