N-[(Динатрийфосфонатотио)этил]-амид 2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты, обладающий радиозащитной активностью Советский патент 1993 года по МПК C07F9/165 A61K31/67 A61K31/675 

v .-V1

зок по химическому строению и биологической активности к соединению I 5.

Его недостатки - кратковременность проявления радиозащитного эффекта (препарат активен при введении от 15 мин до 2 ч до облучения), сравнительно высокую токсичность (350 мг/кг) и значительную абсолютную величину эффективной дозы (150 мг/кг для беспородных мышей)..

Цель изобретения состоит в получении соединения, проявляющего высокую радиозащитную активность более продолжительное время,чем прототип.

Цель достигается новым гетероциклическим производным цистамина, которое обладает эффективным радиозащитным действием,

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез соединения.

К охлажденному на ледяной бане раствору 1,5 г (0,01 моль)2-оксотиазолидинкар- боновой кислоты в сухом хлористом метилене (15 мл) добавляют 2,1 г (0,01 моль) 1,М дициклогексилкарбодиимида и реакционную массу выдерживают при этой температуре еще 30 мин, затем вносят 0,26 г гидробромида бромэтиламина и 0,3 мл три- этиламина. Смесь перемешивают 1,5 ч при охлаждении (0°С) и оставляют при этой температуре на ночь, образовавшуюся ацилмо- чевину отфильтровывают, маточник упаривают в вакууме, образовавшееся масло растворяют в этилацетате (30 мл), раствор промывают водой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия, 3%-ным раствором соляной кислоты и снова водой (среда нейтральная). Органический слой сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают в вакууме. Бромид выделяют в виде масла, Выход 1 г (38%).

Найдено, %: С 30,02; Н 3,68; N 10,27; S 10,77; Вг31,27.

Вычислено, %: С 28,47; Н 3,58; N 1,07; S 12,67; Вг 31.57. CeHgN BrS. Rf 0,8 (бута- нол-2:уксусная кислота:вода 5:1:4).

Полученный бромид растворяют в 10 мл этанола, добавляют каталитические количества диметилформамида и 1,3 г десятивод- ного тринатрийтиофосфата в 12 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 30-35°С до отрицательной пробы по азотнокислому серебру. Продукт высаживают ацетоном и очищают переосаждением. Выход составляет 0,6 г (46%), т.пл. выше 220°С (гигроскопичен).

Найдено, %: S 19,48, 19,32.

Вычислено, %: S 19,42.

ИК(КВг,):3300(МН), 1570,1670( амид).

Пример 2. Испытание полученного соединения на радиозащитную активность

и острую токсичность в сравнении с циста- мином.

Радиозащитная активность нового соединения изучена, в сравнении с известным радиопротектором - цистамином - в опытах

на беспородных белых мышах-самцах массой 18-20 г. Острую токсичность препаратов оценивали в условиях внутрибрюшинного введения препаратов по критерию LDso на основании 7-суточных

наблюдений. Радиозащитный эффект препаратов определяют по выживаемости животных к 30-м суткам после облучения. Животных подвергали общему равномерному облучению в дозах, составляющих LDgs

(7,5 Гр от источника 60Со). Препараты вводили внутрибрюшинно в виде эмульсии на тви- не-80.

Результаты биологических испытаний приведены в таблице.

Результаты эксперимента показывают, что вещество I проявляет высокую радиозащитную активность в течение более длительного времени, чем прототип.

Формула изобретения

М-(Динатрийфосфонатотио)этил -амид 2-оксотиазолидин-4-каобоновой кислоты формулы Н2С-СН-СОиНСН2СНг5Р03Ыаг

S NH С II

О обладающий радиозащитнои активностью.

Сравнительная характеристика радиозащитной активности соединения i и цистамина (прототипа).

Сущность изобретения: продукт - N- (ди натрий фосфонатотио) мид 2- оксо тиазолидин-4-карбоновой кислоты И-С(0)-5-СН2СН-СО 4НСНгСНг5РО Нг, БФ СбНэ№05№2Р, выход4б %,т. пл. 220°С. Реагент 1: NHC(OVS-CH,-CH-CONHCH,CH7Br ; .... . Реагент 2: №зРОз5-10 Н20. Условия реакции: 30-35°С, в этаноле, кат. ДМФА. 1 табл. 1 Ё Вещество Ьтносится к группе замещенных аминоалкйлтиблрв, среди которых находится большинство известных в настоящее время химических средств защиты от ионизирующего излучения, в том числе ди- натриевые соли аминоэтилтиофосфорной кислоты - цистафос 1 и М-аминопропила- миноэтилтиофосфорной кислоты - гамма- фос 2. Одним из основных недостатков этих препаратов является краткосрочность их биологического действия 3. Цистамин 4 - табельное радиозащитное средство из этой группы, наиболее блиVJ 00 о о со о

Внутрибрюшинно.

Перед облучением.

Превышение над контролем.