Диметиловый эфир 4-фталимидо- -фталил- -глутаминовой кислоты как промежуточный продукт для синтеза эритро-4-амино- - глутаминовой кислоты Советский патент 1980 года по МПК C07D209/48 A61K31/452 

(Vl) . Суммарный выход вещества )г считая, на исходный диазоуксусный .эфир (или метилкрилат), составляет 32%.

Недостатком данного способа является сложность и мнoгocтaдийнocтьJ процесс проводят при высоком давлении (246 атм), применяют взрывоопасные (водород, диазоуксусный эфир и высокотоксичные вещества, такие как диазометан, хлористый бензоил.

Целью изобретения, является синтез диметилового эфира 4-фталимидо-М-фталил-01-глутаминовой кислоты, являющегося промежуточным продуктом для синтеза зритро 4-амино-01-глутаминовой кислоты.

Это достигается благодаря новой химической структуре диметилового эфира 4-фталкмидо-М-фталил-01-глутамиСН-СООСН,

1-5

БГ

о

(зйв указанных условиях при использо вании диметилового эфира 4-бром-N-фталил-1.-глутаминовой кислоты проис ходиг практически полная рацемизация продукта. Целевой продукт (1)выделяют из реакционной массы в виде смеси диастереоизомеров обычными методами, например путем колоночной хроматографии на силикагеле. Диметиловый эфир 4-фталимидо-М-фталил-01-глутаминовой кислоты пред ставляет собой бесцветное, кристаллическое, оптически неактивное ве.щество, т.пл. 150-170°С. Широкий интервал плавления обусловлен тем, что полученное вещество представляет собой смесь двух диастереизомеров. Хро матографически оно проявляется в виде двух близко расположенных пятен, име ющих R -0,48 и 0,55 в системе хлоро форм-бензол-метанол (12:10:1) на пла тинах типа Silufoluv -25. Выход диметилового эфира 4-фталимидо- N -фталил-I Ju-глутаминовой кис лоты предлагаемым способом составляет 59%, считая на диметиловый эфир 4-бром-Н-фталил-01-(или 1)-глутаминовой кислоты. Строение диметилового эфира 4-фталимидо- N -фталил-01-глутаминовой кислоты подтверждено данными элементного анализа, УФ и ИК-спектроскопии. В УФ-сппктре имеется два максимума поглощения: при 220 и 298 нм, подтверждающих наличие фталильных групп, В ИК-спектре имеются следующие полосы поглощения, свидетельсйвующиео наличии в соединении (1)функциональновой кислоты,которая выражается формулой

Hjf OOC-CH- СН, -СН-СООСН, II

Ivl N

0 Vo 0

Способ получения диметилового эфира основан на известной реакции замещения атома галоида на фталимидогруппу и состоит в том, что диметиловый эфир 4-бром-М-фталил-01 (или L) -глутаминовой кислоты подвергают взаимодействию с фталимидом калия в среде органического растворителя, преимущественно диметилформамида, притемпературе 80-100 С в течение 4-5 ч по схеме:

HjCOOd-CH-CH - CH.-COOCHj

.w IJ

/5

У ных групп: 1780 и 1720 см фталимидных групп, 1740 смс 0 сложноэфирных групп. Пример. К 3,84 г диметилового эфира 4-бpoм-N-фтaлил-DL-(или L)-глутаминбвой кислоты и 3,7 г фталимида кашия приливают 35 мл диметилформамида (ДМФА) и смесь нагревают при 80®С 4 часа. Отфильтровывают осадок и упаривают ДМФА при пониженном давлении. К остатку добавляют 60 мп хлороформа, фильтруют, промывают фильтрат водой, 10%-ным раствором NaOH и вновь дважды водой. Сушат хлороформный раствор сульфатом натрия, упаривают, из остатка выделяют диметило вый эфир 4-фтaлимидo-N-фтaлил-DL-глyтаминовой кислоты методом колоночной хроматографии. Используют колонку 150х2(см), заполненную силикагелем L 40/100. Элюируют смесью хлороформ бензол-метанол(12:10:1). Собирают фpaкци i, имеющие ,55 и 0,48 в указанной системе на пластинах Silufol UV-254 (проявление в УФ свете), объединяют и упаривают в вакууме. По лучают диметиловый эфир 4-фталимидо-М-фталил-01 -глутаминовой кислоты который представляет собой бесцветный кристаллический продукт, т.пл, 150-170°С. Выход 2,67 г, что соответствует 59% от теоретически рассчитанного. Найдено,%: С 61,44, Н 3,98, N 6,30 ClbHia OeNi Вычислено,: С 61,30, Н 4,00, N 6,23.

УФС1нм)220, 298-М-фталильные труп

ИКС {см) 1740-СО- сложных эфиров 1780,1720-СО-фталимидных групп.

Предлагаемый способ получения диметилового эфира 4-фталимида-Н-фталил-ои-глутаминовой кислоты обеспечивает ряд преимуществ по сравнению со способом получения соединения устранена многостадийность, не используется высокое давление, а поэтому упрощено аппаратурное оформление, а также нет необходимости ис-, пользовать взрывоопасные и высокотоксичные вещества таких, как водород, диазометан, диазоуксусный эфир и др.).

Диметиловый эфир 4-фталимидо-М-фталил-01-глутаминовой кислоты используют для получения эритро-4-амин-DL-глутаминовой кислоты,обладающей способностью ингибировать фермент глутаминсинтетазу.

Для этой цели из диметилового эфира 4-фTcLПИмидo-N-фтaлил-D L-глутаминовой кислоты(1), представляющего собой смесь диастереизомеров, выделяют диметиловый эфир эритро-4-фталимидо-М-фталил-ОL-глутаминовой кислоты путем адсорбционной колоночной хроматографии преимущественно на силикагеле.

Диметкловый эфир эритро--4-фталимидо-М-фталил-ОL-глутаминовой кислоты далее подвергают гидролизу в присутствии ми:неральной кислоты, преимущественно, соляной путем кипячения реакционной массы в течение 5-6 ч с последующей обработкой образующегося дигидрохлорида эритро-4-амино-ои-глу таминовой кислоты обычным образом, например пиридином в спиртово-водной среде. При этом получают эритро-4-амино-01-глутаминовую кислоту, представляющую собой бесцветное кристаллическое вещество,т.пл. 270С разл дающее положительную реакцию с нингидрином. Данные элементного анализа и ИК-спектроскопии подтверждают состав и структуру такого соединения

Эритро-4-амино-1)Ь-глутаминовая кислота в литературе не описана.

Кислота оказывает ингибирующее действие в отношении фермента глугаминсинтетазы - ключевого фермента азотистого обмена у растений и животных. Одной из важнейших реакций, катализируемых данным ферментом,является биосинтез глумина, играющего незаменимую роль в построении осно ваний нуклеиновых кислот - первооснованы любой клетки. Вследствие этого ингибиторы фермента глутаминсинтетазы могут проявлять разнообразную биологическую активность - противоопухо0левую, противовирусную и т.д.

Специфической особенностью эритро-4-амино-0L-глутаминовой кислоты является способность ингибировать фермент глутаминсинтетазу как в при5сутствии ионов магния, так и марганца процент ингибирования составляет в том и другом случае около 30% .Кроме того,, она проявляет низкое общетоксичное действие при внутрибрюшном введении животным мышам), в то время

0 как наиболее сильный ингибитор глутаг-шнсинтетазы -метионин-ВЬ-сульфоксимин на порядок более токсичен ( мг/кг)- токсичньй эффект его проявляется в поражении централь5ной нервной системы, поэтому в медицинской практике не применяется.

Формула изобретения

Диметиловый эфир 4-фтaлимидo-N -фталил-1)Ь-глутаминовой кислоты формулы

HjCOOC - СН-СК -СН

соосн.

-№-N

°

ОгаГ О

ё

как промежуточный продукт для синтеза эритро-4-амино-11Ь-глутаминовой кислоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Е. Carter, F.R. Van Abeele, W. Rothrock, J. Bio). Chim, 178, c.325334, 1949.