1
Изобретение относится к способу получения новых производных гомопиримидазола, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.
В литературе описано много различных способов получения гомопиримидазолов и даже упоминается о возможности каталитического гидрирования оксокарбэтоксигомопиримидазола, однако примфа осуществления этой реакции не дается.
Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения производных гомопи. римидазола или их солей общей формулы I
где R - водород, алкил, алкоксил или галоид;
RI - водород или галоид; Rg - водород, алкил, аралкил или арил;
Кз - водород, оксиметил, карбоксил или
замещенный карбоксил; R4 - водород, оксо- окси- или алкоксигруппы или галоид, заключающийся в том, что соединение общей формулы II
f
10
та
,
R R4
где R, R, R2, Rs и R4 имеют указанные значе«ия восстанавливают каталигическим гидрированием с последующим выделением целевых соединений известными приемами в свободном виде или в виде солей.
В качестве катализатора используют предпочтительно палладий.
Исходные соединения формулы II можно получить известными методами. Заместители в соединении II или его производных можно преобразовывать так, что когда, например значение , соединение восстанавливается комплексным металлогидридом, преимущественно алкилборгидридом и литийалюминийгидридом, и образуется -ОН или OAlk-rpynna.
Если соединение формулы II или его гидрированное производное, в качестве R4 содержит гидроксильную группу, то можно ввести в молекулу атом хлора, хлорируя соединение фосфороксихлоридом, тионилхлоридом «ли другим известным хлорирующим агентом. Этот хлор в определенном случае можно удалить гидрированием или заменить алкокси- или феноксигруппой с помощью алкоголятов или фенолятов.
В присутствии палладия молекула при условии, что R4 не кетогруппа, может дальше гидрироваться.
В тех соединениях формулы II, где значение Кз - эфир карбоновой кислоты, омылением соединения может быть получена как конечный пгродукт свободная кислота или ее соль; амид кислоты при реакции с аммиаком или N-замещенный амид кислоты при реакции с алкиламино.м. После восстановления получаемых соединений комплексным металлогидридом, преимущественно боргидридом щелочных металлов, получают оксиметилпроизводное.
В насыщенных соединениях формулы II, где з-начение Ra - эфир карбоновой кислоты и R4 - кислород, в реакции с натрийборгидридом и жетонным восстановителем в одной стадии может происходить -внутримолекулярное зтилирование я таким образом получается свободная кислота, а вместо оксогруппы - этоксирадикал.
Соединения формулы I, реагируя с органическими или неорганическими кислотами, дают соли или четвертичные соли аммония. Из солей свободное основание может быть выделено и преобразовано в другую соль. Таким образом можно получить соли соляной, серной, фосфорной, муравьиной, щавелевой, винной, салицил овой кислот или четве1ргичные алкилбромид, -йодид, -хлорид, -сульфат, нитрат и т. д.
Пример 1. Гидрируют 26,9 г (0,1 моля) хлортидрата 3-карбэтокси-4-о1ксо-6-1метилгом:опиримидазола в 300 мл абсолютного этанола, в присутствии 7,0 г катализатора палладийкостяной уголь. Содержание палладия составляет 10% и 2 мл 26% солянокислого абсолютного спирта. Теоретическое количество (2 моля) водорода р-асходуется за 50-60 мин при комнатной температуре и атмосферном давлении, после чего гидрирование резко прекращается. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат унарлвают досуха в вакууме. Остается 27 г зеленовато-желтой кристаллической массы сырого хлоргидрата 3-карбЭТОКСИ-4-ОКСО-6 - метил-6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазола, т. пл. 165-170°. Продукт растворяют в 50 .мл воды, осветляют небольшим количеством активированного угля, подщелачивают 10%-ным раствором Ыа2СОз и экстрагируют 3X50 мл хлороформа. Соединенный и высушенный хлороформный раствор упаривают досуха в вакууме. Оставшиеся, кристаллизующиеся при охлаждении 23 г желтого, маслянистого основания растворяют
в 30 мл ацетона, после чего раствор насыщают сухим хлористым водородом. На следующий день к|ристаллы фильтруют, промывают ацетоном и сушат. Получают 18 г хлоргидрата 3-карбэтокси - 4-оксо-6-метил-6,7,8,9-тетрагидрогомопиримидазола. Белоснежное кристаллическое вещество с т. пл. 171-172°С хорошо растворимо в воде, метаноле, хлороформе, этаноле, дихлорэтане, диметилформамиде. Практически нерастворимо в бензоле, этилацетате, толуоле, бензине. Плохо растворяется в ацетоне.
Вычислено, %: С 52,80; Н 6,28; N 10,2; С1 13,00.
CisHnNaOs; 272,741.
Найдено, i%: С 53,06; Н 6,54; N 10,30; С1 12,64.
Гидрирование можно проводить с таким же результатом и цри давлении 1-10 атм. Спустя 1 час после начала гидрирования при
комнатной температуре в этом случае хорошо заметно прекращение поглощения водорода после поглощения 2 молей водорода.
Пример 2. Гидрируюг 107,5 г (0,4 моля) хлортидрата 3-карбэтокси - 4 - оксо-6-метилгомопиримидазола в 350 мл хлороформа, в присутствии 2 мл солянокислого (3Q% НС1) абсолютного спирта и 20 г катализатора палладий на костяном угле влажности. Гидрирование осуществляют при комнатной темне ратуре и атмосферном или незначительно повышенном давлении (1-10 атм). 2 моля водорода поглощается примерно за 1 час; в это же время реакционная смесь спонтанно нагревается на 45-50°. После отфильгровывания катализатора смесь упаривают досуха. Получают М2-113 г светложелтого кристаллического вещества с т. пл. 166- 167°. Выход сырого хлоргидрага 3-карбэтокСИ-4-ОКСО-6 - метил-6,7,8,9-тетрагидрогомопиримидазола практически количественный. Сырой продукт в целях очистки можно перек|ристаллизовывать, например из смеси меганола с этилацетатом. При.мер 3. 272,7 г (1 -моль) хлоргидрата
3-карбэто,кси - 4 - оксо-6-метил-6,7,8,9 - тетрагидрогомони|римид азола растворяют в 300 мл воды. Раствор подщела1чивают 10%-ньш раствором NaaCOs, после чего водно-щелочной раствор экстрагируют 3X600 мл, хлороформа.
Соединенные, высушенные над Na2SO4, хлороформные вытяжки упаривают досуха. Для удаления следов хлороформа оставшееся масло перегоняют с этанолом 2X50 мл. В результате получают 230 г закристаллизовывающегося
при охлаждении, плавящегося при температуре 60-61° светложелтого с розоватым оттенком 3-карбэтоксн-4-оксо-6-:Метил - 6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазольного основания. После перекристаллизации его из этилацетата
получают 170 г основания, которое представ
