2Н,4Н-2,4-диметил-6-амино-1,3,5 дитиазин, обладающий радиозащитным действием Советский патент 1988 года по МПК C07D285/15 A61K31/548 A61P39/06 

00

со со 1 Изобретение относится к новым би логически активным химическим соединениям, а именно к 2Н,4Н-2,А-диме тил-6-амино-1,3,5-дитиазину формулы обладающему радиозащитным действием Указанное свойство позволяет Пред полагать возможность применения этого соединения в медицине. Известен дигидрохлорид бис-(/3-ами ноэтил) дисульфида (цистамин) формул S-CHg- СНг-Ш S СН 2 СН2 NH 2 применяемый и качестве вещества, за щищающего от радаации. Целью изобретения является расширение аесортимента соединений, пр являющих радиозащитные свойства. Эта цель достигается новым соединением формулы 1 в качестве вещества, обладающего радиозащитным дейст . Его получают путем обработки нит та 2Н,4Н-2,А-диметил-6-амино-1,3,5дитиазиния основанием. Схема процесса .2 В-ШТОз , СН5 где В-КОН,11(С2Н5), В качестве оснойания; можно испол зовать как минеральные щелочи, напр мёр едкое кали, так и третичные ами ны, например триэтиламин, в водной среде или в среде органического рас ворителя ,. как дизтйловый эфир, с по 7 ледукйцим выделением 1,3,5-дитиазина фильтрованием в случае водной среды, или путем удаления растворителя в вакууме, . В спектре ПМР 2Н,4Н-2,4-диметил6-амино-,3,5-дитиазина наблюдаются д;ва дублета групп СНд .в области 1,48 и 1,50 м.д. и соответственно два квартета метиновых протонов фрагментов СН-СНз при 4,49 и 4,66 м.д. . (спектры ПИР регистрировали на спектрометре Tesla - BS-487 C с рабочей Частотой 80 МГц, растворитель - CfljOfl внутренний эталон - ТМС), йК-спектр 2Н,4Н-2,4-диметил-6-амино-1,3,5-дитиазина содержит несколько максимумов в области 3000-3400 отвечающих колебаниям NH, Интенсивное поглощение при 1600-1655 относится к плоским деформационным колебаниям NH, сюда же попадает поглощение связи С - N. В области 650-700 см проявляются валентные колебания связи С - S. Метильные представлены дуб-, летом с частотами 1370 - 1450 см (деформационные симметричные и асимметричные колебания С - Н) и поглощением в области .2870-2960 см (валентные колебания С - Н). Пример 1. Получение 2Н,4Н-. 2,4-диметил-6-амнно-I,3,5-дитиазина, К водному раствору (80 мл) нитрата 4Н-2,4-диметил-6-амино-1,3,5-дитиазиния (8 г) при перемешивании прибавляют 72 мл 0,5 и раствора КОН, продолжают перемещивание при комнатной температуре 4 часа. Белый осадок отфильтровывают, промывают 3 холодной водой ( мл), сушат и перекристаллизовьюают из ССЦ или этанола. Получают 4,,2 г (73%) целевого продукта с т.пл. 101-102с. Найдено; С 37,2; Н 6,2; N 17,3; S 39,2. CjHjoN S. Вычислено: С 37,0; Н 6,2; N 17,3; S 39,5%, П р я м е р 2. Получение 2Н, 4Н2,4-диметил-6-амино-1,3,5-дитиазина. К перемешиваемому раствору нитрата 2Н, 4Н-2,4-диметил-6-амино-1,3,5дитйазиния в 50 МП диэтилового зфира при комнатной температуре прибавляют 1,35 г триэтиламина. Через 6 ч эфирный раствор 2Н, 4Н-2,4-диметил6-амино 1,3,5-дитиазина отделяют фильтрацией от осадка N(CjH5-)а-НКОз., 3 j осадок промывают 3 раза эфиром ( Иэ объединенных эфирных растворов удаляют э4)ир в вакууме. Полученный целевой продукт перекристаллизовывают из СС14. Получаюг1,5 г (70%) 2Н, 4Н-2,4-диметил-6-амине-,3,5дитиазина с т.пл. 02-103С. 2Н, 4Н2,4-диметил-6-амино-1,3,5-дитиазин устойчивое бесцветное Кристагшическое вещество, растворимое в спиртах, хлороформе, четыреххлористом углероде, эфире, бензоле, ацетоне и диметилсульфоксидеоПример 3. Испытания 2Н, 4Н2,4-диметил-6-амино-1,3,5-дитиазина на токсичность и радйозащит1ше свойства. При испытаниях на биологическую активность 2Н, 4н-2,4гдиметил-6-амино-1,3,5-дитиазина обнаружено, что это соединение обладает выряженным радиозащитны действием. Опыты проводили на 105 мьппах самцах линии F CBAjCj BT весом 18 - 22 г. Радиозащитные свойства 2Н, 4н-2,4-диметил-6-амино-1,3-5-дитиазина изучали при однократном общем внешнем гаммаоблучении в дозе 950 р при мощности источника 70 р/мин. Соединение вводили однократно внутрибрюшинно в дозах I/2 и 1/8 СД 4 за 10 мин до луче вого воздействия. Радиозаилтную эффективность соединения в сравнении с цистартном оценивали по проценту выживших животных в течение ЗО дней после облучения (минус результаты контрольного опыта) и величине протекторного инде са. , Острую токсичность изучал1 при внутрибрюшинном введении, показа-рели СД, СД 50 f м, СД 84 ВЫЧИСЛЯЛ методом пробитанализа по Литчфилду и Уилкоксону. Соединение формулы 1 вводили в виде свежеприготовленного раствора косточкового масла с .диметилсульфоксидом (10%). Исследовани ми установлено, что соединение форму лы является биологически активным соединением. Токсичность при внутрибрюшинном введении По показачгеяю СДу составляет 77,5 мг/кг, в ук эанней дозе в картине отравления наблюдалис 374 симптомы возбуждения центральной нервной системы. При внутрибркниинном введении в дозах 8 и ,33 мг/кг, соответствующих 1/8и 1/2 СД,, 2Н, 4И2,4-диметил-6-амино-1,3,5-дитиазин проявлял выраженную радиозащитную активность равную 50 и 40%. В этих дозах, соединение хорошо переносилось животными и не оказьшало побочных эффектов. Протекторный индекс для исследуеного соединения составляет соответственно 14,53 и 3,29. С1за.ени€ радиозащитного дейстВИЯ 2Hv, 4Н-2,4-диметил-6-амино-1,3,5дитиазочма проводили с цистамином ( мг/кг), которь Й при данных условиях опыта в дозе 38 мг/кг (1/8 СД) защищал от гибели 17% мышей. В оптимальной радиозащитной дозе (|;Ё5 мг/кг) под влиянием цистамина ув ёличиваласьвыживаемость на 32%, о гдаако при это имели место, побочные екты (угнетение, снижение двигатевзьной активности). Протекторный для цистамина в наших исследованиях составлял 2,1.Результаты испытаний представлены в таблицах 1 и 2. Из результатов испытаний видно, что соединение общей формулы 1 является биологически, активным веществом, которое оказывает выраженное радиозащитное действие (50 - 40%) при рнутрибрюшинном введении (1/8 и 1/2 ) перед облучением (60 Со, 950 р, 70 р/мин). В отличие от цистамина у 2Н, 4Н2,4-диме гш1-6-амино-1,3,5-дитиазина величина протекторн4 Ро индекса в 6,9 I ф раза выше я в радиозащитных отеутствуют побочные эффекты . Т а б л и ц а 1 Токсичность 2Н,4Н-2,4-диметш1-6-амино1,3,5-дитиазина для мышей при внутрибрюшинном введении, ЗГоксичность, мг/кг 77,5f2,8

57823376

Радиозавмтные свойства 2Н,АН-2,4-диметил6-амяно-1,3,5 ;й1гиазина при введении мышам до однократного рбй|его в иешнего гамма-об,лучения в дозе 95Q р с пЬмощью ийтб ннка 70 р/мйн.

Т а б л и ц а 2

2Н,4Н-2,4-Диметил-6-амино-1,3,5дитиазин формулы 1: NHo S обладающий радиозащитным действием.