Способ получения конденсированных семичленных циклических соединений Советский патент 1989 года по МПК C07D281/10 A61K31/554 

Изобретение относится к органической химии,а именно к способу получения конденсированных семичленных циклических соединений общей формулы.

II VNllOllCOORi CHj- СООН

где R - водород, низший алкил;

А - С4-С, алкилен,

или их солей, которые проявляют ин- гибирующее действие на фермент превращения ангиотензина и могут быть использованы в медицине и ветеринарии.

с

Целью изобретения является разработка способа получения соединеНИИ формулы I, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1 . Осуп;ествляется каталитическое восстановление 10 г 3-(о-ннтрофенил)тио-2-(К)-фталими- допропионовой кислоты в 300 мл метанола при нормальной температуре и при атмосферном давлении с использованием в качестве катализатора 5% палладия - углерода. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор удаляется, метанол выпаривается при пониженном давлении Остаточный продукт выпаривания кристаллизуется из смеси простого эфира с петролейным эфиром, в результате чего получается 8,4 З-(о-аминофенил) тио-2(R)-фталимидопропионовой кислоты в бледно-желтых кристаллов. К перемешанному раствору 8,4 г этого продукта в 50 мл N, N-диметилформами да добавляют по каплям 5,5 г диэтил- фосфороцианидата при температуре ледяной бани. После перемешивания реакционной смеси в течение 5 мин добавляют по каплям 2,28 г триэтиламина при температуре ледяной бани. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и ледяной бане и в течение еще 1 ч при комнатной температуре, разбавляют 200 мл воды и выдерживают в течение ночи. Осажденный твердый продукт извлекают путем фильтрации и очищают li хроматографической колонке, наполненнор силикагелем (ди- хлорметан:этилацетат 2:1), в результате чего получается 5,4 г 3(R)- фталимидо-2,З-дигидро-1,5(5Н)-бен- зотиазепин-4-она в виде бесцветных призматических кристаллов. Температура плавления 202 - 205 С.

Рассчитано: С 62,95; Н 3,73; N 8,64.

СпН,а«гО,3.

Найдено: N 8,49.

С 63,15; Н 4,02;

oi - 164 (,9, в метаноле). Пример 2, К перемешанной смеси 50 мл N, N-диметилформамида и 0,5 г гидрида натрия (60% в масле) добавля- ют 4 г 3(К)-фталимидо-2,3-дигидро- 1,5(5Н)-бензотиазепин-2-она, полученного в примере 1, при температуре ледяной бани. По прошествии 5 мин до- бавляют 2 г трет-бутилхлорацетата при температуре ледяной бани. Полученную смесь перемешивают в ледяной бане в течение 15 мин и разбавляют

5

0

5

0

5

0

5

5

ледяной водой (200 мл) . Осажденные кристаллы Извлекают путем фильтрации, высушивают и очищают в хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этилацетат 3:1), в результате чего получается 4 г трет-бутил- 4-оксо-3(К)-фталимидо-2,3,4,5-тет- рагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата в виде бесцветных кристаллов.

После перекристаллизации части кристал лов из простого этилового эфира получаются бесцветные призматические кристаллы с температурой плавления 181 - 184°с

Рассчитано: С 63,01; Н 5,06; N Ь,39.

C2}Hj j N20sS.

Найдено: С 62,95; Н 5,10; N 6,34.

oi j 156 (,9, в хлороформе) .

П р и м е р 3. Смесь, включающую 100 мл этанола, 4 г трет-бутил-4- оксо-3(К)-фталимидо-2,3,4,5-тетра- гидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 2, и 1,4 г гидрата гидразина нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч с одновременным перемешиванием. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и в остаточный продукт вводят 300 мл этилацетата и 100 мл воды, после чего осуществляют интенсивное взбалтывание. Этилацетатный слой промывают последовательно разбавленным водным раствором гидрата окиси натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из смеси простого этилового эфира с петролейным эфиром, в результате чего получается 2 р трет-бутил-3(К)-амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин- 5-ацетата в виде бесцветных призматических кристаллов. Температура плавления 86 - 89 С.

Рассчитано: С 58,42; И 6,54; N 9,08.

C..

Найдено:С 58,73; Н 6,48;

N 9,13.

- 238 с (, в метаноле).

Пример4. ВЮОмл этанола растворяют 4,5 г натрия, в раствор вводят 30 г этил-3-циклогексилпропио- ната и 29 г диэтилоксалата, после чего осуществляют нагрев примерно при 70 С в течение 30 мин. Ииэкокипящее

весцество удаляют путем выпаривания при пониженном давлении при 70 с в течение 30 мин. После охлаждения в вяз- кий остаточный продукт коричневого цвета вводят 500 мл воды, 200 мл простого эфира и 100 мл петролейного эфира, смесь интенсивно взбалтывают. .Водный слой отделяют, слабо подкисляют серной кислотой и экстрагируют 200 мл этилацетата. Экстракт высушивают над безводным сульфатом магния

р

5836

5V.-MeTimaueTaT (7,8 г) в виде бесцветного порошка.

IR мГкс, см- : 1770, 1730, 1720, 1680 ().

Рассчитано: С 62,А6; И ,46; N 6,07.

C H NjOjS- 1/2

Найдено:С 62,62; Н 5,14;

N 6,13.

П р и м е р 6. Полученный в примет ре 5 трет-бутил-3(К)-фталимидо-4- оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензо- тиазепин-5- «.-метилацетат в количест

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения конденсированных семичленных циклических соединений общей ф-лы CH=CH-CH=CH-C=C-N K-C[O]-CHX-CH₂-S, где K-CH₂-C[O]OH

X - N=C[A-NH₂]-C[O]OP₁

R₁-H, низший алкил

A-C₄-C₉-алкилен, или их солей, ингибирующих действие на фермент превращения ангиотензина, что может быть использовано в медицине и ветеринарии. Цель - создание новых активных малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-л @ и R_CR_DN-A-CHB-C[O]-OR₁, где Y = низший алкоксикарбонил

R₁ и A указаны, R_C,R_D,N образуют защитную фталимидную группу, которая затем снимается. Полученное соединение далее гидролизуется с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые вещества оказывают ингибирующий эффект против гипотензивного действия ангиотензина, что способно предупреждать и лечить заболевания органов кровообращения, сердца, мозговой апоплексии, причем они имеют длительный срок сохранения своей активности. 7 табл.

концентрируют при пониженном давле- ве 7,6 г обрабатьтается гидратом

НИИ. 110 МП 10%-го водного раствора диметилсульфоксида и 10 г хлористого натрия вводят в маслянистый остаточный продукт концентрирования и смесь перемешивают при 140 С в течение 20 2,5 ч. После охлаждения реакционной смеси вводят 1 л воды, затем осуществляется экстракция 500 мл этилацетата. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Коричневый маслянистый остаточный продукт отгоняют при пониженном давлении, в результате чего получается 18 г этил-4-циклогексил-2- оксо-бутирата в виде бледно-желтой жидкости.

25

30

гидразина таким же образом, как о сано в примере 4, в результате че получается трет-бутил-3(К)-аминооксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензо тиазепин-5-о -метилацетат (5,4 г) виде бледно-желтого масла.

,пкс , см- : 1735, 1670 (С

.р - 223° (,5, в метаноле

Масс-спектр (га/е) : 322 ().

Пример 7. В раствор треттил-3 (К)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тет гчдро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата (3,08 г), полученного в примере 3 в N, N-диметилформамиде (20 мл) в дят этил-2-бром-6-фталимидогекса- ноат (7,36 г), карбонат калия (2,76 г) и йодид калия (1,66 г). ле перемешивания в течение ночи п комнатной температуре вводят этил бром-6-фталимидогексаноат (3,68 г карбонат калия (1,38 г) и перемеш ние продолжается в течение 3 дней Смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (300 мл Экстракт промьшают водой и концен рируют при пониженном давлении. М лянистый остаточный продукт конце рирования растворяют в смеси щавел вой кислоты (5 г) и этилацетата (30 мл). Раствор разбавляют петро яьтм эфиром (120 мл) и тщательно п ремешивают. После выстаивания всп ший слой удаляют путем декантации Обработка щавелевой кислотой с по ледующим разбавлением и декантаци повторяется четыре раза. Полученны в результате продукт вводится в см насьш1енного водного раствора бикар боната натрия (100 мл) и этилацет та (300 мл). Этилацетатный слой о деляют, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют п пониженном давлении. Маслянистый о

Точка кипения 105 - 110 С (1,5 мм рт.ст.).

Пример 5. В раствор 3(R)- фталимидо-2,З-дигидро-1,5(5H)-бeн- зoтиaзeпин-4-oнa (6,48 г), полученного в примере 1, в N, N-диметил- формамиде (25 мл) вводят трет-бутил- -2-бромпропионат (6,27 г), карбонат калия (5,5 г) и йодид калия (0,5 г). Полученую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (300 мл). Экстракт последовательно промывают О,5 к. соляной кислотой (200 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаточный продукт концентрирования подвергают хроматографической обработке на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси гексан- этилацетат в соотношении от 3:1 до 2:1, в результате чего получается трет-бутил-3(R)-фталимидо-4-оксо-2, 3.4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепингидразина таким же образом, как описано в примере 4, в результате чего получается трет-бутил-3(К)-амино4- оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензо- тиазепин-5-о -метилацетат (5,4 г) в виде бледно-желтого масла.

0

5

0

0

0

5

,пкс , см- : 1735, 1670 ().

.р - 223° (,5, в метаноле).

Масс-спектр (га/е) : 322 ().

Пример 7. В раствор третбутил-3 (К)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра- гчдро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата (3,08 г), полученного в примере 3, в N, N-диметилформамиде (20 мл) вводят этил-2-бром-6-фталимидогекса- ноат (7,36 г), карбонат калия (2,76 г) и йодид калия (1,66 г). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре вводят этил-2 бром-6-фталимидогексаноат (3,68 г) и карбонат калия (1,38 г) и перемешивание продолжается в течение 3 дней. Смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (300 мл). Экстракт промьшают водой и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаточный продукт концентрирования растворяют в смеси щавелевой кислоты (5 г) и этилацетата (30 мл). Раствор разбавляют петролей- яьтм эфиром (120 мл) и тщательно перемешивают. После выстаивания всплывший слой удаляют путем декантации. Обработка щавелевой кислотой с последующим разбавлением и декантацией повторяется четыре раза. Полученный в результате продукт вводится в смесь насьш1енного водного раствора бикарбоната натрия (100 мл) и этилацетата (300 мл). Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаточный продукт концентрирования очщают путем хроматографйг1еской обработки на силикагеле с использованием в качестве элюанта гексан- ацетон (4:1), в результате чего получается трет-бутил-3(R)(R)-этокси- карбонил-5-фталимидопентил амино-А- оксо-2,3,А,5-тетрагидро-1,5-бензотиа зепин-5-ацетат (1,75 г) в виде масла от первой фракции.

IR iTaVc . см- : 3330 (Ш), 1780, 1720, 1680 ().

Масс-спектр (га/е): 595 (М ).

От второй фракции получается трет бутил-3(К)(S) -этоксикарбонил-5- фтапимидопентил амино-А-оксо-2, 3, А, 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5- ацетат (2.5 г) в виде масла;

IR)

макс

, см : -3330 (NH), 1770

17АО, 1720, 1680 ().

Масс-спектр (га/е): 595 (Mj.

foi - 119 (,3, в метаноле).

Рассчитано: С 55,А2; Н 5,ЗА; N 7,18.

НС1-1/2 .

Найдено: С 55,09; Н 5,12; N 7,15.

11А° (,5, в метаноле).

П р и м е р 8. Смесь трет-бутил-- 3(R) (R)-этoкcикapбoнил-5-фтaли. допентил1-амино-А-оксо-2,3,А,5-тет- рагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата (1,6 г), полученного в примере 7, этанола (20 мл) и 85%-ного гидрата гидразина (0,8 г) выстаивается в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (200 мл). Этилацетатный слой промывают последовательно 0,1 н. водным раствором гидрата окиси натрия и водой, в результате чего получается раствор трет-бутил-3(R)- 5-aминo- 1(R)-этoкcикapбoн шпeнтилJ амино-А- оксо-2,3,А,5-тетрагидро-1,5-бензо- тиазепин-5-ацетата в этил-ацетате. В зтот раствор вводится смесь бикарбоната натрия (1,6 г) и воды (50 мл В образующуюся смесь вводится по каплям раствор ди-трет-бутилкарбоната (0,9 г) в этилацетате (5 мл) с перемешиванием при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин Этилацетатный слой отделяют, высушивают под безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаточньй продукт концентрирования подвергается хроматографической обработке в колонке с использованием в качестве элюанта смеси гексан-ацетон в соотношении А:1, в результате чего полу чается трет-бутил-3(R)5-трет-буток- сикарбониламино-1(R)-зтoкcикapбoнил- пeнтилJ амино-А-оксо-2,3,А,5-тетра- гидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетат

(1,А г) в виде бесцветного масла.

, см-Ч 3350 (NH), 17АО, 1710, 1680 ().

Масс-спектр (га/е): 565 (М).

П р и м е р 9. Полученный в приме5 ре 7 тpeт-бyтoкcи-3(R)(S)-этoкcи- карбонил-5-фталимидопентшЛ-амино- А-оксо-2, 3,А,5-тетрагидро-1,5-бен- зотиазепин-5-ацетат в количестве 2,7 г подвергается обработке после довательно гидратом гидразина и ди- трет-бутоксибикарбонатом аналогично обработке, описанной в примере 8. После хроматографической очистки в наполненной силикагелем колонке по5 ЛУчается трет-бутил-3(R)- 5-трет-бутоксикарбониламино-1(5)-этоксикар- . бонилпентил амино-А-оксо-2,3,А,5- тетрагидро-Т,5-бензотиазепин-5-аце- тат (1,87 1) в виде бесцветного масла.

, см- : 3350 (NH), 17АО, 1710, 1670 ().

0

Масс-спектр (т/е) : 565 (М) . Wu 136 (,8, в метаноле).

ПримерЮ. Смесь трет-бутил- 3(R)- 5-тpeт-бyтoкcикapбoнилaминo- 1(5)-этоксикарбонилпентил амино-А- оксо-2 ,3,А,5-тетрагидро-1,5-бензо- тиазепин-5-ацетата (0,6 г), полученного в примере 9, метанола (АО мл), 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия (25 мл) и воды (10 мл) перемешивается в течение 2 ч при комнатной температуре. После выпаривания метанола смесь слабо подкисляется фосфорной кислотой и экстрагируется этилацетатом. Экстракт высушивается над безводным сульфатом магния и концентрируется при пониженном давле НИИ, в результате чего получается тpeт-бyтIШ-3(R)- 5-тpeт-бyтoкcикap- бониламино-1 (3)-карбоксипентил | амино- А-оксо-2 , 3,А,5-тетрагидро-1,5-бен- зотиазепин-5-ацетат (0,37 г) в виде

5 бесцветного вязкого вещества, которое перемешивается с зтилацетатом с образованием бесцветных кристаллов с температурой плавления 13А - 135 С.

Рассчитано: N 7,82.

.

С 58,08; Н 7,31;

С 58,11; Н 7,22;

(NH), 1730

-и

Найдено: N 7,73. . р

, см : 3350 1700, 1680 ().

Пример 11. Смесь трет-бутил 3(К)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагид- ,5-бензотиазепин-5-ацетата (5 г) полученного в примере 3, этил-2-бромфталимидогексаноата (17,9 г), аце- тонитрила (200 мл) и триэтиламина (2,46 г) нагревают с обратным холодильником в течение 45 ч. После выпаривания ацетонитрила в остаточный продукт выпаривания вводят воду (200 мл) и этилацетат (300 мл), после чго осуществляют экстракцию. Эти ацетатный слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом ма ния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвегается хроматографическому разделению на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси гексана с ацетоном в соотношении 4:1, в резултате чего получается трет-бутил- 3(К)-Г1(К)-этоксикарбонил-5-фталими 1 ; о о / с

допентил1амино-4-оксо-2,3,4,э-тетра гидро-1,5-бензотиазепин-5-аиетат (3,9 г) и трет-бутил-3(К)(8)- этоксикарбонил-5-фта п1мидопентил - амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 ,5- бензотиазепин-4-ацетат (4,1 г). Оба продукта получаются в виде бесцветных масел, которые идентичны соединениям, полученным в примере 7,

П р и м е р 12, Смесь 50 мл этанла 1,5 г трет-бутил-3(К)-амино-4- оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензо- тиазепин-5-ацетата, полученного в примере 3, 0,3 г уксусной кислоты, 4,2 г этил-2-оксо-4-фенилбутирата и 8 г молекулярного сита 4А перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. В эту смесь вводится по каплям раствор 0,6 г цианобор гидрида натрия в 40 мл этанола при комнатной температуре в течение 2 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи в смесь вводится 2,1 г этил-2-оксо-4-фенил- бутирата. К образующейся смеси добавляется по каплям раствор 1,3 г цианоборгидрида натрия в 40 мл эта- нола в течение 2 ч. Смесь выпаривают при пониженном давлении, разбавл

0

5

0

5

ют 100 мл воды и экстрагируют 200мл эти-пацетата. Нерастворимое вещество удаляют путем фильтрации, этилаце- татный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После ввода в остаточный продукт концентрирования 50 мл простого этилового эфира и 2 г щавелевой кислоты смесь тщательно взбалтывают и разбавляют 300 мл петролейного эфира. Полученная смесь выстаивается в течение ночи. Поверхиостньт слой удаляют путем декантации и к осажденному продукту добавляют 50 мл воды, 300 мл этилаце- тата, после чего осуществляют нейтрализацию избыточным количеством бикарбоната натрия. Этилацетатный слой высушивается над безводным сульфатом магния и концентрируется при пониженном давлении, в результате чего получается маслянистый остаточный продукт р который отделяют и очищают в хроматог- рафической колонке, наполненной сили- кагелем (гексан-этилацетат в соотноше-, НИИ от 5:1 до 10:3), в результате чего сйачала получается 0,55 г трет-бутил- 3(R) -1 (R) -этоксикарбони.п-3-фенилпро- пил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензотиазепин-5-ацетата в виде - масла.

Пример 13. Смесь 5 мл 5 н. раствора хлористый водород - этил- ацетат И 0,5 г трет-бутил-3(К)(R)- 5 этокеикарбонил-3-феНИЛпропил амино- 4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бен- зотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 12, выстаивается при комнатной температуре в течение ночи. В эту смесь вводят 20 мл простого эфира и 100 мл петролейного эфира, в результате чего осаждается бесцветный порощок, который извлекают путем фильтрации и в результате получают 0,42 г хлоргидрата 3(К)(R)-этoкcи- кapбoнил-3-фeнилпpoпил aминo-4-oкco- 2, 3 , 4, 5-тетрагидро-1 ,5-бе1{зотиазепин- 5-уксусной кислоты.

Рассчитано: С 57,68; Н 5,68;

0

5

0

N 5,85.

5

НС1.

N

Найдено: С 57,53; Н 5,76; 5,70.

«1 - 173° (с 1, в метаноле).

Пример 14. Раствор 1 г трет- бyтил-3(R)(З)-этоксикарбонил-З- фенилпропил амино-4-оксо-2 ,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензотиазег1Ин-5-аце

II

тата, полученного в примере 12, в 100 мл метилеихлорида вводят в 0,51 мета-хлорбензойной кислоты. После перемешивания в течение 30 мин добавляют 0,15 г мета-хлорбензойной кислоты и перемешивание продолжают еще в течение 30 мин. В смесь вводят 50 мл 1 и. водного раствора гидрата окиси натрия и слой метиленхлорида отделяют, промьшают водой и концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают 1-оксид- трет-бутил-3(К) (5)-этоксикарбо- нил-3-фенилпропилIамино-А-оксо-2, 3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазвпин-5- ацетата в виде смеси двух стереоизо- меров. После разделения в наполненной силикагелем хроматографической колонке получают 0,3 г одного изомера и 0,5 г другого изомера. Оба вещества получаются в виде бесцветного масла. Масс-спектр каждого изомера показывает пик в соответствии с молекулярным весом (514).

Пример 15. Смесь 6 мл этанола, 0,8 г тpef-бyтил-3(R)(S)- этоксикарбонил-З-фенилпропил аминп- 4-1Оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бен- зотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 12, и 3 мл 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют 200 мл воды и экстрагируют 100 мл простого этлового эфира. Водный слой слабо под- кисляют 1 н. соляной кислотой, в результате чего осаждается 0,5 г трет- бутил-3-(а)(5)-карбокси-3-фенил- пропил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагид ро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата в вид бесцветных кристаллов с температурой плавления 165 - 167 С.

ci.p - 101° (в метаноле).

Рассчитано: С 63,81; Н 6,43; N 5,95.

CjjHjoN G S.

Найдено: С 63,69; Н 6,38; N 5,87.

П р и м е р 16. Смесь 10 мл N, N- диметилформамида, 0,3 г трет-бутил- 3(R)-1 (S)-карбокси-З-фенилпропил - амино-4-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 15, 0,5 г бикарбоната натрия и 0,15 г бромистого бензила перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этил15

10

15

20

35е

25

658312

ацетатом (200 мл). Экстракт промывают последовательно 0,1 н. соляной кислотой и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получается 0,35 г трет-бутил-З(К)- l(5)-бензнпоксикар- бонил-3-фенилпропил амино-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин- 5-ацетата в виде бесцветного масла.

i 3330 (NH), 1740 (сложный эфир), 1680 (амид).

Масс-спектр (т/е): 560 (М ).

П р и м е р 17. Таким же образом, как описано в примере 13, трет-бутил- 3-(R)-р(5)-бензилоксикарбонил-3- фенилпропил амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-аце- тат (0,35 г) обрабатьшается хлористым водородом, в результате чего получается 0,25 г хлоргидрата 3(R)- р(З)-бензилоксикарбонил-З-фенилпро- пилJ амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-беизотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесдаетного порошка.

Рассчитано: С 62,16; Н 5,40; N 5,18.

CjgHjgN OjS. НС1.

Найдено: С 61,77; Н 5,44; N 4,96.

oi. - 82° (в метаноле).

Масс-спектр (т/е) : 504 ().

Пример 18. В раствор 2 г тpeт-бyтил-3(R)-aминo-4-oкco-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-аце- тата, полученного в примере 3, в 20 мл этанола вводят 1,6 г этилбром- ацетата и 1 г триэтиламина. После вь:стаивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрируют досуха-при пониженном давлении и остаточный продукт концентрирования очищают в наполненной силикагелем хроматографической колонке (гексан: этилацетат 2:1), в результате чего получается 1,8 г трет-бутил-З(К)-. этоксикарбонилметиламино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5- ацетата в виде бесцветного масла.

3330 (NH), 1740 (сложный эфир), 1670 (амид).

Масс-спектр (т/е): 394 (М).

П р и м е р 19. Смесь 15 мл 5 н. раствора хлористого водородэтилаце- 55 тата и 1,8 г трет-бутил-3(К)-этокси- карбонилметиламино-4-оксо-2,3,4, 5- тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацета- та выстаивается при комнатной темпера30

40

45

50

туре в течение 3 ч. В эту смесь вводят 50 мл простого этилового эфира, в результате чего осаждается 1,6 г хлоргидрата 3(R)-этоксикарбонилмети- ламино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призматических кристаллов.

Температура плавления 223 - 225 С (с разложением).

Рассчитано С 48,06; И 5,11; N 7,47.

C,5H,,.S,

НС1. с 47,99;

N

Н 5,11; (в метаноле).

Найдено: 7,25.

Wp- 193

Масс-спектр (т/е): 338 (М ).

Пример 20. В2мл метанола растворяют 0,1 г хлоргидрата 3(R)- Pl (8)-этоксикарбонил-3-циклогексил-1

пропил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра- гидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты и 1,5 мл 1 н. водного растра гидрата окиси натрия. Раствор вы- 25 виде бесцветных кристаллов,

П р и м е р 26. Смесь гидр да 3(R)- 5-амино-1(5)-этоксик neiiTiinJ амино-4-оксо-2,3,4, 5-т ро-1, 5-бензотиазепин-5-уксусн лоты (0,2 г), полученного в п 25, и 1 н. водного раствора п окиси натрия (4 мл) перемешив комнатной температуре в течен После слабого подкисленпя укс кислотой (1 мл) смесь подверг обработке в хроматографическо ке с использованием Amberlite при элюировании смесью метано в соотношении 3:7. Элюат конц ется при пониженном давлении филизируется, в результате че лучается 3(R)- 5-амино-1(З)-к сипентил амино-4-оксо-2, 3, 4, 5 гидро-1,5-бензотиазепин-5-укс кислота (0,1 г) в виде бесцве порошка.

стаивается при комнатной температуре в течение 2 ч концентрируется до остаточного объема примерно 1 мл при температуре не вьппе 40 С при пониженном давлении, и слегка подкисляется 1 н. соляной кислотой, в результате чего получается 0,067 г 3(R)(S)- карбокси-3-циклогексилпропил амино- 4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагрщро-1,5-бен- зотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призматических кристаллов с температурой плавления 207 - 210 С.

Н 6,89;

N

Н 6,91;

N

П р и м е р 21. Трет-бутил-З(К)- амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензотиазепин-5-о -метилацетат, полученный в примере 6 (2,5 г), подвергают взаимодействию с 4-циклогексил- 2-оксобутиратом. Полученный продукт очищают, пропуская его через хромато- графическую колонку, наполненную си- ликагелем, используя в качестве злю- |ента смесь гексана с зтилацетатом в соотношении 4:1. в результате чего получается 3(R)- 1 (R)-этoкcикapбoнил- З-циклогексилпропил амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин- 5-о6-метилацетат в виде масла от первой фракции.

0

5

0

Масс-спектр (т/е): 518 (М).

От второй фракции получается трет- бутил-З(К)- l (8)-этоксикарбонил-3- циклoгeкcилпpoпилJaминo-4-oкco-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5- (у -метилацетат (0,28 г) в виде бесцветного масла.

1кГ;Г с, см- : 1740, 1670 ().

(Х, - 222° (,4, в метаноле).

Масс-спектр (т/е): 518 (М ).

П р и м е р ы 22 и 23. Производные трет-бутил-1,5-бензотиазепин-5- ,-метилацетата, полученные в примере 21, обрабатывают хлористым водородом так же, как описано в примере 13, в результате чего получаются соединения, приведенные в табл.1.

П р и м е р ы 24 и 25. Производные бензотиазепина, полученные р примерах 8 и 9, обрабатываются х.пористым водородом так же, как описано в примере 13, в результате чего получаются соединения, приведенные в табл.2.

5 виде бесцветных кристаллов,

0

5

0

5

0 5

П р и м е р 26. Смесь гидрохлорида 3(R)- 5-амино-1(5)-этоксикарбонил- neiiTiinJ амино-4-оксо-2,3,4, 5-тетрагидро-1, 5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты (0,2 г), полученного в примере 25, и 1 н. водного раствора падрата окиси натрия (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5ч. После слабого подкисленпя уксусной кислотой (1 мл) смесь подвергается обработке в хроматографической колонке с использованием Amberlite XAD-2 при элюировании смесью метанол-вода в соотношении 3:7. Элюат концентрируется при пониженном давлении и лио- филизируется, в результате чего получается 3(R)- 5-амино-1(З)-карбок- сипентил амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетра- гидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусная кислота (0,1 г) в виде бесцветного порошка.

Рассчитано: С 51,12; Н 6,31; N 10,52.

C,,0,S

HjO.

с 50,87; Н

5,83;

(,3 в 1 н. соляНайдено:N 10,34.

WP - 1А9 ной кислоте).

Спектр (га/е): 382 (МП ); присоединение йодида калия 420 (М+К).

Пример 27. Трет-бутил-3(R)- 5-трет-бутоксикарбониламино-1(S)- карбоксипентил амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксус151526

ную кислоту, полученную в примере 10, в количестве 0,3 г обрабатьшают хло-, ристым водородом так же, как описано в примере 13, в результате чего получают дихлоргидрат 3(R)- 5-амино- 1(5)-карбоксипентил амино-4-оксо-2, 3,А,5-тетрагидро-1,5-бензотиаэепнн- 5-уксусной кислоты (0,26 г) в виде бесцветных кристаллов.

Рассчитано: С 46,49; 11 6,13; N 7,75.

Civ aiNjOpS. ZHCl.CHjCOOCjHg.

Найдено: С 46,12; Н 6,16; N 7,52.

Данный продукт растворяют в 2 мл воды. После ввода 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия (0,5 мл) и уксусной кислоты (0,5 мл) раствор подвергают обработке в хроматогра- фической колонке с использованием Amberlite XAD-2 таким же образом, как описано в примере 26, в результае че- го получают бесцветный порошок (0,096 г), который идентичен соединению, полученному в примере 26.

П р и м е р ы 28 - 30. В результате реакции трет-бутил-3(К)-амино- 4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бен- зотиазепин-5-ацетата с об-бромозаме- щенным сложным эфиром аналогично то- Nfy, как описано в примере 11, получают производные бензотиазепина, приведенные в табл.3.

П р и м е р ы 31 - 33. Производные бензодиазепина, полученные в при- мерах 28 - 30, аналогично тому, как описано в примере 8, реагируют с гидратом гидразина с последующей реакцией с ди-трет-бутилдикарбонатом, в

результате чего получают соединения,

приведенные в табл.4.

П р и м е р ы 34 - 36. Производны бензотиазепина, полученные в примерах 31 - 33, подвергают обработке хлористым водородом таким же образом как описано в примере 13, в результате чего получают соединения, приведенные в табл.5.

Х Пример 37. К перемешанной смси дихлоргидрата 3(К)-1 7-амино-1-это . сикарбонилгептил амино-4-оксо-2,3,4, 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ук- сусной кислоты, полученного в примере 36 (0,7 г), триэтиламино (0,5 г) и этилацетата (Ю мл) добавляют ди- трет-бутилдикарбонат (0,45 г) при .комнатной температуре. После nepewe- |шивания в течение 4 ч смесь разбавля

5

,, о 5

35

40

5055

0

ют этилацетатом (100 мл) и промьгоа- ют водой (5 мл). Этилацетатный слой высушивается над безводным сульфатом магния и выпаривается бесцветный маслянистый остаток, который подвергается обработке в хроматографичес- кой колонке с использованием сили- кагелевого наполнителя и элюирова- нию смесью гексан - ацетон уксусная кислота в соотношении 70:30:1 в качестве злюанта.

Первая фракция дает 3(R)-f7-трет- бутоксикарбониламино-1(S)-этоксикар- бонилгептил амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ук- сусную кислоту в виде бесцветного масла. Вторая фракция дает 3(К) трет-бутоксикарбониламино-1(R)-эток- сикарбонилгептил амино-4-оксо-2,3,4, 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ук- сусную кислоту в виде бесцветного масла.

Раствор 3(К)- 7-трет-бутоксикар- бониламино-1(8)-этоксикарбонилгеп- тил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1 ,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, полученной из первой фракции, в растворе хлористый водород - этилацетат (5 н., 5 мл) выстаивается в течение 1 ч при комнатной температуре. К этому раствору добавляется смесь простого этилового эфира и петролейного эфира (2:1; 50 мл), полученную смесь тщательно перемешивают. Всплывший слой удаляют путем декантации и осадок извлекают и высушивают при пониженном давлении, в результате чего получается дихлоргидрат 3(К)- 7-ами- но-1(5)-этоксикарбонилгептил1 амино- 4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензо- тиазепин-5-уксусная кислота (0,2 г) в виде бесцветного порошка.

о.р - 122° (,2 в метаноле).

Раствор 3(К)- 7-трет-бутоксикар- бониламино-1(R)-этоксикарбонилгеп- амино-4-оксо-2 ,3,4,5-тетрагидг ро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, полученный из второй фракции, в растворе хлористый водород - этил- ацетат (5 н., 5 мл) выстаивается в течение 1 ч при комнатной температуре.

К этому раствору добавляют смесь простого этилового эфира и петролейного эфира (2:1; 50 мл) и образую- шую смесь тщательно перемешивают. Вспльшший слой удаляют путем декантации и выпавший осадок извлекают и высушивают при пони кенном давлении.

17

в результате чего получается днхлор- гидрат 3(R) | 7-амино-1 (К)-этокси-кар- бонилгептил амино-4-оксо-2.3.4.5- тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ук- сусной кислоты (0,18 г) в виде бесцветного порошка.

oi JJ- 136° (,6, в метаноле).

П р и м е р 38. Раствор дихлор- гидрата 3(К)- 7-амино-1(8)-этокси- карбонилгептил амино-4-оксо-2, 3, А, 5- тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ук- сусной кислоты (0,16 г), полученного в примере 37, и 1 н. гидрата окиси натрия (4 мл) выстаивается в тече ние 30 мин, при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (2 мл) и воды (5 мл) смесь подвергается обработке в хроматографичес- кой колонке с использованием Amberli te XAD-2, с элюированием смесью метанол - вода (1:1)..Элюат концентрируется при пониженном давлении и лиофи лизируется, в результате чего получается 3(R)- 7-амино-1(З)-карбокси- гептил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагид ро-1,5-бензотиазепин-5-уксусная кислота (0,11 г) в виде бесцветного порошка.

У-1 к 1А8 (,6, в метаноле).

Пример 39. Раствор трет-бу- т ил-3 (R) -1 10-трет-бутоксикарбонилами но-1(5)-этоксикарбонилдецил1амино- 4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бен- зотиазепин-5-ацетата (0,3 г) в раствре хлористый водород - этилацетат (5 и,, 10 мл) вьщерживают в течение 3 ч при комнатной темпера1туре, а затем добавляют смесь эфира и петролей ного эфира. После тщательного пере- мешивания надосадочную жидкость удаляют декантированием. Выпавший осадок сушат при пониженном давлении с получением дигидрохлорида 3(R) амино-1(S)-этоксикарбонилдецил амино 4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензо- тиазепин-5-уксусной кислоты (0,23 г) в виде бесцветного порошка.

ot3j) 116 (,1, в метаноле).

Пример 40. Раствор 3(R) амино-1(5) -этоксикарбоксилд ецил ами- НО-4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензотиазепин-5-уксусной кислоты (0,28 г), полученной в примере 39, в 1 н. гидроокиси натрия (7 мл) выдерживают в течение 1 ч при комнат- ной температуре. После добавления уксусной кислоты (2 мл) и воды (5 мл) смесь подвергают хроматографии в ко

10

-jr-jQ 25

55658318

лонке на Amberlite XAD-2 (метанол:во- ). Элюат концентрируют при пониженном давлении. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и сушат с получением 3(R)- 10-амино-1(S)- карбоксидецил амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ук- сусной кислоты (0,12 г). , 1°ЧЕ 151 (,1 в метаноле - воде (1:1)).

Пример41. ВЮОмл ацетонит- рила растворяют 2,0 г трет-бутил- 3(R)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагид- ро-1,5-бензотиазепин-З-ацетата и 3,0 г этил-2-бром-9-фталимидонона- ноата. К раствору добавляют 0,85 г триэтиламина. Смесь нагревают при 90°С 3 дня, концентрируют при пониженном давлении, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 100 мл этилаце- тата. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное маслообразное вещество отделяют и очищают хроматографичес- ки на колонке с силикагелем (гексин: этилацетат 3:1 - 2:1), что дает из первой фракции 0,9 г трет-бутил- 3(R)(R)-этoкcикapбoнил-8-фтaлими- дооктил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра- гидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата в

виде бесцветного масла, .четки -

/макс -

1740, 1710, 1680 ().

oi-jp- 111 (в метаноле).

Масс-спектр (т/е) : 637 (М) .

Из второй фракции 1,1 г трет-бу- тил-3(R) (8)-этоксикарбонил-8- фталимидооктил амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1,5-бензотазепин-5-ацета- та получают в виде бесцветного масла.

. см- : 3330 (NH), 1770, 1735, 1710, 1665 ().

117 (в метаноле).

Масс-спектр (т/е): 637 (М) .

Пример 42. В 5 нп 5 н. раствора хлористого водорода в этилаце- тате растворяют 0,12 г трет-бутил- 3 (R) - 1 ( S) -этоксикарбонил-(3-фтали- мидооктил амино-4-оксо-2,3,4,5-тет- рагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацета- та и раствор оставляют стоять при комнатной температуре на 3 ч. К раствору добавляют петролейный эфир (70 мл), выпавший осадок высушивают при пониженном давлении, что дает 0,10 г гндрохлорида 3(R)(З)-эток- сикарбонил-8-фталимидоокти.: амико30

. 3340 (NH), 1775,

40

45

4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1 5-бензо- тиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

oi J .J.J - 108° (в метаноле). С 58,29; Н 5,

Рассчитано: N 6,8Q.

Найдено: N 6,60.

Пример

НС1. С 57,98;

,87;

Н 5,90;

о..р- 125 (в метаноле).

Масс-спектр (га/е) : 451 ().

N

N 7,73.

П р и м е р 44. В 10 ном растворе гидроокиси натрия растворяют 0,35 г дигидрохлорида 3(R)- 8-амино-1 (5)-этоксикарбонилоктилЗ- амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензотиазепин-5-уксусной кислоты и раствор оставляют стоять при комнатной температуре на 30 мин. К раство- .ру добавляют уксусную кислоту (2,5 мл) и полученную смесь очищают хроматографически на колонке с Лгп- berlite XAD-2 (метанол:вода 1:2). Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, что дает 0,24 г 3(К)- В-амино-1(8)-карбокси- октил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагид- ро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

о6.д- 141° (в метаноле).

SIMS-спектр (т/е) : 424 (МН).

Экспериментальный пример 1.

Эксперимент осуществляется согласно модификации метода, описанного Cushraun и др. (Biocheraicde Thurmaco- loRY, т. 20, с. 1637, 1971.). Используя в качестве питательной среды

0 5

0

5

0

5

0

5

гиппурил-Ь-гистидил-Ь-лейцин(ННЬ), определяют ингибирующую активность АСЕ в процентах ингибирования на количество гиппуровой кислоты, полученной за счет АСЕ при вводе предлагаемого соединения. Предлагаемое соединение, растворенное в буферном растворе 0,02 - 0,5% диметилсульфоксида - 100 ммоль бората - НС1 (рН 8,3, с содержанием 300 ммоль хлорида натрия), вводится в 100 мкл АСЕ (концентра- ,ция белка 200 мг/мл) и 100 мкл НН h (1,25 ммоль).

В данном эксперименте буферный раствор борат - I1C1, содержаи1 1й диметилсульфоксид такой же концентрации, как и испытательный раствор, используется в качестве контрольного. После нах ревания раствора при 37 С в течение 1 ч в него вводят 150 мкл 1 Н. соляной кислоты для завершения реакции. После ввода О,8мл этилацетата раствор центрифугируют при скорости вращения центрифуги 11500 об/мин в течение 2 мин. Алик- воту 0,5 мл отделяют от этилацетатно- го слоя и высушивают при температуре ниже 40 С в потоке г азообразного азота. Остаток тщательно смешивают с 4,5 мл дистиллированной воды, смесь подвергают колориметрическому воздействию при длмне волны 228 нм.

Результаты испытания представлены в табл.6.

Экспериментальный пример 2.

Влияние предлагаемых соединений на гипертоническую активность ангио- тензина I проверяют на крысах самцах (SpraRuc - Dawley) весом 300 - 400 г, которых не ограничивают в питьевой воде и в пище. Крыс анестезируют путем внутрибрюшинной инъекции натрийпентобарбитала (50 мг/кг) накануне испытания, в бедренную артерию вставляют полиэтиленовую трубку для измерения кровяного давления и в бедренную вену - для инъекции ан- гиотензина I и II. Эти трубки неподвижно фиксируют.

В день испытания измеряют среднее кровяное давление в контрольной фазе посредством электрического го- модинамометра (модель MPU - 0,5- 290-0-Ш, изготавливается фирмой NEC -TV Sanei, Япония) и регистрируют его посредством полиграфа (NEC - Sanes типа 365 или Hohden типа RM-45), затем в бедренную вену вводят ангиотен

21152

ЗИН I и ангиотензин II дозой 300 нг/кг и 100 нг/кг соответственно для замера гипертонического действия. Внутривенно вводят 300 нг/кг предлагаемого соединения в виде солевого раствора и через 5, Ю, 30, .60, 90 и 120 мин вводят повторно ангиотензин I и ангиотензин II для обнаружения гипертонических реакций. При расчете процент ингибирования гипертонической активности ангиотензина I корректируют с учетом изменения со временем гипертонической реакции под действием ангиотензина II.

Результаты испытания приведены в табл.7.

AнтигипoVeнзивный эффект соединений формулы I вызывается ингибирова- нием энзима, превращающего ангиотензин I, Действие же известного препарата метилдопа считается обусловленным ингибированием биосинтеза кате- холаминов или вызванным гипотензивным действием альфа-метилнорэпинеф- рина, синтезируемого из метилдона в центральной нервной системе.

Для проверки токсичности соединение по примеру 38 вводили через рот 5 мьппам в дозе 300 мг/кг. Через 1 неделю после приема все подопытные мы- ши были живы, какие-либо существенные изменения не наблюдались.

Таким образбм, предлагаемые соединения, а именно конденсированные се- мичленные циклические соединения формулы (I) и их соли, проявляют ингиби- рующее действие на фермент превращения ангиотензина, брадикинин, фермент разложения (киминаза).и т.д. в организме животных, в частности млекопитающих, могут быть использованы, например, для диагностирования, предупреждения заболевания или лечения гипертонии и вызванных гипертонией болезней органов кровообращения (на

Xi

NHCHCOOC2H5

I

CHjCHj

- НСОС

0

5

0

583

22

пример, заболеваний сердца, мозговой апоплексии). Предлагаемые соединения имеют низкую токсичность, хорошо усваиваются, чрезвычайно стойки и долго сохраняют эффективность.

Формула изобретения

Способ получения конденсированных семичленньгх циклических соединений общей формулы А МП

g A-NH.

V-NHCHCOOR, Л) СНг-СООН

водород, низший алкил;

2

и

где R А о т л и

, алкилен или их солей, чающийся тем, что

осуществляют ния формулы

взаимодействие соедине30

где Y - низший алкоксикарбонил, с соединением общей формулы

RC Rd

X

/

N-A-CHCOORi Вг

где R и А имеют указанные значения; Rg и RJ образуют фталимидогруппу с соседним атомом азота, ; последующим снятием фталимидной за- 1ЦИТНОЙ группы, гидролизом полученного соединения и выделением целевого продукта в свободной форме или переводом его в соответствующую соль.

Таблица

НС1

23

1526583 2

Табли

ноос

-З НСНСООС2Н5 Y

S 1 Kj

(fir У-ин /соон о

I

з),соос Y

о

в @Г:1.-(СН,)4СНСОО(СН,)зСНз (сн,),с„, . -...и.о,,7.о..,ло..

О

о

ВР

29

Ч

ют И-(СН-,)2СНСООСгН5CjHj2 R RS 3320. п Уо, i74o, пю. i670

О О

Вг

30 (g(-(CH2)6CHCOOCjHgС

оВг

Снесь днастереоизомеров

Таблиц

(Ш;

.. S-л 1 г

ЛО У °°

)зСООС Л1..Ь

(CH2)jCH3

,

CjHj

4 R RS 3350,1730,

1710,1670

2 R RS 3400,1740,

1710,1670

6 R RS 3350,1730,

1710,1670

Смесь диастереоизомеров. дг

24 Таблица2

ТаблицаЗ

1675 1670

6 R RS 3320, 1770, 1730, 1710, 1670

Таблица4

ноос

152658326

ТаблицаЗ

5-Ч i г

V-NHv COOR N 0 . . 2НС1

(CHzln H,

Смесь диастероиэомеров

26, 27 26, 27 38 38 4А j40

300 300 300 300

100

100

93

100

Таблицаб

82 98 96 100 98 98

Таблица7

99 98 99 99

95 79 90 97

81 70 79 88

61

44 80 77