гидроксильную группу, и затем, в случае необходимости, полученное пр изводное формулы (Т), в которой X атом серы, переводят в производное формулы (I), в которой X - сульфинил путем окисления, по крайней мере, од ной органической перекисью в среде органического инертного растворителя при температура от -10 до +10°С, и в случае получения производного 6-а но-2 3 i 5, 6-тет.рагидроспиро пенам-2,4-(4н)-тиопиран -3-карбоновой ки лоты формулы (I) в виде сложного эф ра, это соединение превращают в соответствующую кислоту путем гидроге нолиза в, присутствии, по крайней ме ре, одного палладиевого катализатора под давлением водорода от 2 до 4 атм и извлекают полученный продук в форме свободной кислоты или фарма цевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли применяют в качестве антибактериаль ных агентов, в качестве диетических добавок в рацион животных и в качес ве терапевтических агентов для животных и даже для людей при Лечении инфекционных заболеваний, вызванных Грам-положительными или Грам-отрица тельными бактериями. Соединения предлагаемого изобретения обладают широким спектром ант бактериальной активности как против Грам-положительных, так и против Грам-отрицательных бактерий, но они являются, особенно ценными для борьбы с видами Грам-отрицательных бактерий, производящих бета-лактамазы. Способ осуществляется следующим образом. Пример, б-(2-Фенилацетами до)-2, з,5, 6-тетрагидроспиро пенам-2,4-(4Н)тиопиран j -3-карбоновая ки та и ее производные. 1.1.Вензиловый эфир б-(2-фенилацетамидо) -2, З 5 ,6-тетрагидроспиро .пенам-2,4-(4Н)тиопиран -3-карбоновой кислоты. а) Бензиловый эфир 6-(2-фенилацет амидо) -2, з,5, б-тетрагидроспиро пенам-2 , 4- (4Н ) пиран -3-карбоновой кислоты. К суспензии 1,56 г (0,003 моль) п-толуолсульфоната бензилового эфира б-амино-2, 3,5 б-тетрагидроспиро пенам-2, 4- (kH )-пиран -3-карбоновой кислоты в 100 мл безводного хлористо го метилена прибавляют за один раз при комнатной температуре и при пере мешивании 303 мг (0,003 моль) триэти амина в 10 мл-безводного хлористого метилена. Растворение п-толуолсульфоната прсчсходит мгновенно. Охлаждают до температуры от О до и попеременно малыми порциями в тече ние часа прибавляют 510 мг (0,0033мо фенйлацетилхлорида в 10 мл хлористого -метилена и 335 мг (0,0033 моль) триэтиламина в 10 мл хлористого метилена. Продолжают перемешивание в те- , .чение 2 ч, доводя постепенно до комнатной температуры. После промывки органической фазы последовательно 1/20 н. соляной кислотой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и последующей сушки над сульфатом натрия, ее выпаривают досуха. Полученный остаток перекристалл из овывают из этилацетата или из смеси эфира с. гексаном (1:3), получают 1,32 г (выход 94,4%)бензилового эфира б-(2-фенилацетамидо)-, -2,3,5, б-тетрагидроспиро Гпенам-2,4-(4Н)пиран -З-каобоновой кислоты. Т.пл. 130с. Мол. масса 466. Найдено. %: С 64,70, Н 5,81, N 6,30. CjjH N О S Вычислено, %: С 64,37, Н 5,58, N 6,00. ИК-спектр (КВг), 3240 (NH), 3040, 2940, 2830 (СН и СИ.,) 1772 (СО-бета-лактам), 1743 (СО сложный эфир), 1635 (СО амид), 725 и 668 (монозамещенный фенил). б)Бензиловый эфир 6-(2-фенилацетамидр) -2 3, 5 J б-тетрагидроспиро пенам 2,4-()Н)-тиопиран -3-карбоновой кислоты. Это соединение получают по примеру 1,1.а из п-тоЛуолсульфоната бензилового эфира 6-амино-2 З, 5, б-тетрагидроспиро пенам-2 , 4- (l) -тиопиран -3-карбоновой кислоты. Выход составляет 56% после кристаллизации полученного продукта из эфира. Т.пл. 138-141с.Мол. масса 482. Найдено, I: С 62,01, Н 5,45, N 5,80. Я2Лб а°4Ь. Вычислено, %: С 62,20, Н 5,40, N 5,81. ИК-спектр (КВг), см: 3260 (NH), 3035 и 2900 (СН и СН) 1785 (СО бета-лактам), 1760 (СО сложный эфир), 1650 (СО ) 1530 (NH амид), 730 и 695 (монозамещенный фенил). в)Бензиловый эфир l-оксид-б-(2-фенилацетамидо)-2 3/5, 6-тетра- гидроспиро пенам-2 ,4- ((Н )тиопиран) -3-карбоновой кислоты. Рацтворяют 1,6 г (0,0033 моль) бензилового эфира ,б- (2-фенилацетамидо)-2, 3/5 6-тетрагидроспиро пенам-2,4- (4Н )тиопиран -3-карбоновой кислоты в 15 мл хлороформа. Раствор охлаждают на ледяной бане и прибавляют туда по каплям в течение 25 мин 685 мг (0,0031) 85%-ной м-хлорпербензойной кислоты в 10 мл хлороформа. Перемешивают в течение 30 мин. После последовательной промывки раствора 51-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, последующей сушки над сульфатом магния его выпаривают досуха. Получают твердый остаток 1,6 г бензилового эфира l-оксид-б- ( 2-фенилацетамидо) -2 3| 5, 6 тетрагидроспиро пенам-2,4- CJHJTHOпиран -3-карбоновой кислоты.Этот про дукт Дает только одно пятно в тонком длое окиси кремния {элюент-бензол: этилацетат:уксусная кислота 20:10:5 Rf 0,45). ИК-спектр (CHCL), 3400 (NH), 3000 (СН ), 1785 (СОбета-лак там), 1740 (СО сложный эфир), 1680 (СО амид), 1500 (фенил), 1040 (SO). , 1.2. соль 6-(2-фенилацетамидо) 2, з 5, б-тетрагидроспиро пенам-2, 4-CtH )ти пиpaнj-3-карбоновой кислоты. а) Калиевая соль 6-(2-фенилацетам до) -2, 3| 5, б-тетрагидроспиро пенам-2 - CfH)пиран -3-карбоновой кислоты. Растворяют 466 мг (0,001 моль) бе зилового эфира б-(-фeнилaцeтaмидo)-2 , 3/5, б-тетрагидроспиро пенам-2,4-(4Н) пиран -3-карбоновой кислоты в 50 МП этилацетата. Проводят гидро генолиз при давлении З атм водорода в присутствии 700 мг палладия на угле, содержащего 10% Pd. Отфильтровывают катализатор, промывают его небольшим количеством этанола, потом выпаривают растворитель досуха. Затем растворяют остаток в 50 мл хлористого метилена. Прибавляют 50 мл воды. Доводят при перемешивании до рН 7,2 с помощью разбавленного водного раствора гидроокиси калия, потом декантируют и лиофилизируют для получения 370 мг (0,000788 моль, выход 78,8%) моногидрата б-(2-фенилацетамидо) 2, 35 J б-тетрагидроспиро fne нам-2 ,4,- CtH )пиран -3-карбоксилата калия. Т.пл. 218-219 С. Мол. масса 433. Найдено, %: С 49,2, Н 4,87, N 6,5 ( S НдО : С 50,0, Н 4,86, Вычислено, N 6,Л8. ИК-спектр ( KB г ), см:3460 (), 3250 (NH), 2940 и 2842 (СН и .СН) 1750 (СО бета-лактам) , 1647 (ССГамид 1600 (СО группа COOK), 715 и 690 (монозамещенный фенил). б)Калиевая соль 6-(2-фенилацетамидо )-2,3,5 ,б-тетрагидроспиро пенам-2,4-(АН)тиопиран -3-карбоново кислоты, . Это соединение получаютпо приме ру 1.2 а. Выход 50%. Т.пл.160-167 Мол. масс 502. Найдено, %: С 42,83, Н4,42, N 5,55. .° Вычислено, %:С 43,,Н 5,38, N 5,5 в)Калиевая соль 1-оксид-6-(2-фенилацетамидо )-2 ,3, 5, б-тетрагидро ро 1пенам-2,4-(4Н)тиопиран -3-карбоновой кислоты. Это соединение получают по приме ру 1.2.а, исходя из соответствующег бензилового эфира, как в примере 1. Т.пл. 177-20З С (с разложением). ИК-спектр (КВг), 1750 (СО бета-лактам), 1650 (СО амид), 1590 (со группы COOK). П р и м е р 2. 6-(2-Амино-2-фенилацетамидо)-2 J 3,5 ,б-тетрагидроспиро fneнам-2 ,4- ()тиопиран -3-карбоновая кислота и ее производные. 2.1 Бензиловый эфир 6-(2-амино-2-фенилацетамидо) -2, 3,.5 б-тетрагидроспиро пенам-2, 4- (iH )тиопиран -3-карбоновой кислоты. а)Бензиловый эфир 6-(2-бензилоксикарбониламино-2-фенилацетамидо)-2, 3,5 6-тетрагидроспиро пенам-2, 4-()-пиран -3-карбоновой кислоты. Смешивают 1,56 г (0,003 моль) п-толуолсульфоната бензилового эфира 6-амино-21 3,5, 6-тетрагидроспиро пенам-2,4-(А Н)пиран -3-карбоновой кислоты и 303 мг (0,003 моль) триэтиламина в 60 мл хлористого метилена. Охлаждают полученный прозрачный желтый раствор до температуры от О до -5 С и прибаз ляют сразу 939 мг (0,0034 моль) N-(бензилоксикарбонил)-О (-)-2-фенилглицина и 678 мг дициклогексилкарбодиимида. После часа перемешивания на холоде оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. -После фильтрования образовавшейся N, М-дицйклогекг силмочевины органическую фазу последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки напаривают досуха, чтобы получить 2,8 г сырого .продукта. Этот продукт очищают хроматографией на колонке с окисью кремния (элюентхлороформ). При этом собирают 1,6 г (выход 86,7%) бензилового эфира 6-(2-бензилоксикарбониламино-2-фенилацетамидо ) -2, 3 , 5 б-тетрагидроспиро пенам-2,4-( )пиран -3-карбоновой кислоты. Т.пл. 58-59°С. Мол. масса 615. Найдено, %:С 64,42, Н 5,45, N 6,71. Cj,H.N OyS Вычислено,%: С 64,39, H5,37,N 6,83. ИК-спектр (КВг), 3310 (NH), 2945 и 2850 (СН,и СЕ 1775 (СО беталактам)у 1733 (СО сложный эфир), 1675 (СО амид), 1230 (сложный эфир), 745 и 692 (монозамещенный фенил). б)Бензиловый эфир б-(2-бензилоксикарбониламино-2-фенилацетамидо)-2 , 3,5 J 6-тетрагидроспиро пенам-2, 4-(4н)-тиопиран -3-карбоновой кислоты. Это соединение получают по примеру 2.1.а, исходя из п-толуолсульфоната бензилового эфира 6-амино-2, з, 5, 6-тетрагидроспиро пенам -2,4-(Н)тиопиран -3-карбоновой кислоты. Выход 95%. Т.пл. 66-б9°С. в)Бензил 1-ОКСИД-6-(2-бензилоксикарбониламино-2-фенилацетамидо)-2, з, 5, 6-тетрагидроспиро (пенам-2 ,4-(4Н)-тиопиран -3-карбоксилат. .Растворяют 2,5 г (0,0039 ) бе эилового эфира 6-(2-бензилокс,икар6ониламино-2-фенилацетамидо) -2 /JJ 5, ё-тетрагидроспиро пенам-2 ,4- CtH) тиопиран -3-карбоновой кислоты, полу ченного, как в примере 2.1.6, в 18 м хлороформа. Охлаждают раствор на ледяной бане и прибавляют туда в течен 30 мин 757 мг (0,0037 моль) 85%-ной м-хлорпербензойной кислоты в 12 мл хлороформа. Перемешивсиот раствор в т чение 30 мин, потом раствор последовательно прогФавают 5%-ным водным рас вором бикарбоната натрия и в два. при ема - водой. После сушки органической фазы и выпаривания растворителя получают 2,6 г бензил Г-оксид-б-(2-бeнзилoкcикapбoнилaминo-2-фeнилaцeтaмидo)-2, З, 5 ,б-тетрагидроспиро пенам-2, 4- CiH)тиопиран -3-карбоксилата. Этот продукт дает только одно пят но при тонкослойной хроматографии на окиси кремния. ИК-спектр (KB г), см- 3350 (NH), 3060 и 2900 (СН,,; ИСН), 1775 (СО бета-лактам), 1720 (СО сложный эфир), 1675 (СО амид), 1490 (NH амид), 1040 (so),,695 (МОнозамещенный фенил 2.2, б-(2-Амино-2- 1 енилацетамидо)-2, 3, 5, б-тетрагидроспиро (пенам-2 ,4-(4Н)-THonHpaHJ-3-карбоновая кислота а)б-(2-Амино-2-фенилацетамидо)-2,3,5 б-тетрагидроспиро пенам-2,4-(«Н ) пиранЗ -3-карбоновая кислота. Растворяют в 3 мл этилацетата 1,5 г (0,0024 моль) бензилЬвого эфира б-(2-бензилоксикарбониламино-2 -фенилацетамидо) -2 , 3 ,5 , б-тетрагидроспиро пенам-2 , 4- CiH) пирай -3-карбоновой кислоты и разбавляют этот раст вор 300 мл 96%-ного этанола. Прибавляют 5 г 10%-ного палладия на угле и проводят гидрогенолиз под давление 3 атм водорода в течение 30 мин. Пос ле фильтрования катализатора и выпаривания этанола при пониженном давлении при 30-35°С остаток обрабатыва ют водой. Эту водную фазу экстрагиру ют этилацетатом и затем лиофилизируют для получения 490 мг (0,0012 моль выход 50%) б-(2-амино-2-фенилацетами до) 2, 3, 5, б-тетрагидроспиро пенам-2,4 -(Лн ) пира1 3- арбоновой кислоты. Т.пл. 188-200°С. ИК-спектр (КВг), см 3390 (NHj , 2930 и 2880 (CH,.), 1764 (СО беталактам), 1680 (СО амид), 720 и 690 (моноза1/1ещенный фенил). б)б-(2-Амино-2-фенилацетамидо)-2 / 3, 5 6-тетрагидроспиро- пенам-2, 4-(iiH )тиопиран -3-карбоновая кислота. Это соединение получают по при.меру 2,2.а, исходя из бензилового эфира б-(2-бензилоксикарбониламино. -2-фенилацетамидо -2, 3,5,б-тетрагидроспиро 1пенам-2,4-(1Н)-пиран -3-карбоновой кислоты. Т.пл. 188-190 с. ИК-спектр (КВг), 3400 (NH ), 2900 (СН,), .1770 (СО бета-лактам), 1690 (СО амид), 695 (монозамещенный фенил). в) 1-Оксид-б-(2 амино-2-фениладетамидо)-2, 3, 5, б-тетрагидроспиро 1енам-2, 4- ()тиопиран -3-карбоновая кислота. Это соединение получают- по примеру 2.2.а, исходя из бензилового эфира 1-оксид-б- (2-бензилоксикарбонилами-но-2-фенилацетамидо)-2, 3,5, б-тетра.гидроспиро пенам-2 ,4- (4Н)тиопиран -3-карбоновой кислоты. Выход 44%. Т.пл. 190-194°С. ИК-спектр (КВг), 3390 (NH ), 2920 и 2820 (СН), 1770 (СО бета-лактам), 1675 (СО амид), 1500 (СОО), 695 (монозамещенный фенил). Пример 3. б-(5-Meтил-3-фeнил-4-изoкcaзoлкapбoкcaмидo)-2 J 35 ;б-тетрагидроспиро пенам-2 ,4- (tH ) пиран| -3-карбоновая кислота и ее производные . ..3.1. Натриевая соль б-(5 метил-З-фенил-4-изоксазолкарбоксамидо)-2, 3,5, б-тетрагидроспиро пенам-2 , 4 , -(tH)пиран -3-карбоновой кислоты. К суспензии 840 мг (0,00325 моль) 6-амино-2, 3/5б-тетрагидроспиро пенам-2, 4-()Н)пиран -3-карбоновой кислоты в 23 мл безводного хлороформа прибавляют 2 мл безводного хлорофор-ма прибавляют 2 мл гексаметилдисилазана и кипятят с обратным холодильни ом в течение 2 ч. Быстрое растворение. Отгоняют растворитель в вакууме и обрабатывают остаток 5 мл хлороформа и 5 мл безводного диоксана, охлаждают до и прибавляют 325 мг (0,00325 моль) триэтиламина в 1 мл хлороформа. К этому раствору прибавляют 720 мг (0,00325 моль) 5 метил-3-фенил-4-изоксазолкарбонилхлорида в смеси безводного растворителя, состоящего из 3 мл хлороформа и 3 мл диоксана, и перемешивают 30 мин при О С. Дают согреться до комнатной температуры, фильтруют небольшое количество нераств.оримых продуктов и прибавляют 2 мл этанола. Перемешивают еще 20 потом прибавляют 414 мг (0,003 моль) 2-этилбутирата натрия в 5 мл изопропанола.. Смесь оставляют на два часа, потом прибавляют 50. мл безводного эфира. Немедленно появляется белый осадок который отфильтровывают. Таким образом получают 700 мг натриевой соли б-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолкарбоксамидо) -2 3,5,б-тетрагидроспиро пенам-2,4-(i)H )пиран -3-карбоновой кислоты в виде дигидрата. Выход 47%. Т.пл. 193-203°С (с разложением). Мол. масса 501. Найдено, %: С 50,20, Н 4,77,М 8,33. CiAcI bfJaQ6S-2HiO вычислено, %: С 50,29, Н 4,79, N 8,38.
