Способ очистки @ -непредельных карбонильных соединений Советский патент 1993 года по МПК C07C45/85 C07C49/203 

-- ,-,,.%:.,-f,(

npeflnaraetc усовершенствованный способ очистки «,р-непредельных карбонильных соединений общей формулы

.,

12 .,..,-.„ , ,

где RI - водород, М6ТИЛ илй ацетйл;

R2 - водород, метил, М-пипёрйдил, Nморфолил. NJ-дйметилам ино-или М-трет-бутиламмногруппа иди Ri и R2 вместе с атомами углерода, к 1 дтЬ р ЙШГ 1рйсоедиКенЫ, о&раэуют циклоалкиленовое Кольцо С5-Сб, Фурил, фенил или монозамещейный фёйил/где заместителем является гОтД оксил или аминогруппа, пpt1 crtofeиfи, что

Пз- вЬдород,

R3 - водород или метил; j

R4 - водород, метил, гидроЖйЖ амино-, мётокси- или этоксигруппа или Rs и Й4 вместес атомами углерода, к kot6pым они присоединены, образуют замехценное цмклоалкиленовое кольцо Св- или гем-диметилзамещенное у-лактонное кольцо.

а,-Непредельная карбонильная функция является структурным фрагментом многих важных физиологически активных соединений, например стероидов (кортизона, прогестерона, тестостерона и др.), простагландинов (PGA, PGC, РОЕ и др.), терпеноидов{а- и /9-иононы, цитраль и др.), антибиотиков (цефалоспорины), а также ряда ключевых полупродуктов тонкого органического синтеза. - „-.™..,,-..,-,

Тёк, ацилциклены, в частности ацетилци слоге ссен я аиетилииклог1ент |1|Тя§ля ются Ёажными промежуточными продуктами в ПбпноМ синтезе Стероидов и их аналогов, Цикло лкеноны такжеиС полОуМ Ь синтезе физиологически активных полиций)1йческих соединений, в частности, родственных стеровдам, одорантов и др.

.. (t, ,

8 то же время а, р -непредельные карбоНйльные соединения, получаемые в промышлбнности; кай: правйУГо, загрязнены побочными продуктами, что затрудняет их даЬьнейшее использование.

Известные способы очистки указанных соединений разделяют на физические и хи 1лические. Известные физические способы выделения и ОЧИС1 ки включают в себя такие методы, как ректификация (дистилляция), азеотропная и экстрактивная перегонки, возгонка, экстракция, дробная кристаллизация, различные виды хроматографии, разделение веществ при помощи мембран и Другие методы и их модификации. Однако физическим методам присущ ряд- недостатков, сйижающих их эффективность и уни5 версал ность.

Так, йапрйме|э, при использовании ректификации для выделения и очистки крайне лабильных а,р -нёпредельных карбониль с1 ёдинений требуются: пониженное

10 давление, инертная атмосфера, и спользова ние стабилизаторов и т.п. Ректификация требует сложного аппаратурного оформлений, высоких энергетических затрат, приво дит к Значительным потерям целевых

15 соединений в связи с их разложением. Она неприемлема дли разделения соединений, образующи: дзеотропную смесь.

Азеотропная и экстрактивная перегонки имеют офаниченное значение в связи с

20 тем, что в каждом отдельном случае необходим подбор добавляемой жидкости, что зачастую оказывается проблематичным и требуетпройедений специальных экспериментов, не всегда приводящих к желаемому

25 результату, особенно в случае неописанных соединение.

Возгонка представляет собою хороший метод очистки веществ, но и он не лищен недостатков, присущих фракционированию,

30 и зачастую сопровождается значительными потерями, особенно в случаях полифункциональны с сложных природных соединений.

Хроматографически е методы позволяют с незначительными потерями выделять

35 целевые соединения с достаточной степенью 4истоты, однако требуют значительных количеств дорогостоящих сорбционных материалов, растворителей высокой степени чистоты и тщательного подбора условий

40 g каждом Отдельном случае. Кроме того, количест« о смеси, которое можно делить хро.матографически, ограничено спецификой способа (до нескольких граммов), а,-Heпредельные карбонильные соединения, из45 eecTHbffe своей лабильностью и склонностью к полимеризации, зачастую полимеризуются на сорбентах, что заметно ограничивает применимость хроматографических методов для их очистки,

0 Экстракция, ках и кристаллизация,требует значительных количеств дорогостоящих специфических экстрагентов и может применяться лишь в комплексе с другими методами или только для грубого разделения смесей.

Наиболее близким к предлагаемому является химический способ очистки карбонильных соединений, заключающийся в получении различных производных очищаемых соединений, их отделений отсопутствующих веществ или от примесей и разложении производных с последующим выделением чистого целевого соединения. Для очистки альдегидов и кетонов получают бисульфитные производйые, оксимы, тдразоны, семикарбазоны и другие, для очистки карбоновых кислот - соли с металлами и органическими основаниями, 8 случае сложных эфиров и амидов какие-либо их производные, пригодные для целей очистки, не известны. Все описанные химические способы очисткиимеют существенные недостатк14. Они дорогостоящи, требуют жестких условий (кислый или основной катализ) либо при получении производных, либо при их разложении. Кроме того, химические реагенты, обычно применяемые в химич еских способах Очистки для образования производных, не обладают специфичностью по ofнoшeнию к карбонильным соединениям.

Так. к образованию бисульфитных производных способны также одикетоны, некоторые ненасыщенные соединения, не содержащие карбонильной группы, и д(. Многие метилкетоны и высокомолекулярные альдегиды реагируют медленно, неполностью и требуют большого избытка бисульфита для проведения реакции (окись мезитила). Получение оксимов требует применения 6 качестве растворителя токсичного пиридина или избытка щелочи. Гидроксиламин не пригоден для выделения карбонильных соединений из смесей, содержащих как органи1|ес((ие кислоты (вследствие образования гидроксамовых кислот), так и соединений, содержащих оксидный или лактонный кислород. В то же время соединения с двойной связью в от,/3-положении к карбонильной группе часто не реагируют с гидроксиламином и другими реактивами на карбонильную группу или реагируют необычно. Кроме того, оксимы зачастую не устойчивы и при очистке (перекристаллизация), требуют применения (начительНого избытка гидрохлорида гйдроксиламина.

Гидразоны более пригодны для идентификации органических крабонилсодержащих соединений нежели для целей очистки. С другой стороны, с а,-ненасыщенными крабонильными соединениями гидразины образуют производные пиразола, вследствие чего не могут быть использованы для очистки.

Семикарбазоны имеют большое значение для идентификации сложных кетонов и альдегидов, в особенности терпбноидов. Однако для разложения последних требуются повышенные температуры и действие минеральных кислот, что снижает значение этого метода для очистки от, непредельных карбонильныхсоединений в связи с лабильностью последних.

Способность карбоксильной группы образовыватьсоли с металлами не является С1 ецифичной подобно всём методам, основанным на диссоциации кислот. Так, к образобанию солей способны соединения, обладающие ярко выраженным кислотным характером (фенолы, /9 -ди- и трикетоны енолы и др.). Эта способность присуща многим классам соединений, что в ряде случаев

затрудняеточисткукарбоновых кислот через их Соли..

Целью изобретения является упрощение texнoлoгии процесса очистки а,уЗ-непреДельных карбонШ1ьных соедик(ений.

Поставленная цеЛь достигается тем, 4to очистку 42; -непредельных крабонильны) соединений, общей формулы

рс:гдеР1, R2, РЗ и П4имеюг указанное значение

30 от сопутствующих примесей

проводят путем их обработки химическим соединением, отделения примесей, разложения кОмллекЁа и выделения целево ь npoдykтa, а отли ител1 ной особенностью

35 является испол{ зрвайие в качестве химического соединений хлоридов щелочноземельных металлов. Предпочтительно, в качестве хлорида щелочно-земельного металла используют хлористый кальций.

40 Как правило, процесс проводят при мольном соотношении (2,Д-неп ре дельное карбонильное соединение: хлористый кальций, равном 1:2-6. Обычно разложение ком плекса ведут водой или диоксаном, или

4S этилацетатом, или смесью спирта Ci-Ca с инертным растворителем. Как правило, процесс проводят при Мольном соотношении спирт Ci-Ca: хлористый кальций, равном 1:1-1,5.

50 Процесс осуществляют следующим образом. Смесь органических соединений, включающую a,ft -непредельное карбонильное соединение, подвергают взаимодействию с избытком хлорида

55 щелочно-земельного металла. Для более полного контакта смесь тщательно растирают до получения однородной массы и оставляют в аакуум-эксикаторе до завершения процесса комплексообразования. С

цепью удаления примесей полученный комплекс тщательно промьшают инертным растворителем, который не взаимодействует с хлоридами щелочно-земельных металлов. К подобным растворителям относятся углеводороды, простые эфиры, алифатические галоидлроизводные или их смеси. Комплекс промывают до исмезноваенйя пр14месей в промы вных жидкостях. 7

Очищенный комплекс разрушают реагентом, взаимодействующим с хлоридом щелочно-земельного металла, в результате чего освобождается а,/ -непреДёльное карбонильное соединение, 8 & рШ Щёляют обычными приемами,-В качестве хлорида щелочно-земельного металла используют хлористый кальций, хлористый магний, хлористый барий. Предпочтительно применение хлористого кальция (гидрофилита), как наиболее дешевого и доступного реагента. Оптимальным для осуществления способа является двух- пятикратный избыток хлорида Щелочно-земельного металла по отношению к предполагаемому количеству а,/3-непредельного карбонильного соединения в смеси. Использование менее чем дмукратного избытка хлорида щелочно-земеяьйого металла ведет к потерям целевого продукта в связи с недостаточной полнотой комплёксообразования. Применение более чем пятикратного избытка нецелесообразно. В качестве соединений, разлагающи комплекс, используют воду, диоксан, этилацетат или смесь спирта Ci-C2 С 11не15т1 ыМ растворителем. Вода является наиболее доступйым р%аТёнт6м ЖяТ № ЖШ 1 « са. однако в случае водорастворимых и неустойчивых к гидролизу а, j8-непредельных карбонильных соединений предпочтите л ьио использование других разлагающих реагентов. Спирты С i-C2 испОя4 зуют в смеси с ййeptным растворителем, причем берут с пя1гй - Пятнадцати процентным мольным изbiJtkOM по отношению к хлОрйДу щелочнозеМёльйогр металла. Увеличение избытка спирта ведет к затруднению дальнейшей обработки смеси.

Полученные таким образом «,/ непред льныё карбонильные срединения не нуждаются в дальнейшей очистке и выделяются известными методами. В кй е ге вгритериёёЦисУйты полученных йспользу бт показатель преломления, температуру Плавления или, если возможно, температуру кипения. В качестве основного метода опредепения чистоты продукта применяют гязожидкостную или тонкослойную хроматографию (ТСХ). которая позволяет одно

значно подтвердить отсутствие примесей в очищенном образце.

П ри м е р 1. Способ очистки циклогексенона.

117 г полученной окислением циклогексенола бихроматом натрия в уксусной кислоте и тщательной ректификацией смеси, состоящей из 80% циклогексенона и 20% циклогексенола (по данным газожидкостной хроматографии), тщательно растирают с 200 г хлористого кальция {гидрофилита) и оставляют 6 вакуум-эксикаторе над фосфорным ангидридом на 48 ч. Полученный аддукт промывают последовательно гексаном

(3x150 мл), эфирбм (2x150 мл). ОтМывы обьединяют, упаривают и обычной перегонкой получают 22 г циклогексенола, т.кип. 6666, 14 мм рт.ст.; 1,4850. Отмытый аддукт разлагают ледяной водой, экстрагируют эфиром (Зх 150 мм). Объединенные экстракты аысушивают над безводным сернокислым натрием, упаривают и перегоняют. Получают 94,7 г циклогексеноиа, т.кип. б2-62, (14 мм рт.ст.; 67 - 67.5°С)

17 мм рт.ст; по 1,4860. По данным газожидкостной хроматографии продукт одно роден.

Пример 2. Способ очистки ацетилциклогексена.

4.3 г реакционной смеси, содержащей ацетилциклЬгбксен и примеси ацетоксициклогексана и хлорциклогексана растирают с 20 г хлористого кальция и оставляют на 36 ч в вакуум-экс11каторе над фосфорным ангидРИДОМ. Полученный адДукт промывают по следовател1 но хлороформом (3x20 мл), эфиром (3x20 мл), разлагают смесью эфир : этиловый спирт 9,5:0,5 (200 мл), осадок про мывают эфиром (75 мл) и полученный раствор

профильтровывают через 12 г окиси алюминия. После упаривднйя и вакуумирования в течение 18 ч получают 3,9 г ацетилциклогексена (rio 1,4882), хроматографически однородного (окись алюминия, Вельм,

нейтральная, закрепленный слой, эфир : гексай 2:8) и идентичного подлинному образцу.-- : : , ... ;:

Пр и м е р 3. Способ очистки ЗМ-пиперидил-5,5-диметилциклогексен-2-она-1.

9 г смеси, содержащей З -пиперидил5.5-диметиЛциклогексен-2-он-1 с примесями димедоНа и пиперидина, растирают с 25 г хлористого Кальция и Оставляют при периодическом дроблении и растирании на 48 ч в

вакуум-эксикаторе. Полученный аддукт промывают хлороформом (2x50 мл), бензолом (2x50 мл), эфиром (2x50 мл), высушивают и разлагают а аппарате Сокслетта этилацетатом в течение 24 ч; Полученный экстракт фильтруют через 10 г безводной окиси алюминия, упаривают и кристаллизуют из легкбго петролейного эфира. Получает 7,95 г бес цветного 3 -пиперидйл-5,5-диметилциклргекён-2-oHa-l, т.пл. 89-89,5°С, хроматографичёски однородного и идентичного подлинному Образцу (ГСХ, окись алюминий для хроматографии, этилацвтйт: этиловый спирт vl) ; : -v- К.--, ; Примеры 4-25. Условия проведения процесса и ПОЛ ученные результаты приведены в таблице.-,- . - - :; ..:- -,;-- ,;. Данный способ позволяет добиться высокой степени очистки а,/ -непредельных карбонильных соединений. Способ прост в исполнении, не требует высоких энергозатрат, сложного аппаратурного оформления и применения дорогостоящих реагентов, весьмаспёфицичен пооткошению к а,/ непредельным карбонильным соединениям. (56) Лабораторная техника органической химии. 7 Под ред. Б.Хейла, М.: Мир, 1966, с.21о-4б7.::: -;-У:-: v;.;-; ,....,,,,;- .. Губен-Вейль, Методы органической химий, Т.2. Методы анализа, изд.2. М.: Химия, 1967, с.429-464, 487-507.

Продолжение твбяицы

. - , Фо(мул8 иэ.обретймия 1. CnOCOl очистки «.-НЕПРЕДЕЛЬНЫХ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ общей формулы . « SJAJ« гЛ,„. где RI - водород, метил и/1и «цетил; Й2 - водород, метил, М-пиперидил. Nморфолил, N-диметиламино- или Nтрет-6утиламиногр9ппа. или RI и 2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, обраэуют циклоалкиленовое кольцо Cs - Се, фуриА, фенил или моноэамещенный фени/1, где местйтел(м является гид00КСИЛ или аминогруппа, при условии, 4tO., ; - водород или метил; R4 - водород, метил, гидроксил амино-, метокси- или дтоксигруппа: или 1Ь и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенное цйклоалкиленовоё кольцо Cs - С« или гем-диметилзамещеннОе } лакт6н б& кольцб, от Нопутствующих примесей путем их обработка химическим соединением, отделения примесей, разложения комплекса и выделения целевого продукта, отличающийся тем. что, с целью упрощения технологий процесса, в качестве химического сохлориды

единенияиспользуют

щелочноземельных металлов.

смеськэ спирта Ci - С2 с инертным раствоS рителем.

.. равном 1:1- 1,1S.,