Способ получения бенз-ацил-бензимидазол (2)-производных или их солей Советский патент 1981 года по МПК C07D235/24 

Изобретение относится к способу получения новых бенз-ацил-бензимидазол(2)-производных формулы /V R, ч-сн .х/ в которой М представляет собой в со ответствуквдем случае этерифицирован ную в сложный эфир или амидированну карбоксигруппу или в соответствующе случае этерифицированную в простой или сложный эфир оксиметильную груп пу, й представляет собой алифатический или циклоалифатический или ароматический остаток, Р водород или алифатический остаток, а Р1 1,2-фениленовую группу, содержащую остаток , -с(0), в соответствующем случае зг1ме1аенную низшим алкилом, низшим алкокси, окси и/или галогеном с условием, что й содержит линимум 2 углеродных атома, если P)i не содер жит других заместителей, flg означает этил и I -ацетоксиметил, или их солей обладающих биологической активностью. Известна реакция образования бензимидазольного цикла циклизацией замещенных о-фенилендиаминов при нагревании Г 1 . Цель изобретения - синтез новых соединений, обладаю шх биологической, активностью. Поставленная цель достигается согласно способу получения соединений формулы 1, заключающемуся в том, что соединение формулы fi -C-PV где один из остатков Х означает группу формулы -C(0)-R, а другой - водород, или его соль циклизуют путем нагревания до 50-160 С с последукндим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Пример 1. Смесь 44,6 г сырого 4,5-диамино-2-метил-бутирофенона и 23 г гликолевой кислоты под атмосферой азота нагревают до

и вьщерживают при этой температуре 2-1/2 ч. Коричнево-черную реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и растворяют в примерно 300 мл 2 Hi раствора соляно кислоты, раствор, содержащий коричневые хлопья, смешивают с препаратом активированного угля и фильтруют через препарат с диатомовой землей (Ку/ 10). Прозрачный коричневый фильтрат путем добавления водного концентрированного раствора гидрооксида натрия устанавливается на рН 9. Охлаждают в ледяной бане и отфильтровывают кристаллический осадок промывают водой и сушат при 100 мм Hj и б ч. Продукт растворяют в 100 мл горячего этанола, смешивают с препаратом активированного угля и фильтруют, а фильтрат разбавляют 100 мл воды. Так, полученный 5-бутирил-б-метил-бензимидазо-2-метанолотфильтровывают и промывают водой и диэтиловым эфиром. Температура плавления 176-178°С.

Исходный материал получают следующим образом.

Желтая суспензия 900 мл 3-хлор-толуола и 367,5 г треххлористого алюминия (тонко измельченного) в течение 1 ч смешивают с 266 г хлорида масляной кислоты. Во время прикапывания образуется хлористый водород: реакция является экзотермической (температуре позволяют повыситься до 70 С) и хлористый алюминий растворяется. По окончании добавления хлорида масляной кислоты реакционная смесь держится при вплоть до прекращения газообразования (примерно 45 мин), затем охлаждается до и выпивается на 2500 г льда. Собирают две равные фракции и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, органический экстракт дважды промывают 2 н. раствором соляной кислоты, однажды насыщенным водным раствором хлористого натрия, дважды 2 н.водным раствором карбоната натрия и один раз насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. Полученный таким образом коричневый маслянистый остаток дестиллируют, получают смесь 4-хлор-2-метилбутирофенона и 2-хлор-4-метил -бутирофенона при 160-163/14 мм Hg. .Концентрированная серная кислота (1275 мл), охла/кденная до температурЦ от -20 до с помощью смеси цдуокись углерода - хлороформ, капельньлм методом при хорошем перемешивании в течение 10 мин смешивают с 285,5 г смеси 4-хлор-2-метил-бутирофенона и 2-хлор-4-метил-бутирофенона. Получившийся раствор при температуре от -20 до - в течение 30 мин обрабатывают смесью 240 мл концентрированной серной кислоты и 75 мл 100%-ной азотной кислоты (плотность 1,52) и затем перемешивают еще 15 мин, причем температуре позволяют повыситься до -15°С Раствор выливают на 8000 мл ледяной воды, выпавшее в осадок масло экстрагируют хлороформом. Органический экстракт прог ывают один раз водным раствором бикарбоната натрия и один раз водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в двойном количестве горячего метанола и оставляют стоять 16 ч. Кристаллический осадок отфильтровывают,промывают холодной водой и сушат при 100 мм Но и комнатной температуре 18 ч. Так получают 4-хлор-2-метид-5-нитро-бутирофенон, который плавится при 71-72°С.

Раствор 120,7 г 4-хлор-2-метил-5-нитро-бутирофенона в 250 мл диметилсульфоксида нагревают до 95-100° С причем уже во время нагрева пропускают сильный поток аммиака. Обрабатывают в течение последующих 18 ч газом аммиака при 95-100с, затем охлаждают и выливают на примерно 500 мл смеси лед - вода. Продукт начинает выпадать как смола, однако кристаллизуется при перемешивании. Фильтруют, грубый продукт растирают и промывают водой, затем растворяют в примерно 1000 мл этилового эфира уксусной кислоты. Раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в 245 мл бензола, смешивают с препаратом активированного угля и фильтруют, фильтрат разбавляют с 490 мл петролейного эфира и кристаллический 4-амино-2-метил-5-нитро-бутирофенон отфильтровывают, температура плавления 90-9/ С.

Раствор 66,6 г 4-амино-2-метил-5-нитро-бутирофенона в 600 мл диоксана и 150 мл воды нагревают при перемешивании и кипячении в течение 15 мин, по каплям смешивают с раствором 240 г дитионита натрия в 1050 мл воды. Реакционную смесь кипятят в течение 15 мин, затем прикапыванием в течение 30 мин обрабатывают 150 мл концентрированной соляной кислоты, причем рН достигает 3 и образуется довольно много двуокиси серы. Органический растворитель упаривают, остаток с помощью раствора гидроокиси натрия подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Органический экстракт дважды промываю водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученный таким образом 4,5-диамино-2-метил-бутирофенон с точкой плавления 84-87 С применяется без дальнейшей очистки.

Пример 2 . Перевод 4-хлор-2-метил-5-нитро-бутирофенона в 4,5-диамино-2-метил-бутирофенон можно осуществлять, исходя из сырой изомерной смеси. 24,b г сырого хлор-метил-нитро-бензофенона (примерно 75%-ный 4-хлор-2-метил-5-нитро-бензофенон растворяют в 300 мл этайола и переводят в автоклав. Затем залавливают 50 г аммиака и в течение 12 ч нагре вают до 100°С. При пониженном давле нии упаривают до сухого остатка, см шивают с 200 мл 2 н. раствора соляной кислоты, нагревают 1 ч на 80-9О охлаждают путем добавления льда до 10-15 С и отсасывают. Остаток растворяют в метиленхлориде, сушат над сульфатом натрия и в заключение при добавлении циклогексана упаривают. Кристаллический 4-амино-2-метш1-5-нитро-бутирофенон отсасывают и про мывают петролейным эфиром. Он плави ся при 92-95 С. 66,7 г 4-амино-2-метил-5-нитро-б тирофенона растворяют в 900 мл метанола, смешивают с 7 г никеля Ренея и гидрируют при 20-25 С и при нормальном давлении. После поглощения 19,6 л водорода гидрирование прекращают, катализатор отфильтровы вают, смешивают со 100 мл концентри рованной соляной кислоты и метанол удаляют при пониженном давлении. Теперь кристаллический 4,5-диамино-2-метил-бутирофенон-гидрохлорид отсасывают, промывают смесью этанол эфир и сушат. Продукт плавится при температура выше 160°С при частичном разложении. Пример 3. Суспензию 2,95 г 5-бутил-6-метил-бензимидазол-2-ил-метанола в 180 мл ацетона разбавляют со 140 мл воды, причем при перемешивании получают раствор, который при комнатной температуре смешивают с 2,95 г перманганата калия и перемешивают дальше при комнатной темпе ратуре в течение часа, причем фиолетовая окраска окислителя исчезает и осаждается коричнево-черный шлам двуокиси марганца. При понижение давлении упаривают ацетон, фильтруют полученную суспензию с помощью препарата с диатомовой землей (Hg/lO) и промывают водой. Фильтрат доводят до рН 3-3,5 уксусной кислотой, возникающий хлопьевидный осадок отфильтровывают, промывгиот водой и сушат при 35° С. Так, полученная 5-бутирил-6-метил-бензимидазол-2-карбоноваякислота, смотря по скорости нагревания, плавится при разложении при 127-137°С. Натриевая соль 5-бутирил-6-метил-бензимидазол-2-карбоновой кислоты может получаться путем лиофилизации раствора свободной кислоты в водном растворе эквивалентного количества гидроокиси натрия. Пример 4. Смесь 9,8 г 5-амино-2-метил-4-метиламино-бутирофенона и 4,15 г гликолевой кислоты нагревают на масляной бане до 130с Через 150 мин реакционный продукт вместе с продуктом второй загрузки из 3 г 5-амино-2-метил-4-метиламино-бутирофенона и 1,27 г гликолевой кислоты поглощают в 300 мл 2 н. раствора соляной кислоты и фильтруют. Фильтрат доводят до щелочной реакции, высадившееся масло экстрагируют с тремя порциями этилового эфира уксусной кислоты, органический экстракт дважды промывают водой, сушат фильтруют и упаривают. Коричневый маслянистый остаток самопроизвольно кристаллизуется и перекристаллизовывается из этилового эфира уксусной кислоты. Полученный таким образом 5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазол-2-метанол плавится при 141,5-142,5 С. Исходный материал может получаться следугадим образом. Смесь 24,1 г 4-хлор-2-метил-5-нитро-бутирофенона и 250 мл 33%-но го раствора метилс1мина в этаноле оставляют стоять при комнатной температуре, кристаллический исходный материал медленно растворяют, причем возникает желтое окрашивание. Реакция является слабо экзотермической, поэтому раствор охлаждают водяной баней, чтобы исключить сильное улетучивание метиламина. Через 20 мин возникает полный раствор, затем начинает осаждаться осадок. Оставляют стоять в течение 16 ч при комнатной температуре и затем при пониженном давлении упаривают до cyxorvD остатка. Остаток смешивают с диэтиловым эфиром (примерно 1000 мл льдом и карбонатом натрия, протряхивгиот и отделяют органическую фазу, ее дважды промывают водой и вццный раствор вновь промывают диэтиловым эфиром. Объединенные органические растворы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до объема в 300 мл, затем разбавляют со 100 мл петролейного эфира и охлаждают. Желтый кристаллический 2-метил-4-метш1амино-5-нитробутирофенонвыпадает в осадок, его отфильтровьзвают, проммвают петролейным эфиром и сушат воздухом, точка плавления 107108Ч:. Раствор 4,7 г 2-метил-4-метиламино-4-нитро-бутирофенона в 40 мл диоксана разбавляют водой и нагревают при кипячении с обратным холодильником, затем в течение 10 мин.обрабатывают раствором 16 г дитионита натрия в 70 мл воды, причем реакционная смесь обладает желтой окраской. Кипятят еще в течение 15 мин с обратным холодильником. Устанавливают рН 3 путем добавления примерно 30 мл 6 н. раствора соляной кислоты и кипятят еще раз 15 мин с обратным холоильником, в течение которых улетучивается двуокись серы. Устанавливают рН реакционной смеси 2, еще раз кипятят примерно 5 мин с обратным холодиль-ником и затем упаривают диоксан при пониженном давлении. Из остающегося раствора высаживается гидрохлорид 5-амино-2-метил-4-метиламино-бутирофенона, суспензию охлаждают, устанавливают среду щелочной с помощью концентрированного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Органический экстракт дважды промывают водой, сушат, фильтруют, упаривают. 5-Амино-2-метил-4-метиламино-бутирофенон плавится при 126128°С.

Пример 5. Перевод 4-хлор-2-метил-5-нитро-бутирофенона в 4-амино-2-метил-метиламино-бутирофенонтакже может осуществляться следующим образом, причем также можно исходить из сырой изомерной смеси.

241 г сырого хлор-метил-нитро-бутрофенона (примерно 75%-ный 4-хлор-2- метил-5-нитро-бутирофенон) суспендируют с 1200 мл этанола и смешивают с 1200 мл 33%-ного раствора метиламина после чего следует экзотермическая реакция. Оставляют стоять 2 дня, упаривают при пониженном давлении до сухого остатка, смешивают с 600 м 2 н. раствора соляной кислоты и нагревают 1 ч на 80-90 С, охлаждают путем добавления льда до , отсасывают кристгигшический осадок, промывают водой, растворяют в метиленхлориде, сушат над сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении, добавляют циклогексан, петролейным эфиром метиленхлоридом охлаждают и отсасывают 2-метил-4-метиламино-5-нитробутирофенон с точкой плавления 105-107 С.

59,1 г 2-метил-4-метиламино-5-нитро-бутйрофенона растворяют в 100.0 мл метанола,смешивают с 6 г никеля Ренея и гидрируют при 20-25 С и нормальном давлении. После поглощения 16,8 л водорода гидрирование прерывают, нагревают до растворения выпавшего осадка, отфильтровывают от катализатора, разбавляют с 50 мл концентрированной соляной кислоты, охлаждают до 3°С и отсасывают. Получают гидрохлорид 4-амино-2-метил-5-метиламино-бутирофенона с точкой плаелеыия выше 180° С (с разложением) .,

, , П р и м е р 6. Раствор 1,23 г 5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазол-: -метанола в 75 мл ацетона и 25 мл вбды обрабатывают при перемешивании с Ij2 г перманганата калия, который добавляют один раз. После начавшейся слабо экзотермической реакции через 30 мин начинает выпадать в осадок двуокись марганца. Через 4 ч реакционную смесь смешивают с небольшим количеством изопропанола, затем органический растворитель упаривают при пониженном давлении. Остающаяся

водная суспензия фильтруется через препарат с диатомовой землей (llu/-lO) Мутный фильтрат дважды экстрагируют хлороформом, органический экстракт выбрасывают. Водная Фаза при пониженном давлении освобождается от последних следов хлороформа и затем обрабатывается препаратом активированного угля и фильтруется. Фильтрат с помощью уксусной кислоты устанавливается на рН 3-4, после чего начинает осаждаться в форме мелких иголок 5-бутирил-1,6-диметил-6-бензимидазол-2-карбоновая кислота. Охлаждают, отфильтровывают осадок, промывают его водойи диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре в высоком вакууме, точка.плавления выше 110С (с разложением). Натриевая соль плавится при 275-280°С из безводного ацетона).

Пример 7. Смесь 2,9 г 3,4-диамино-валерофенона и 1,5 г гликолевоЛ хпслоты под атмосферой азота нагревают 2 ч при 130с. После охлаждения реакционный продукт поглощают 2 н. раствором соляной кислоты, смешивают с препаратом активированного угля, фильтруют через препарат с диатомовой землей (Ну/Ю) и фильтрат устанавливают на щелочную среду путем добавления концентрированного водного раствора гидроокиси натрия. Кристсшлический осадок отфильтровывают, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат. Полученный таким образом 5f6)-валерил-бензимидазол-2-метанол плавится при 13413бс.

Исходный материал получается следующим образом.

Смесь 346 мл хлорбензола и 120 г валерилхлорида при комнатной температуре порционно в течение 1 ч смешивают с хлоридом алюминия, причем одновременно нагревают смесь на 70С Перемешивают в течение последуквдего часа при этой температуре, затем охлаждают до , выливают темнокрасную реакционную смесь на 1000 г льда. Добавляют концентрированную соляную кислоту и затем экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт промывеиот 2 н. раствором соляной кислоты, фильтруют через препарат с диатомовой землей (Н / 10) и еще раз промывают 2 н. раствором соляной кислоты, дважды водой, 2 н. видным раствором карбоната натрия и снова водой. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток дестиллируют, получают 4-хлор-валерофенон при 155-156 (14 мм Но ), продукт кристаллизуется и плавится при 28-30°С.

При охлаждении смесью лед - хлористый натрий 50 мл концентрированной серной кислоты при перемешивании смешивают с 9,9 г 4-хлор-валерофенона. При слабоэкзотермической реак ции большую часть продукта растворяют, и образуется желтая суспензия которая при сильном перемешивании и при температуре от -10 до в те чение 10 мин смешивают со смесью 20 мл концентрированной серной кисл ты и 10,4 мл концентрированной азот ной кислоты (плотность 1,52). Через 5 мин реакции ее выливают на лед и водную смесь экстрагируют хлороформом. Органический экстракт промываю водным раствором карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и .фильтруют через силикагель. После упаривания фильтрата в виде маслянистого остатка получают 4-хлор-З нитро-валерофенон. Через раствор 18,1 г 4-хлор-З-нитро-валерофенона в 40 мл диметил сульфоксида при комнатной температу пропускают газообразный аммиак. Сра зу же наступает образование желтого окрашивания, и раствор нагревается до 40 С. Через 105 мин (конечная тем пература 32°с) реакционную смесь при слабом введении аммиака нагревают до 70 С, в течение 2 ч держат при этой темпер атуре, затем еще 2 ч нагревают при 95 С. После охлаждения выливают на примерно 400 мл воды, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой, и через несколько минут раствор вновь делают щелочным с помощью концентрированного водного рас твора аммиака. Желтые кристаллы осад ка отфильтровываются, влажные кристгигпы поглощаются этиловым эфиром уксусной кислоты, раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Кристаллический остаток растворяют в горячем бензоле, смешивают с силикагелем и фильтруют. Все еще коричневый фильтрат разбавляют петролейным эфиром при нагревании, еще раз обрабатывают силикагелем и фильтруют. Фильтрат разбавляют пет олейным эфиром, выкристаллизовывается и фильтруется 4-амино-З-нитро-валерофенон, точка плавления 115-117с. Суспензию 3/9 г 4-амино-З-нитро- валерофенона в 35 мл диоксана и 9 мл воды нагревают при кипячении с обратным холодильником. Полученный раствор в течение 10 мин при кипячении смешивают с 14 г дитионата натрия в 60 мл воды. Кипятят еще 5 глин с обратным холодильником, затем прикапывают б н. соляную кислоту до рН 3, причем улетучивается немного двуокиси серы. Устанавливают рН 2, оставляют на несколько минут и затем удаляют органический растворитель . при пониженном давлении. Оставшаяся водная суспензия на холоде устанавливается щелочной и экстрагируется пятью порциями по 50 мл хлороформа. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Получают 3,4-диамино-валерофенон в форме коричневых кристаллов с точкой плавления 106107 0Пример 8. Раствор 1,15 г (5(б)валерил-бензимидазол-2-метанола в 75 мл ацетона и 55 мл воды смешивают с 1,15 г перманганата калия, который добавляют один раз и в течение часа перемешивают при комнатной температуре. Через 5 мин начинает высаживаться двуокись марганца, и и через 30 мин исчезает фиолетовая окраска. Ацетон упаривают при пониженном давлении. Остающаяся смесь фильтруется через препарат с диатомовой землей (Н,)10 и остаток фильтрации промывают водой. Фильтрат устанавлив т уксусной -::iслотой на рН 4, возникший осащок отфильтровывается, промывается водой и сушится при комнатной температуре. Получаемая таким образом 5(б)валёрил-бензимидазол-2-карооновая кислота плавится при 145 (с разложением). Пример 9. Аналогично примерам 1,2,4,5,7,8 получают следующие соединения: 5-ацетил-6-метил-бензимидазол-2-карбоновая кислота, б-метил-5-пропионил-бензимидазол-2-карбоновая кислота, 6-метил-5-валерил-бензимидазол-2-карбоновая кислота, 5(6) -бутирил-бензимидазол-2-карбоновая кислота, 5-бутирил-б-метокси-бензимидазол-2-карбоновая кислота, 5-бутирил-6-хлор-бензимидазол-2-карбоновая кислота, 5-циклопропилкарбонил-б-метил-бензимидазол-2-карбоновая кислота, 5-циклогексилкарбонил-б-метил-бензнг шдазол-2-карбоновая кислота, 5-(Л-метокси-бутирил)-б-метил-бензимидазол-2-карбоноваякисл. )та, б-метил-5-(4-метилтио-бутирил) -бензимидазол-2-карбоновая кислота, б-метил-5-(4-метилсульфинил бутирил )-бензимидазол-2-карбоновая кислота, б-метил-5-(4-фенилтио-бутирил)-бензимидазол-2-карбоновая кислота, б-метил-5-(4-фенилсульфинилбутирил)-бензимидазол-2-карбоновая кислота и метиловый эфир 5-бутирил-б-метил-бензимндазол-2-карбоновойкислоты. Пример 10. 59,1 г 2-метил-4-метиламино-5-нитро-бутирофенонарастворяют в 1000 мл метанола,смешивают с б г никеля Ренея и гидриру к5т при 20-2 С при нормальном давлении. После поглощения 17,2 л водорода гидрирование прерывается, реакционную месь медленно нагревают под азотом, мешивают и под азотом смешивают с аствором 17,1 г гликолевой кислоты 30 мл метанола. Отфильтровывают атализатор, упаривают при пониженом давлении до сухого остатка и наревают в течение 3 ч до . Посе охлаждения растворяют в 2 н. растворе соляной кислоты, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, делают щелочным и извлекают метиленхлоридом. Экстракт дважды промывают водой, концентрируют до 100 мл, смешивают с этиловым эфиром уксусной кислоты и полностью извлекают метиленхлоридом. Отсасывают осадившийся 5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазол-3-метанол с точкой плавления 141,5142, и сушат в вакууме. Исходный материал может получаться следующим образом. 241 г клор-метил-нитро-бутирофенона (11римерно 75%-ный 4-хлор-2-метил-5-бутирофенон) суспендируют с 1200 мл этанола, смешивают с 1200 33%-ного раствора метиламина и медле но нагревают. При наступлении экзотермической реакции немного, охлаждаю и затем оставляют стоять при комнатной температуре 2 дня. При пониженном давлении упаривают до сухого остатка, смешивают его с 600 мл 2 н раствора соляной кислоты, нагревают 1 ч до 80-90° С, охлаждают добавления льда до примерно 15 С и отсасывают. Промывают водой, растворяют в метиленхлориде, сушат над сульфатом натрия, сгущают при пониженном давлении, добавляют циклогексан, пол ностью отводят метиленхлорид, отсасывают и сушат в вакууме. 2-метил-4 -метиламино-5-нитро-бутирофенон пла вится при 105-107 С. Пример 11. 41,5 г 4-амин -2-метил-5-нитро-ВсШерофенона, растворенного в 500 мл.метанола, смеши вают с 4 г никеля Ренея и гидрируют при нормальном давлении до поглощеция 11,6 л водорода. Содержащий образовавшийся 3-метил-4-валерил-1,2-фенилендиамин сырой раствор гидрирования под атмосферой азота смешивают с раствором 26,6 г гликолевой кислоты в 100 мл метанола и отфильтровывают катализатор. Метанол отго няют при пониженном давлении и остаток в течение 90 мин нагревают до 130 С, после охлаждения смешивают с 400 мл 2 н. раствора соляной кислот перемешивают 1 ч, смешивают с фильтрующим агентом и фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат сначала с концентрированной натриевой щело чью, затем с 4 н...„содовым раство- ром доводят до рН 9 и охлаждают, пр ч.ем высаживается 6-метил-5-валерил-бензимидазол-2-метанол. Отжимают н нукч-фильтре, промывают с 200 мл уксусного эфира и сушат при понижен ном давлении. Продукт плавится при 169-171с. Из примененного для промывки уксусного эфира путем сгущения до примерно 50 мл может получат ся дальнейший продукт с точкой плав ления 168-170° С. Исходный .материал может получать ся следующим образом. к перемешиваемой суспензии 367 г трихлорида алюминия в 900 мл м-хлортолуола 120 мин прикапывают 302 г валерилхлорида. Реакционная температура не должна превышать 45° С, в случае необходимости проводят охлаждение ледяной водой. Позволяют перемешиваться еще несколько часов, выливают на 4000 г льда и экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные экстракты последовательно промывают 2 н. раствором соляной кислоты, воой, 2 н. содовым раствором и дважды водой, сушат над сульфатом натрия и, наконец, упаривают при пониженном давлении при 80° С. Остаток дестиллируется при пониженном давлении, причем при 150 и 12 мм Нз пропускают примерно 50% изомерной смеси, содержащей 4-хлор-2-метил-валерофенон. 130 мл -охлажденной до -23° С серной кислоты смешивают при температуре от -25 до -20 С прикапыванием сначсша с изомерной смесью, содержа- ей примерно 50% 4-хлор-2-метил-валерофенона, и затем со смесью из 24 мл серной кислоты и 7,5 мл азотной кислоты с плотностью 1,52. Через примерно 20 мин реакция заканчивается Выливают на 60 г льда, отжимают на нутч-фильтре, поглощают хлороформом, промывают последовательно насыщенным раствором карбоната натрия и дважды водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают до сухого остатка. Остаток после упаривания растворяется в 40 мл метанола. При охлшвдении выкристаллизовывается изомерная смесь, содержащая примерно 50% 4-хлор-2-метил-5-нитро-валерофенона. Она отсасывается и промывается холодным метанолом. В нагретый на 95-100 С раствор изомерной смеси, содержащей примерно 50% 4-хлор-2-метил-5-нитро-валерофенона, в количестве 38 г в 240 мл диметилсульфоксида в течение 14 ч вплоть до интенсивного желтого окрашивания пропускается аммиак. Позволяют охладиться, выливают на 2000 г льда, подкисляют концентри1-10.аанной соляной кислотой, натриевой щелочью делают щелочным, отжимают на нутчфильтре, промывают водой, сушат при 40°С, суспендируют в кипящем циклогексане и вновь отжимают на нутчфильтре. Получают хроматографически чистый 4-амино-2-метил-5-нитро-валерофенон с точкой плавления 108-112°С. Пример 12. Раствор 9,85 г 6-метил-5-валерил-бензимидазол-2-метанола в смеси из 350 мл ацетона и 80 мл воды при перемешивании и при комнатной температуре смешивают с 9,5 г перманганата калия, НастуПс1ющая вскоре экзотермическая реакция в случае необходимости может сдерживаться путем внешнего охлаждения ледяной водой. Через 2 ч фильтруют через диатомовую землю, при пониженном давлении отгоняют ацетон и раствор, в случае необходи мости с помощью вспомогательного дл фильтрации средства фильтруют до по лучения прозрачного раствора. Фильтрат подкисляют уксусной кислотой и высадившийся мелкий осадок отжимают на нутч-фильтре, растворяют в 100 м 1 н. раствора натриевой щелочи, уст навливают на рН 7,5 и еще раз фильтруют. Фильтрат подкисляют, высадившуюся 6-метил-5-валерил-бензимид азол-2-карбоновую кислоту отжимают на нутч-фильтре, промывают водой и сушат в вакууме. Продукт начинает п плавиться при 132° С с разложением. Пример 1.1. Раствор 30,1 г 4-амино-З-нитро-бутирофенона в 300 м метанола смешивают с 3 г никеля Рен и при 20-35 С и нормальном давлении гидрируют. После поглощения 9,87 л водорода под азотом добавляют раствор 21,9 г гликолевой кислоты в 50 метанола, отфильтровывают катализатор и упаривают до сухого остатка. Остаток упаривания 90 мин нагревают до 130 С, после охлаждения растворяю в 600 мл 2 н. раствора соляной кислоты, фильтруют, устанавливают на рН 8 и экстрагируют с 2000 мл метиленхлорида. Объединенные экстракты сгущают при пониженном давлении до примерно 200 мл. Осадок отсасывают, взмучивают в 200 мл этилового уксусной кислоты, вновь отсасывают и сушат в вакууме. Получают 5(б)-бутирил-бензимидазол-2-метанол с точкой плавления 141-143°С. Исходный продукт можно получить следующим образом. Раствор 18,3 г 4-хлор-бутирофенона в 100 мл серной кислоты с температурой -20 С в течение 5 мин при температуре от -20 до смешивают со смесью 40 мл серной кислоты и 21 МП курящейся азотной кислйты, причем все переходит в раствор. Пере мекивгиот при температуре от -15 до -ЮС 45 мин, выливают на 1000 г льда, отсасывают, промывают водой, поглощают хлороформом, промывают насыщенным раствором карбоната натрия и дважды водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до сухого остатка. Остаток упаривания настаивают с 25 мл метанола. Получают 4-хлор-2-нитро-бутирофенон с точкой плавления 52-54 С. На раствор 22,8 г 4-хлор-З-нитрЬ-бутирофенона в 30.0 мл этанола в автоклаве подается под давлением 50 г аммиака. Нагревают до 100 С 10 ч, после охлажедния до комнатной температуры упаривают при пониженном давлении до сухого остатка, нагревают с 200 мл 2 н. раствора соляной кислоты 1 ч на 80-90° С, охлаждают путем добавления льда до 15 С,отсасывают и промывают водой. Остаток на нутчфильтре поглощают в 1000 мл метиленхлорида, сушат над сульфатом натрия, сгущают, смешивают с петролейным эфиром (область кипения 60-80С) и полностью отгоняют метиленхлорид. Кристаллический высадившийся 4-амино-3-нитро-бутирофенон отсасывают и сушат в вакууме. Он плавится при 128-129С. Пример 14. Раствор 6,5 г 5(6)-бутирил-бензимидазол-2 -метанола в 300 мл ацетона и 60 мл вбды смешивают с 0,5 г перманганата калия, недолго охлаждают в водяной бане и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем фильтруют через диатомовую землю, ацетон при пониженном давлении удаляют, дважды экстрагируют хлороформом, фильтруют через диатомовую землю если необходимо, с вспомогатёльньм средством фильтрации и подкисляют 2 н. уксусной кислотой. Высадившуюся 5(6)-бyтиpил-бeнзимидaзoл-2-кapбoнoвaя кислота отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме. Она плавится при температуре выше 150 С. Пример 15. Раствор 35,5 г 4-метиламино-4-нитро-ацетофенона в 500 мл метанола смешивают с 4 г никеля Ренея и при 30-3 С гидрируют. После поглощения 12,7 л водорода под азотом смешивают с раствором 27,3 г гликолевой кислоты в 100 мл метанола, отфильтровывают от катализатора и упаривают до сухого состояния при 1пониженном давлении. Остаток под азотом нагревают до 130° С 90 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворяют в 300 мл 2 н. соляной кислоты и фильтруют, в случае необходимости, со вспомогательным средством фильтрации. Фильтрат с концентрированной натриевой щелочью и затем с содовым раствором доводят до рН 7-8 и встряхивают в делительной воронке с метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу отделяют и промывают водой. Водную фазу 5 раз встряхивают в делительной воронке с метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы сгущают до 300 мл и высадившийся .5-ацетил-1-метил-оекзимидазол-2-метанол с точкой плавления 178-179° С отсасывают. Путем концентрирования маточного раствора ожет получиться дальнейший продукт точкой плавления 176-177 С. Исходный материал может получитья следующим образом. Раствор 15,5 г 4-хлорацетофенона 100 МП серной кислоты с температуой - 20° С смешивают 2 мин со смеью 40 млч серной кислоты и 21 мл урящейся азотной кислоты, перемешиают при температуре от -25 до -20°С

в течение 1 ч, выливают на 600 г льда, осадок отсасывают, промывают водой и поглощают хлороформом. Хлороформенный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до сухого остатка. Остаток от упаривания перекристаллизовывают из 50 мл метанола. Получают 4-хлор-З-нитро-ацетофенон с точкой плавления 92-95°С.

39,9 г 4-хлор-З-нитро-ацетофенона суспендируют с 200 мл этанола, смешивают с 200 мл 330-ного водного раствора метиламина, перемешивают вплот до начавшейся кристаллизации и затем при случайном встряхивании оставляют стоять несколько дней. При пбнижённо давлении упаривают до сухого остатка смешивают с 200 ..«, 2 н.соляной кислоты, нагрев г:ют до 30 С,позволяют охладиться, подщелачивают и экстрагируют метиленхлоридом. Вытяжку промывают вЪдой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остающийся 4-метилам ино-3-нитроацетофенон перекристаллизовывают из циклогексана. Он плавится при 118-120°С.

Пример 16. Аналогично примеру 12 4,1 г 5-ацетил-1-метил-бензимидазол-2-метанола окисляются 4 г перманганата калия в 5-ацетил-1-метил-бензимидазол-2-карбоновую кислоту с точкой плавления выше 135 С. Пример 17. Аналогично примеру 15, исходя из 34,2 г 4-хлор-З-нитро-бутирофенона, 10 мл 33%-ного водного раствора метиламина и 20 г гликолевой кислоты, получают через 4-метил-амино-З-нитро-бутирофенон с точкой плавления 5-бутирил-1-метил-бензимидазол-2-метанол с точкой плавления 153-154°С.

Пример 18. Аналогично примерам 12 и 18 5-бутирил-1-метил-бензимидазол-2-метанола с 18,5 г перманганата калия могут окисляться в 5-бутирил-1-метил-бензимидазол 2-карбоновую кислоту с точкой плавления выше 90° С (с разложением).

Пример 19. Раствор 13,8 г 2-хлор-4-метиламино-5-нитро-бутирофенона в 190 мл метанола смешивают с 2 г никеля Ренея и при 20-27°С и нормальном давлении гидрируют. После поглощения 5 л водорода под азотом добавляют раствор гликолевой кислоть (11,4 г) в 50 мл метанола, отфильтровывают от катализатора и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка, остаток под азотом нагревают в течение часа до и после охлаждения растирают с метанолом, после чего наступает кристаитлизация. Кристаллизат охлаждают, отсасывают и промывают охлажденным метанолом. Получают 5-бутирил-6-хлор-1-метил-бензимидазол-2-метанос точкой плавления 183-185 с,

Исходный материал получают следующим образом.

К 685 мл. дихлорбензола добавляют 293 г треххлористого алюминия, нагревают на 70° С и при перемешивании при 70-90°С в течение 30 мин прикапываются 213 г бутирихлорида. Перемешивают еще 2 ч при 80-90° С, после охлаждения выливают на 3000 г льда и экстрагируют уксусным эфиром. Экстракты промывают последовательно 2 н. соляной кислотой, водой, 2 н. содовым раствором и дважды водой, сушат над сульфатом натрия и,наконец, при 70°С в вакууме водоструйного насоса сильно концентрируют. Остаток дестиллируют. 2,4--Дихлорбутирофенон имеет Кр/|2 135-141 С.

К охлажденному до раствору 32,6 г 2,4-дихлорбутирофенона в 130 МП серной кислоты 10 мин при температуре от -25 до добавлйют смесь из 24 мл серной кислоты и 7,5 мл дымящей азотной кислоты. Еще 15 мин перемешивают при температуре от -25 до -20° С, выливают на лед и экстрагируют хлороформом. Экстракты последовательно промывают водой, раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. 2,4-Дихлор-5-нитро-бутирофенон с точкой плавления 145-150°С может сырым превращаться далбше следующим образом. 26,2 г такового растворяют в 50. мл этанола добавляют к 150 мл охлажденного до 8°С 33%-ного водного раствора метиламина капельнь методом. Перемешивают еще 2 ч при , упаривают при пониженном давлении до сухого остатка, смешивают со 150 мл 2 н. соляной кислоты и нагревают несколько минут на 80-90 С. Затем охлаждают льдом до , отсасывают, промывают водой, растворяют в метиленхлориде, сушат над сульфато натрия, сгущают при пониженном давлении, смешивают с цИ5;логексаном, охлаждают до и отсасывают 2-хлор-4-метиламино-Ь-нитро-бутирофенон. После сушки он плавится при 95-97°С.

П р и м е р 20. Аналогично примеру 12 2,7 г 5-бутирил-6-хлор-1-метил-бензимидазол 2-метанол окисляют с 2,5 г перманганатакалия в 5-бутирил-6-хлор-1-метйл-бензимидазол-2-карбоновую кислоту с точкой плавления 90° С (с разложением).

Пример 21. 1Я,7 г 2-метил-4-метиламино-5-нитро-валерофенонав 180 мл метанола смешивают с 2 г никеля Ренея и гидрируют при нормальном давлении при 20-35 С. После поглощения 4,2 л водорода под азотом добавляют раствор 9,12 г гликолевой кислоты в 50 МП метанола, отфильтровывают от катализатора и упаривают до сухого остатка. Остаток прд азотом нагревают до 130 С в течение 8 890 мин и после охлаждения растворяю в 100 мл 2 н. соляной кислоты. Филь труют через диатомовую землю, дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из 100 мл уксусного эфира. Получают 1,6-диметил-5-валерил-бензимидазол-2-метанол с точкой плавления . Исходный материал может получать ся следующим образом. 17,5 г сырого мононитро-4-хлор-2 -метил-бутирофенона (примерно 50%-н 4-хлор-2-метил-5-нитро-бутирофенон) заливают 150 мл 33%-ного водного ра твора метиламина и после 4-часового стояния при комнатной температуре упаривают до сухого остатка. Остаток растворяют в 100 мл теплой 2 н. соляной кислоты, содовым раствором доводят до щелочной реакции и трижд экстрагируют метиленхлоридом.Экстракты дважды промывают водой, cyua над сульфатом натрия и упаривают. Оставшийся сырой 2-метил-4-метилами но-5-нитро-валерофенон перекристаллизовывают из смеси циклогексан петролейный эфир. Он плавится при 7 . Пример 22. Аналогично при меру 12 4,7 г 1,6-диметил-5-Всшерил -бензимидазол-2-метанола с 4,5 г пе манганата калия окисляют в 1,6-диме тил-5-валерил-бензимидазол-2-карбон вую кислоту с точкой плавления выше 88 С (с разложением). Пример 23. Аналогично примеру 21,исходя из сырого мононитро--4-хлор-2-метил-бутирофенона ( приме fro 75%-ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон), .через 4-этиламияо-2-метил-5-нитро-бутирофенон с точкой плавления 118-121 с могут получить 1-этил-5-бутирил-6-метил-бензимидазол-2-метанол с точкой плавления 152-154 с. Пример 24. Аналогично примеру 12 5,2 г 1-этил-5-бутирил-б-метил-бензимидазол-2-метанол 6 4,5 г перманганата калия окисляют в 1-этил-5-бутирил-6-метил-бензимидазол-2-карбоновую кислоту с точкой плавления вьиие 80 С (с разложением). Пример 25. Аналогично примеру 15,исходя из 4-хлор-З-нитро-аце тофеиона, через 4-бутиламино-З-нитро-ацетофенон с точкой плавления 69-7Гс можно получить 5-ацетил-1-н-бутилбензимидазол-2-метанол с точ кой плавления 121-124 С. П р и м е р 26. Аналогично примеру 12 4,9 г 5-ацетил-1-н-бутил-бензимидазол-2-метанол с 4,5 г перманганата калия можно окислять в 5-ацетил-1-н-бутил-бензимидазол-2-карбоновую кислоту с точкой плавления выше 75 С (с разложением) . Пример 27. Аналогично приме ру 21, исходя из сырого мононитро-4-хлор-2-метил-бутирофенона ( примерно 50%-ный 4-хлор-2-метил-5-нитро-бутирофенон), через 4-бутиламино-2-метил-5-нитро-бутирофенон с точкой плавления 80-82°С получают 1-н-бутил-5-бутирил-6-метил-бен3имидазол-2-метанол с точкой плавления 78-81с. Пример 28. Аналогично примеру 12 4,4 г 1-н-бутил-5-бутирил-6-метил-бензимидазол-2-метанола можно окислять в 1-н-бутил-5-бутирил-6-метил-бензимидазол-2-карбоновуюкислоту с точкой плавления вьпие 70° С (с разложением). Пример 29. 2,5 г 5-бутирил-6-метил-бензимидазол-2-карбоновойкислоты растворяют в 100 мл 0,1-и-натриевой щелочи и смешивают с 14,5 г карбоната натрия. К полученной суспензии порционно в течение 10 мин добавляют 38 г триэтилоксоний-тетрафторобората. Перемешивают еще 30 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают до сухого остатка. Остаток упаривания хроматографируют на 100 г силикагеля с хлороформом в качестве растворителя. Получают этиловый эфир 5-бутирил-б-метил-бензимидазол-2-карбоновой кпслоты с точкой плавления 142-144 С. Пример 30. Смесь 2,5 г 5бутирил-6-метил-бензимидазол-2-карбоновой кислоты, 1,91 г диметилформамид-диэтилацеталя и 25 мл ацетонитрила при исключении влажности и возможных встряхиваний оставляют на ночь, удаляют ацетонитрил при пониженном давлении, остаток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и раствором бикарбоната натрия, промывают водой нейтральную фазу, упаривают и хромаграфируют на окиси алюминия со смесью хлороформ:, этанол 9:1 и получают этиловый эфир 5-бутирил-6-метил-бензимидазол-2-карбоновой кислоты с точкой плавления 142-144 С. Пример 31. К смеси из 62,9 г диэтилпирокарбоната, 100 мл триэтиламина и 500 мл ацетонитрила при перемешивании в течение 5 мин добавляют 19,1 г 5-бутирил-6-метилбензимидазол-2-карбоновой кислоты. Перемешивают еще сначгша 1 ч при комнатной температуре и затем 6 ч при нагревании до кипения, упаривают при пониженном давлении до сухого остатка, поглощают в этиловом эфире уксусной кислоты, промывают раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают и перекристаллизовывают из смеси этиловый эфир уксусной кислоты - метиленхлорид. Получают этиловый эфир 5-бутирил-б-метил--.

-бензимидазол-2-карбоновой кислоты с точкой плавления 146-147 0.

Пример 32. 22,2 г 4-амино-2-метил-5-нитро-6утирофенона растворяют в 230 мл метанола, смешивают с 2 г никеля Ренея и гидрируют при 15-25 С при нормальном давлении до поглощения 4,9 л водорода. Под азотом добавляют 20,8 г этоксиуксусной кислоты, отфильтровывают от катализатора, упаривают 3 ч до . После охлаждения растворяют в 200 мл 2 н. соляной кислоты, дважда п эомывают этиловьм эфиром уксусной кислоты, на холоде доводят с помощью карбоната натрия до щелочной реакции и экстрагируют двазвды этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат над супз фатом натрия, упаривают и хроматографируют на 300 г силикагаля. Элюиругат сначала головной погон с хлороформом и затем с 1200 мл хлороформ (этанол) (24:1) 2-этоксиметил-5-бутирил-б-метил-бензимидазола.

Пример 33. К охлажденному д до Ю С раствору 18,9 г 2-этоксимети-5-бутирил-6-метил-бензимидазола в 380 мд ацетона, 9,5 мл пиридина и 5,7 мл воды при перемешивании добавляют 15 г перманганата калия. 1 ч перемешивается при охлаждении льдсад 40 ч при комнатной температуре, затем фильтруют, упаривают при пониженном давлении, поглощают этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают последовательно с установленным буфером на рН 6 раствором бикарбоната натрия и дваяоды водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Затем поглснцают в JO мл нагретого уксусного эфира, оставляют кристаллический этиловый эфир 5-бутирил-6-мвтил-бенэимидазол-2-карбоновой кислоты с точкой плавления 137-139°С. Из маточного раствора получают продукт с точкой плавления 129-132 С. Перекристаллизацией из смеси этиловый эфир уксусной кислоты - метиленхлорид повышают точку плавления до 146-147 С.

Пример 34.К смеси из 150 м ацетонитрила, 15 мл триэтиламина и 18,5 г диэтилпирокарбоната при перемешивании и при комнатной температуре в течение 15 мин добавляют 6,0 г 5-бутирил-1,б-диметил-бензимидазол-2-.карбоновой кислоты. Оставляют стоять на ночь, при пониженном давле1 ии удаляют ацетонитрил, поглощают эхиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой , сушат над сульфатом натрия и упаривают до сухого. Выпадающий сначала маслянистый, затем кристаллизующийся этиловый эфир 5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазол-2-карбоновой кислоты отсасывают. Перекристаллизованный из смеси этиловый эфир уксусной кислоты - циклогексан, он плавится при 106-108 С.

Пример 35. Аналогично примеру 31, исходя из 10,1 г 5-бутирил-1-метил-бензимидазол-2-карбоновойкислоты и 20 г диэтилпирокарбоната, получают этиловый эфир 5-бутирил-15 -метил-бензимидазол-2-карбоновой

кислоты с точкой плавления 115-117 С.

Пример 36. Аналогично примеру 32, исходя из 23,6 г 2-метил-4-метиламино-5-нитро-бутирофенона и

Q 10,4 г ацетоуксусной кислоты, получают 2-этоксиметил-5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазол с точкой плавления 46-47 С.

Пример 37.2,4 г 3,4-ди, амино-бензофенона и 12,7 г гликолевой кислоты смешивают с 16,5 мл полуконцентрированной соляной кислоты и нагревают 105 мин до 130-140°С. Выливают еще горячим в 1500 мл ледяной воды, доводят щелочным концентрированным раствором аммиака, переtмешивают 60 мин при комнатной темпеipaType и отжимают на нутч-фильтре. Осадок кипятят с этиловым эфиром уксусной кислоты, охланадают и вновь

5 отжимают на нутч-фильтре. Получают 5(б) -бенэоил-бензимидаэол-2-метанол с точкой плавления 226-227 С.

Исходный материал может получаться, исходя из 20,8 г 4-хлор-З-нитроO -бензофенона, путем 15-часового нагревания с 20 г аидамака, растворенного в 290 г метанола и 52 г сульфолана, в бомбовой трубе до 125 С и гидрирования полученного 4-амино-З-нит5 ро-бензофенона при нормальном давлении в метаноле в присутствии никеля Ренея. Плавится при 80-83°С.

Пример 38. 4г 5(б -бензоил-бенэимидазол-2-метанола растворяQ ют при медленном нагревании в 180 мл ацетона и 55 воды и окисляют с 3,8 г перманганата калия, растворенного в 40 мл воды, аналогично примеру 10 для 5(б) -бензоил-бензимидазол-2-карбоновой кислоты. Аналогичным образом мсхкно получать также 5-бензолил-1-метил-бензидшдазол-2-карбоновуюкислоту.

Пример 39. Аналогичным образом, как описано в примере 37, исходя из 13,2 г З-амино-4-метиламино-бензофенона, 6,6 г гликолевой кислоты и 9,24 мл полуконцентрированной соляной кислоты, получают 5sf -бенэоил-1-метил-бензимидазол-2-мвтанол с точкой плавления 168-172 С. Он может очищаться дальше на 30-кратном количестве силикагеля со смесью этиловый эфир уксусной кислоты:ацетон 7:3 в качестве растворителя.

Q Плавится при Пё С.

Исходный материал может получаться следующим образом.

11 г 4-хлор-З-нитро-бензофенона, 20 г метиламина, 153,4 г метанола и

5 27,5 г сульфолана нагревают в гермеТИЧ11ОМ сосуде на 125 С в течение 15 часов. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка, остаток кипятят с 400 мл 2 н. соляной кислоты 20 мин, отжимают на нутч-фильтре, промывают водой и растворяют в метиленхлориде. После сушки над сульфатом натрия и упаривания получают 4-метиламино-3-нитро-беязофенон с точкой плавления 198-201°С.

15,5 г 4-метиламино-З-нитро-бензофенона смешивают с 350 мл метанола и с 3 г никеля Ренея, гидрируют при 20-25°С и нормальном давлении. После поглощения 3,8 л водорода отфильтровывают от катализатора и упаривают при пониженном давлении. При растирании кристаллизуется 3-амино-4-метиламино-бензофенон, который после отжима и сушки плавится при 127-130С.

Пример 40. 22 г 2-метокси-4-метиламино-5-нитро-бутирофенонарастворяют в 250 мл метанола, смешивают с 2 г никеля Ренея и гидрируют при 35-40°С при нормальном давлении. После поглощения 5,9 л водорода под азотом добавляют раствор 12,9 г .гликолевой кислоты в 20 мл метанола, отфильтровывают от катализатора, упаривают до сухого остатка и 1 ч нагревают до 150°С. Позволяют охладиться, растворяют в 100 мл 2 н. соляной кислоты, фильтруют, доводят .едким натрием до щелочной реакции, экстрагируют с 2000 мл метиленхлорида, концентрируют при пониженном давлении, смешивают с этиловым эфиром уксусной кислоты, полностью удаляют метиленхлорид, охлаждают, отсасывают и промывают смесью этиловый эфир уксусной кислоты - петролейный эфир, 5-Бутирил-6-метокси-1-метил-бензимидазол-2-метанол плавится при 179-184С,

Исходный продукт получают следующим образом.

Из 0,23 г натрия и 25 мл метанола свежеприготовленный, еще влажный этанолят натрия под азотом суспендируют с 10 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и смешивают с 2,45 г 2-хлор-4-метиламино-5-нитро-бутирофенона. Наступает экзотермическая реакция. Позволяют еще перемешиваться 2 ч при комнатной температуре, смешивают с водой и экстрагируют этиловьом эфиром уксусной кислоты. Промывают водой, сушат над сульфатом натрия, упариBcUOT и перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. 2-метокси-4-метиламино-5-нитро-бутирофенон плавится при 165-166 С.

Пример 41. Аналогично примеру 12 5,2 г 5-бутирил-6-метокси-1-метил-бензимидазол-2-метанолокисляют с 4,5 г перманганата калия в 5-бутирил-6-метокси-1-метил-бензимидазол-2-карбоновую кислоту с точкой плавления выше 85С (с разложением ).

Пример 42. Раствор 15,0 г сырого 5-амино-2-метил-4-метиламино-циклгпропилкарбонилбензола в 200 5 мл абсолютированного метанола смешивают с 6,25 г гликолевой кислоты. Затем смесь перемешивают в атмосфере азота 15 мин при и при пониженном давлении упаривают до суQ хого остатка. Кристаллический остаток нагревают до 130 С 3 ч, перемешивают при этой температуре. Расплав охлаждают и растворяют его в 300 мл. 2 н. соляной кислоты. Кислый рас- , твор делается щелочным с помощью 5 2 н. раствора карбоната натрия. Высадившееся масло экстрагируют метиленхлоридом, органический экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 400 г силикагеля со смесью метиленхлорид: метанол 9:1 в качестве растворителя. Во фракциях 3-8 получают 5-циклопропилкарбонил-1,6-ди5 метил-бензимидаэол-2-метанол, которые объединяют и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Соединение, выкристаллизованное из этилового эфира уксусной кислоты,

Q плавится при 143-144°С.

Исходный материал может получаться следующим образом.

Суспензию 428 г 3-хлортолуола и 164,6 г порошкообразного треххлое ристого алюминия в течение часа смешивают со 124 г хлорида циклопропанкарбоновой кислоты. Затем реакционную смесь в течение часа нагревают на и выливают на 1000 г льда. Высадившееся масло экстрагируют с 1000 Г4Л эфира. Выделенную органическую фазу промывают дважды 2 н. соляной кислотой по 200 мл, 200 мл 2 н .раствора карбоната натрМя и водой, сушат над сульфатом магния

5 и концентрируют до сухого остатка. Полученный остаток дестиллируется. Получают смесь 4-хлор-2-метил-циклопропилкарбонил-бензола и изомеров 2-хлор-4-метил-циклопропилкарбонил0 -бензола в соотношении 2:1 К 100102 (0,95 мм рт.ст.) ,

123 г изомерной системы 4-хлор-2-метил-циклопропилкарбонил-бензола, и 2-хлор-4-метил-цйклопропилкарбос нил-бензояа при хорошем перемешивании капельным образом смешиваются с 538 мл концентрированной серной кислоты, охлажденной до температуры от -20 до . Раствор при этой температуре в течение 30 мин смешивается со смесью 31,3 мл 100%-ной азотной кислоты (плотность 1,52) и 101,2 мл концентрированной серной кислоты и затем перемешивается 10 мин, причем температура повышается до -10° С. Смесь выливают на

6000 мл воды и высадившееся масло экстрагируют с 2000 мл эфира. Ограническую фазу промывают дважды водой затем дважды 2 н. раствором бикарбоната калия по 300 мл и еще раз водой сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток, масло, состоит из смеси, которая наряду с 4-хлор-2-метил-5 нитро-циклопропилкарбонил-бензолом содержит, вероятно, 2-хлор-4-метил-5-циклопропилкарбонил-бензол и может без дальнейшей очистки превращаться дальше.

127 г этой изомерной смеси, содержащей 4-хлор-2-метил-5-нитроциклопропилкапбонил-бензол наряду с 2-хлор-4-метил-5-нитро-циклопропилкарбонил-бензолом, смешивается с 600 мл 33%-ного раствора метиламина в этаноле. Маслянистый исходный материал растворяется, и появляется желтая окраска. Оставляют стоять при комнатной температуре 30 мин и затем концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении. Остаток смешивают с 2000 мл метиленхлорида, льдом и карбонатом натрия, встряхивают и органическая фаза отделяют. Она промывается водой, сушится над сульфатом магния и упаривается до сухого остатка при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты. 2-Метил-4-метиламино-5-нитро-циклопропилкарбонил бензол плавится при 144148°С.

Раствор 5-нитро-2-метил-4-метиламино-циклопропилкарбонил-бензола в 280 мл метанола после добавления 2,8 г никеля Ренея гидрируется 8 ч при 25 С и нормальном давлении. По окончании гидрирования в атмосфере азота метанольный раствор нестабильного 5-амино-2-метил-4-метиламиноциклопрапил-карбонил-бензола отфильтровывается от катализатора и сразу же пре1вращается дальше.

Пример 43. Раствор 1,6 г 5-циклопропилкарбонил-б-метил-бензимидазол-2-метанола в 93 мл ацетона при перемешивании разбавляется с72 м воды. Этот раствор .смешивается с 1,6 г перманганата калия и перемешивается при комнатной температуре 15 ч. Затем суспензия концентрируется при пониженном давлении до примерно 70 мл и фильтруется через слой диатомовой земли. Затем промывается водой, и водный фильтрат подкисляется с 2 н. соляной кислотой. Образовавшийся осадок отфильтровывается, суспендируется в 10 мл охлажденного метанола и еще раз фильтруется. 5-Циклопропилкарбонил-6-метил-бензимидазол-2-карбоновая кислота плавится при 89-92° С (с. разложением).

Пример 44. Раствор 5,0 г 5-бутирил-1,6-диметил-бейзимилазол-2-метанола в 100 мл метиленхлорида смешивается с 2,36 г ацетилхлорида перемешивается 1 ч при комнатной температуре и затем смешивается с 5 мл триэтиламина. Перемешивают еще 30ми встряхивают с раствором бикарбоната натрия и дважды с водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Получают 2-ацетоксиметил-5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазол с точкой плавления 95,5-96°С.

Пример 45. 27,8 г 2-метил-4-метиламино-5-нитро-энантофенона, растворенных в 300 мл метанола, смешиваются с 9 г никеля Ренея и при температуре 20-25°С и нормальном давлении гидрируются до поглощения 6,8 л водорода.. Раствор гидрирования под азотом смешивают с раствором 15 г гликолевой кислоты в 50 мл метанола, отфильтровывают от катализатора и упаривают при пониженном давлении. Остаток упаривания под азотом нагревают на в течение 90 мин, после охлаждения растворяют в 2 н. соляной кислоте, фильтруют, делают щелочным с концентрированной натриевой щелочью и экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы собираются, дважды промываются водой, сушатся над сульфатом натрия и упариваются. Получают 1,6-диметил- 5-энантил-бензимидазол--2-метанол с точкой плавления 93-95°с.

Исходный материал может получаться следующим образом;

60.6г 4-хлор-/-метил-бензонитрила, растворенные в 60 мл диэтилового эфира, прикапывают в кипящий раствор н-гексилмагний бромида, полученный из 12,1 г стружек магния и 82,5 г бромгексана в 125 мл диэтилового эфира. Реакционная смесь нагревается до кипения 5 ч. После охлаждения прикапываются 150 мл 4 н. соляной кислоты. Перемешивают еще 60 мин оставляют стоять на ночь, отделяют эфирную фазу, водную фазу промывают эфиром, объединенные эфирные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают и перегоняют. 4-Хлор-2-метил-энентофенон переходит при Кр 165-170с.

67.7г 4-хлор-2-метил-энантофенона растворяются в 285 мл охлажденной до температуры от -15 до серной кислоты и в течение 15 мин капельным образом смешиваются со смесь 16,3 мл курящейся азотной кислоты

и 53 мл серной кислоты. Перемешивают еще 30 мин при -15°С, выливают на 1500 мл ледяной воды и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают.4-Хлор-2-метил-5-нитро-. -энантофенон может превращаться дальше без дополнительной очистки.