1,2,4-ТРИАЗОЛО -[1,5-А]-8,8- ДИМЕТИЛ-8,9-ДИГИДРО- 10-ЦИАН-6Н-ПИРАНО- [4′,3′:4,5] -ПИРИДИН-5(1Н)-ТИОН Советский патент 1995 года по МПК C07D491/147 

Изобретение относится к области химии, а именно к новой гетероциклической системе 1,2,4-триазоло-[1,5-а]8,8-диметил- 8,9-дигидро-10-циан-6Н-пирано-[4',3':4,5]-пиридин-5(1Н)-тиону формулы I:

(1)
Цель изобретения новая гетероциклическая система формулы I.

П р и м е р 1. 2-Амино-5,5-диметил-3-циан-4,5-дигидро-7Н-пирано-[3,4-c] -8Н-тиопи- рантион-8 (II). К раствору 8,8 г (0,05 моль) динитрила 2,2-диметил-4-тетрагидропиранилиденмалоновой кислоты в 8 мл диметилформамида прибавляют 20 мл сероуглерода, затем при встряхивании прибавляют по каплям 0,5 мл триэтиламина и оставляют реакционную смесь при комнатной температуре на 48 ч. Отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, промывают водой, метиловым спиртом и сушат. Выход 11,0 г (87,3%), т.пл. 268-269^оС (диоксан). Rf 0,51 (хлороформ-эфир, 1:1).

Найдено, C 52,50; Н 4,90; N 11,31; S 25,21.

C₁₁H₁₂N₂OS₂.

Вычислено, C 52,35; H 4,79; N 11,10; S 25,41.

П р и м е р 2. 1,2-Диамино-3-циан-4,5-диметил-7Н-пирано-[3,4-c]-8H-пиридинти- он-8 (III). Смесь 2,5 г (0,01 моль) 2-амино-5,5-диметил-3-циан-4,5-дигидро-7Н-пирано[3, 4-c]-8Н- тиопирантиона-8 (II) и 15 мл гидразингидрата нагревают на кипящей водяной бане в течение 4 ч. После охлаждения к смеси прибавляют 100 мл воды, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, промывают их водой и сушат. Выход 2,3 г (92,0%), т.пл. 275-276^оС (уксусная кислота).

Найдено, C 52,59; H 5,58;' N 22,26; S 12,67.

C₁₁H₁₄N₄OS.

Вычислено, C 52,78; H 5,64; N 22,38; S 12,81.

П р и м е р 3. 1,2,4-Триазоло-[1,5-a]-8,8-диметил-8,9-дигидро-10-циан-6Н-пирано- [4', 3': 4,5] -пиридин-5-(1Н)-тион (I). Смесь 1 г (0,004 моль) 1,2-диамино-3-циан-5,5-диметил-4,5-дигидро-7Н-пирано [3,4-c]-8Н-пиридинтиона-8 (III) с 20 мл ортомуравьиного эфира кипятят с обратным холодильником 4 ч. После охлаждения отгоняют излишек ортомуравьиного эфира досуха, к остатку прибавляют этиловый спирт, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают этиловым спиртом и сушат. Выход 0,8 г (76,9%), т.пл. 254-255^оС (этиловый спирт).

Найдено, C 55,48; H 4,73; N 21,47; S 12,29.

C₁₂H₁₂N₄OS.

Вычислено, C 55,37; H 4,65; N 21,52; S 11,32.

1,2,4-Триазоло-[1,5-a] -8,8-диметил-8,9- дигидро-10- циан-6Н-пирано-[4', 3': 4,5]-пиридин-5-(1Н)-тион (соединение I) представляет собой кристаллическое вещество желтого цвета без характерного запаха, растворимое в диметилсульфоксиде, плохо растворимое в этиловом спирте, нерастворимое в воде, эфире, хлороформе.

Спектральные характеристики вновь полученных соединений:
2-Амино-5,5-диметил-3-циан-4,5-дигид- ро-7Н-пирано-[3,4-с]-8Н-тиопирантион-8 (II).

ИК-спектр, ν см^-1: 1090 с (С=S); 1550 c. (C=C); 1630 с. (11Н деф.); 2220 с. (СN); 3150 c; 3310 c (NH)₂.

ПМР-спектр (ДМСО-d₆), б. м.д. 1,10/6Н, с 5-(СН₃)₂/2,50 (2Н, с, 4-СН₂); 4,40 (2Н, с, 7-СН₂); 6,60 (2Н, с, 2-NH₂).

Масс-спектр, м/z (%): 252 (М⁺) (100); 237 (19); 234 (44); 219 (81).

1,2-Диамино-3-циан-5,5-диметил-4,5- дигидро-7Н-пирано-[3,4-c]-8Н-пиридинти- он-8 (III).

ИК-спектр, ν см^-1: 1100 c (C=S); 1560 c. (C=C); 1620 c. (NH деф); 2220 c. (СN); 3170 сл: 3310 с. 3410 с. (NH₂).

ПМР-спектр (ДМСО-d₆), б.м.д. 1,20/6Н, с, 5-(СН₃)₂; 2,40 (2Н, с, 4-СН₂); 4,20 (2Н, с, 7-СН₂); 6,40 (2Н, с, 1-NH₂); 7,40 (2Н, с. 3-NH₂).

1,2,4-Триазоло-[1,5-a] -8,8-диметил-8,9-дигидро-10-циан- 6Н-пирано-[4', 3':4,5]-пиридин-5-(1Н)-тион (I).

ИК-спектр, ν см^-1: 1100 c. (C=S), 1590 c. (C=C), 2225 ср. (CN), 3410 сл. (NН).

ПМР-спектр (ДМСО-d₆), б.м.д. 1,30/6Н, с, 8-(СН₃)₂/; 2,80 (CH, c, 9-CH₂), 4,50 (2H, c, 6-CH₂); 9,0-9,2 (1H, д, 1-NH); 11,2-11,4 (1H, д, 2-СН).

Масс-спектр, м/z (%): 260 (М⁺) (100); 259 (56); 245 (57); 233 (43); 218 (50); 202 (85).

Новое соединение 1,2,4-триазоло-[1,5-a]-8,8-диметил-8,9-дигидро-10-циан-6Н-пи- рано-[4', 3':4,4]-пиридин-5-(1Н)-тион обладает антимутагенной активностью.

Антимутагенное действие соединения I изучено на биохимических мутантах: Escherichia coli P-678 thr^- и Actinomyces rimosus 222 lys^- методом доза-эффект. Об активности соединения судили по влиянию на появление спонтанной мутации у тест-культур и по влиянию на мутации, индуцированные УФ-лучами. УФ-облучение проводилось бактерицидной лампой низкого давления, БУФ+30, на расстоянии 60 см от источника излучения в течение 90 с. При комбинированном действии на объекты (антимутаген + УФ-облучение) один вид обработки непосредственно следовал за другим. В качестве позитивного контроля взяты известные протекторы-2-меркапто-этиламин, цистамин и тиомочевина. Острую токсичность соединения I изучали на белых мышах путем однократного внутрибрюшинного введения взвеси его в 0,6%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы. Среднюю смертельную дозу (ЛД₅₀) определяли методом Беренса.

Как видно из приведенной таблицы, соединение I оказывает заметное антимутагенное действие. Оно снижает частоту спонтанно возникших мутаций у кишечной палочки по сравнению с контрольными вариантами опыта на 33,5% и оказывает не менее сильное влияние на мутации, индуцированные УФ-лучами. При высокой выживаемости клеток кишечной палочки оно также заметно снижает частоту встречаемости мутаций, возникших под действием УФ-лучей (на 25% по сравнению с контролем). Новое соединение оказывает примерно одинаковое с контрольными протекторами защитное действие. При этом оно сравнительно малотоксично: ЛД₅₀ его равна 225,7 мг/кг.

1,2,4-ТРИАЗОЛО-[1,5-А] -8,8-ДИМЕТИЛ-8,9-ДИГИДРО-10-ЦИАН-6Н-ПИРАНО- 4′,3′:4,5 -ПИРИДИН-5(1Н)-ТИОН формулы