Способ получения производных алкилендиамина,их смесей,рацематов или солей Советский патент 1986 года по МПК C07C211/53 A61K31/136 A61P9/06 C07C209/08 

Изобретение относится к получения новых производны диамина общей формулы 1:

(/ VN- СН-(СН2)п- .

де.

R,R3«

R )Rj 1.7

R4,Rf

R5

- галоид, низший алкил;

п

водород;

водород, низший алкил; водород, низший алкил; О или 1;

при условии если К,иК - метиль- ная группа, то по крайней мере один из R. и RJ. должен отличаться от водорода;

если R., и R - метильная группа и

водород,

R является

этильнои группой и п

метиль- О,

тогда по крайней мере один из R иR.J

должен отличаться от этильнои группы их смесей, рацематов или солей,обладающих антиаритмическим действием.

Целью изобретения является создание новых производных алкилендиамина обладающих высоким антиаритмическим действием.

Пример 1. Получение (1-(2,6 -диметилфениламино)-2-аминопропана.

6р1 г (0,27 г-ат) металлического натрия добавляют небольшими порциями около 2 ч к перемешиваемому раствору 10,25 г (40 ммоль) 1-К(2,6-диметил- фенил)-метансульфонамидо-2-аминопро- пана в 200 мл первичного Н-амиловог спирта при 130-135°С, а затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Полученную смесь охлаждают, по каплям добавляют 10 мл метанола, после чего ее гфомьшают 8 раз порциями воды по 50 50 мл каждая, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и раство ритель в ьтаривают при пониженном давлении. Маслянисть1й остаток вб .сом 6,62 г (выход 93%) перегоняют при пониженном давлении. В результате получают 5,6 г чистого 1-(2,6-диметил- 4)ениламино) -2-аминопропана. Т, кип. ШЗ-ЮТ С/ВО Па. Выход 78,5%.

Свободное основание превращают S его гидрохлорид следующим образом, 5,6 г свободного основания, получен- ного описанньм способом, растворяют в 30 мл сухого дизтилового эфира, и добавляют смесь 12 мл 15%-ного

(вес/объем) йзопропанолового раствора соляной кислоты и 30 мл сухого диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, cyDiaT и затем перекристаллизовывают из метанола,, В результате получают 5,9 г чистого дигидрохлорида. Т.пл, 237-238 С. П JI и м

еры 2-9. Соединения

общей формулы 1, в которых R является водородом, получены из соответствующих производных метансульфони- ла, ув:азанных в табл. 1.

Пример 10, Получение смеси 1(2,6-диметилфениламино)2 амино- пропана и 1 амино-2-(2,6-димeтилфe- нилaмкнo)-пpoпaнa.

72,6 г (0,237 моль) смеси (примерно 2:5) 1-(2,6-диметилфениламино)- 2-фталимидопропана и 1-фталимидо-2- (2,6-диметилфениламиноJпропана растворяют в 700 мл этанола при 60-70 С. К раствору добавляют 70 мл 85%-ного водного раствора гидразингидрата. На следующий день вьщеленный фталил- гидразин отфильтровывают, промывают этанолом и растворитель удаляют из фильтрата выпариванием при пониженном давлении. При этом получают 29,85 г (71%) изомерной смеси, содержащей целевые соединения примера в отноше- . НИИ примерно 2:5. т.кип. 109-112 С/ /66,7 Па.

Полученное свободное основание превращают в дигидрохлорид, как это описано в примере 1, Эта соль плавится при 213-216 с.

Изомерные смеси исходных фталими- до--соединений получают следуюш,им образом.

Стадия А„

Получение 1-(2,6-диметилфенштами- но)-2-хлорпропана,

Раствор 18,0 мл (29,7 г, О,25 моль) тионилхлорида в 50 мл сухого бензола по каплям добавляют за 0,5 ч к суспензии 43,15 г (0,20 моль) 1-(2,6- диметш1фениламино)-2-пропанрлгидро- .клорида в 400 мл сухого бензола. Добавление осуществляют при комнатной температуре в атмосфере азота. Реак- гдионнун) смесь кипятят в течение 3 ч, затем г олученный раствор охлаждают до комнатной температуры, и 50 мл воды добавляют по кашщм к этой смеси при температуре, не превьшшющей 20 С. Концентрированный водный аммиак добавляют затем по каплям к полученной

смеси для установления рН водной фазы равным 9. Фазы разделяют, водную фазу дважды экстрагируют пордиями по 100 м бензола. Бензольные растворы объеди-- няют, трижды промывают 100 мл воды- (каждая порция), сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают. Маслянистый остаток перегоняют при пониженном давлении. Получаю 27,6 г (70%) 1-(2,6-диметилфенил)-ами но-2-хлорпропана; т, пл, 99-100 С/ /53,3 Па, Стадия Б,

Получение смеси 1-(2,6-диметил- фениламино)-2-фталимидопропана и 1-фталимидо-2-(2,6-диметилфенилами- но)-пропана.

Смесь 70 г (0,35 моль) 1-(2,6-ди- метилфениламино)-2-хлорпропана, полученного так же, как на стадии Л, 700 мл диметилформамида, 130 г (0,7 моль) фталимида калия и 3,3 г (20 ммоль) иодида калия перемешивают при 145-150 с а течение 4 ч, а затем охлаждают и выливают в 2 л ледяной воды, Вьщеленное желтое маслянистое вещество отверждают после нескольких часов выстаивания. Твердую часть отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из изопропа- нола. Получают 72,9 г (67,6%) требуемой смеси изомеров; т,пл, 90-98 С,

Примеры 11 и 12, Соединения общей формулы 1, в которых Rj, Rg. и R - водород; , приведенные в табл, 2, получают из соответствующих изомерных фталимидных соединений по способу примера 10, Конечные продукты получают в виде смеси изомеров.

Исходные фталимидосоединения получают согласно стадиям А и Б примера 10, Физические характеристики соединений даны в табл, 3,

Пример 13, Получение 1-(2,6- диметилфениламино)-2-диэтиламинопро- пана и 1-диэтиламино-2-(2,6-дкметшт- фениламйно)пропана,

Способ А,

Смесь 10,5 г (53 ммоль) 1-(2,6- диметилфениламино)-2-хлорпропана,по- лученноро так же, как на стадии А примера 10, 30 мл (21,3 г, 0,29 моль) диэтиламина и 0,5 г иодида калия нагревают при в течение 7 ч в стальной бомбе. Затем полученной смеси дают остыть, растворяют в 200 мл 1 и, водной соляной кислоты и раствор трижды встряхивают с 50 мл эфира

(каждая пордия), Подкисленную водную фазу подшелачивают концентрированным водным раствором аммиака при охлаждении льдом, и полученный щелочный раствор тр швды экстрагируют порциями по 50 мл хлороформа каждая. Растворы хлороформа объединяют, трижды промывают 50 мл воды, сушат, над без- одным сульфатом магния, и растворитель вьтаривают при пониженном давлении. Получают 10,2 г (83,4%) изомерной смеси, содержащей два целевых соединения примера в отношении примерно 1:3, Т, кип, 105 с/26,6 Па, -/

10,2 г указанной изомерной смеси хроматографируют на колонке, заполненной 600 г силикагеля; смесь 6:1 бензола и пиридина вводят в качестве элюента. Получают 0,9 г чистого 1-(2,6-диметилфениламино)-2-диэтил- аминопропана Rf 0,7 при хроматогра- фировании с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле в смеси 6:1 бензола и пиридина; диглдрохлорид соединения, полученный по способу, описанному в примере 1, плавится при 112-120°с и 2,7 г чистого 1-дизтил- амино-2- (2,6-дIiмeтилфeнилaминo) -пропана Rf 0,6 при хроматографирова- нии с помощью тонкослойной хроматографии в указанной системе; дигидро- хлорид соединения, полученный по способу 1, плавится при 150- 154 С.

Пример 14, Получение (2,6-диметилфенил)-метансульфонами- до -2-диэтиламинопропана,

Смесь 15 г (45 ммоль) 1-fN-(2,6- диметилфекил)-метансульфониламидо - -2-метансу льфонилоксипропана и 45 мл (31,9 г, 0,44 молей) диэтиламина нагревают при 150 С в течение 5 ч в стальной, бомбе. Полученную смесь, охлаждают, растворяют в 300 мл ди- этилового эфира, полученный раствор трижды промывают порциями воды по 50 мл каждая, а затем трижды экстрагируют 70 мл ледяной 1 н, соляной кислоты (каждая порция по 70 мл), Кислотные растворы объединяют, следы ДИЭТШ1ОБОГО эфира удаляют при пониженном давлении, а затем рН раствора доводят до 9 концентрированным водным аммиаком. Полученную смесь оставляют выстаиваться при 5 С в течение 1 ч. Выделенное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 8,3 г

(59.1%) (2,6-яиметилфенил)ме- тансульфонамидо -2-диэтш1аминопропа- на в виде светло-бежевого кристаллического вещества; т.пл. 58-60 С.

Исходное вещество, (2, метилфенил)-метансульфонамидо -2-ме- тансульфонилоксипропан, .получают следующим образом.

Способ А.

Стадия а . Получение (25,6- динетилфенил)-метансульфонамидо -2- пропанола.

20 г (0,1 моль) N-(2,,6-диметил- феншО-метансульфонамвда, для соответствующего пара-толуолсульфонамид- ного производного с т.пл. 128-129°С, растворяют в 200 мл 0,5 н. водного раствора пздроокиси натрия при nepe-i ме пивании. К э тому раствору по каплям добавляют 1257мл(10,6г, 0,18 моль) 152-пропш1еноксида при 80 85 С в течение 3 ч, а затем эту смесь оставляют выстаиваться в течение ночи, Вьщеленное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают во дон и сушат. Получают 19,4 г (75,5%) (2,6-диметилфенил)-метансульфо- ниламидо -2-пропанола; т.пл. 81-84 С При перекристаллизации, из диизопро- ггилового эфира продукт плавится при 85-87 с.

Водньш фильтрат трижды экстрагируют пopдия ш диэтилового эфира по 50 мл каждая, эфирный раствор сулгат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Дополнительно получают 1,7 г целевого продукта. Общий выход составляет 83%,

1 - N- (2 5 6-Дш-1етш1фени.п) -метансуль фонамидо -2-пропанол можно также получить если 1-хлор-2-пропанол заменить 152-пропилоноксидом в описанной реакции. При этом продукт получают с выходом 70%, Аналогично можно полу- чить (2,6 диметилфенил)-пара- толуолсульфонамидо -2-пропанол; т.пл И4-115 С,

Стадия б. Получение (2,6-ди- метилфенил)-метансульфонамидо -2-ме тансульфонилоксипропана.

К.раствору 94,5 г (0,368 моль) 1- N-(2,6-диметш1фенил)-метансульфонамидо -2-пропанола и 55,3 мл (40,5 P 0,4 моль) триэтиламина в 600 1,2- дихлорэтана по каплям в течение часа добавляют 31,4 мл (46,6 г, 0,4 моль) матансульфонилхлорида. Во время добанления смесь охлаждают льдом для подщержания ее температуры равной 10--12 с. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение до-- полнительных 44, а затем трижды промывают порциями воды по 100 мл каясдая., Дггпслорэтановый раствОр сушат над бе; воднь м сульфатом магния,растворитель выпаривают при пониженном давлении и вязкий маслянистый остаток тщательно растирают со 120 мл изопропанола. Полученные кристаллы отфильтровывают промывают охлажденным льдом,, из.опропанолом и сушат. Получают 93,2 (75,8%) (2,6-ди- метилфенил)метансульфонамидо -2-ме- тансульфонилоксипропана в виде белого кристаллического вещества с т.пл 111-114 с.,

Способ Б„

1,0 г 80%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют небольшими порциями при комнатной температуре к смеси 6,0 г (30 ммоль) М-(2,6-диметилфенил)-метансзшьфонами да и 100 мл сухого толуола,, и полученную смесь нагревают до 100 С за 0,5 ч, К этой смеси добавляют 7,0 г (ЗО ммоль) 152-биc-(мeтaнcyльфoнил- oкcи)-пpoпaнa при 100-105°С за один час, и реакционную смесь перемешиваю при этой же температуре 5 ч. Затем смесь охлаждают, трижды промывают тторциямн воды по 20 мл, дважды по 25 МП 1 н.водного раствора гидроокиси натрия, а затем порциями по 30 мл воды, cyniaT над безводным сульфатом магния.Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество весом 5,9 г тщательно растирают с диэтило- вым эфиром до получения 4,4 г (4.4% неочищенного твердого продукта; т.пл 70-80°С)„ Этот неочищенный продукт д:важ:Ды перекристаллизовывают из изо- дтропанола до получения 1,85 г (18 р5%) (2,6-диметш1фенил)-ме- тансульфонамз-що -2-метансульфонилоксипропана; т.пл, 117-120 с, Это соединение идентично продукту, полученному по способу,А,

П р и меры 15-17, Соединения общей формз лы 1, в которых R, R н Rj. - метш:ьная группа; Rj - метан- сульфонкльная группа; R - водород; п. О, при значениях Rg и R ,, гфиве- денных и табл,4, получают, используя соответствующие амины примера 14.

12468908

18. Получение 1-fN- 30 мл воды, и метанол.выпаривают

Пример

(2,6-димeтилфeнил)-мeтaнcyльфoнaмидoj - 2-aминoпpoпaнa .

СПОСО& А.

1,65 мл 98%-ного гидразингидрат.а s добавляют к раствору 22,0 г (57 ммоль) 1 - N- ( 2, б- диметилфенил) -метансульфон- амидо -2-фталимидопропана в 500 мл этанола при температуре около 70°С, и полученную смесь кипятят 1 ч. На О следующий день вьщелившийся фталил- гидразин отфильтровьтают, и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении. Неичищенный маслянистый остаток кристаллизуется при 5 поскребывании и получают 14,6 г (100%) (2,6-диметш1фенш1)-метан- сульфонамидо -2-аминопропана в виде почти бесцветного кристаллического вещества; т. пл. 106-109 С. 20

Исходное вещество, (2,6-ди- метилфенил)-метансульфонамидо -2- фталимидопропан, получают следующим образом.

33,3 г (0,19 моль) фталимида калия 25 добавляют к раствору 30 г (89 ммоль) (2,6-димвтилфенил)-метансульфон- амидо -2-метансульфонилоксипропана в 300 мл сухого диметилформамида, и полученную смесь перемешивают при 30 145-150 С в течение одного часа.Полученную смесь охлаждают, выливают в 800 мл ледяной воды, и водную смесь экстрагируют трижды 200 мл хлороформа

при пониженном, давлении. Полученн остаток трижды экстрагируют порци по 20 мл хлороформа каждая. Хлоро формовые.растворы объединяют, три промывают порциями воды по 20 мл дая, сушат над безводным сульфато магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении; остаток тщательно растирают с 3 мл диизоп пилового эфира.

Получают 0,55 г (2,6-димe фeнил) -метансульфонамидо -2-амино панола; т.пл. 106т109°С.

Примеры 19-21. Соединени общей формулы 1, в которых Rj - ме тансульфонильная .группа, R и R - водород, а R,R2, R, R и n указа в табл. 5, получают из соответству щих исходных веществ по способу А примера 8.

Физические константы промежуточ продуктов, использован ч гх в пример 21, приведены в табл. 6.

Пример 22. Получение 1-фт лимидо-2- N-(2,6-диметилфенил)-мет сульфонамидо -пропана.

Способ А.

45,3 г .(0,164 моль) 1-хлоро-2- (2,6-диметилфенил)-метансульфонами до -пропана растворяют в 700 мл су хого диметилформамида; 61 г (0,33 моль) фталимида калия и 1 г (6 ммоль) иодида калия добавляют,

(каждая порция).Хлороформовый раствор 35 полученную смесь перемешивают при

трижды промывают порциями по 50 мл ра- CTBojsa гидроокиси натрия,а затем трижды порциями воды по 100 мл каждая, сушат над безводным сульфатом магния, и полученный растворитель выпаривают 40 при пониженном давлении. Маслянистый остаток тщательно растирают с 35 мл изопропанола, выделенное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают изопропанолом, охлажденным льдом 45 и сущат. Получают 22 г (64,1%) (2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо -2-фталимидопропана в виде бесцветного кристаллического вещества;

140-145 С в течение 7 ч. Реакционн смесь обрабатывают, как в примере 18 при получении исходного соедине Получают 46,6 г неочищенного медоо разного вещества, которое тщательн растирают с 50 мл диэтилового эфир Выделенное кристаллическое веществ отфильтровывают, промывают диэтило эфиром и сушат. Получают 23,05 г к сталлического вещества; т.пл. 155- 160 С. Это вещество очищают далее перемешиванием с 50 мл диэтилового эфира при комнатной температуре. П ле этого кристаллы отфильтровывают промывают диэтиловым эфиром и суша Получают 16,75 г (26,4%) 1-фталими (2,6-диметилфенил)-метансульф амидо -пропана; т.пл. 188-190 С.

т.пл. 124-127°С.

Способ Б.

Смесь 1,0 г (3 ммоль) (2,6- диметилфенил)-метансульфонамидо -2- метансульфонилоксипррпана, 10 мл метанола и 5 мл концентрированного вод-55 ного аммиака нагревают при 110 С в течение 6 ч в стальной бомбе. Полученную смесь охлаждают, разбавляют

при пониженном, давлении. Полученный остаток трижды экстрагируют порциями по 20 мл хлороформа каждая. Хлоро- формовые.растворы объединяют, трижды промывают порциями воды по 20 мл каждая, сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении; остаток тща- тщательно растирают с 3 мл диизопро- пилового эфира.

Получают 0,55 г (2,6-димeтил- фeнил) -метансульфонамидо -2-аминопро- панола; т.пл. 106т109°С.

Примеры 19-21. Соединения общей формулы 1, в которых Rj - ме- тансульфонильная .группа, R и R - водород, а R,R2, R, R и n указаны в табл. 5, получают из соответствующих исходных веществ по способу А примера 8.

Физические константы промежуточных продуктов, использован ч гх в примере 21, приведены в табл. 6.

Пример 22. Получение 1-фта- лимидо-2- N-(2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо -пропана.

Способ А.

45,3 г .(0,164 моль) 1-хлоро-2- Ы- (2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо -пропана растворяют в 700 мл сухого диметилформамида; 61 г (0,33 моль) фталимида калия и 1 г (6 ммоль) иодида калия добавляют, и

полученную смесь перемешивают при

140-145 С в течение 7 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 18 при получении исходного соединения. Получают 46,6 г неочищенного медооб- разного вещества, которое тщательно растирают с 50 мл диэтилового эфира. Выделенное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 23,05 г кристаллического вещества; т.пл. 155- 160 С. Это вещество очищают далее перемешиванием с 50 мл диэтилового эфира при комнатной температуре. После этого кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 16,75 г (26,4%) 1-фталимидо- (2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо -пропана; т.пл. 188-190 С.

Эфирные маточные растворы концентрируют, и выделенное твердое вещество отфильтровывают, в результате чего получают 10,6 г (27%) (2,6каждс.я Бензольные растворы объединяют, дважды промывают порциями по 100 1 н, водного раствора гидро диметилфенил)-метансульфонамидо -1- пропана; т.пл. 80-81°С,

Исходное вещество, 1-хлоро 2- N(256-диметилфенил)-метансульфонамидо - окиси натрия, а затем трижды - порпропан, получают следующим образом. j 5,2 г 80%-ной дисперсии гидрида

натрия в минеральном масле добавляют

небольшими порциями при комнатной

температуре к 31,5 г (0,158 моль)

М-(2,б-диметилфенил)метансульфонамид 10

в 400 мл сухого толуола, Полученнзто

смесь медленно HarpesajoT около одного

часа до , затем по каплям добавляют 27,3 г (0,158 моль) 1-хлоро2--метансульфонилоксипропана при той 15

же температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь перемешивают при 100ПО С

в течение 12 ч, после чего ее

циями воды по 100 мл, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель вып:аривают при пониженном давле нии. Маслянистое промежуточное соединение весом 14,6 г подвергсшт даль нейшей очистке,

Смесь полученного маслянистого пр промежуточного продукта, 200 мл сухого диметилформамида и 16,3 г (88 мм ОЛЬ) фталимида калия перемешивают при 60-65°С в течение одного часа. Эту смесь охлаждают, выливают в литр ледянрй воды, а затем дают выста1 ватьс;я около 15 ч. Выделившееся кр).ллическое вещество отфильтохлаждают, пог-гащают в ледяную баню и по каплям вводят 100 мп вода. Выделяют водиз о фазу, а фазу толуола про- мьшают 100 мл воды, цважды порциями по 100 мл 1 н, водной гидроокиси натрия и, наконец, 100 мл воды, сушат над безводным сульфатом магния, а растворитель вьшаривают при пониженном давлении. Густой, яелтый масля- нистьш остаток весом г перегоняют при пониженном давлении. В результате получают 26,15 г 1-хлоро-2- N--(2 J 6-д1Ш етш1феп ш)-метапсульфон- амндо -пропана в В1ще слегка опалос-- ц трутащего масла; т.кип, 150--154 С/ /26,6 Па.

Водные и щелочные промывки oбъeди-,J диметилфвниламидо)-2-аминопропана и

40

няют и подкисляют 20%-ной соляной кис лотой до Р.И 2. Вьщеляют 11,4 г не- прореагировавшего N- (2,6-диметилфенил )-метансульфонамида; т.пл. 126- 128°С. Таким образом, 1-хлоропропа- новое с оединение получают с выходом 94% в расч,ете па исходное соединение.

Пример 23. Получение смеси (2, б-диметилфенил)-метансульфон- амидо --З -фталимдцобутана и 1-фталими-45 до-3 (2,6 диметилфенил)-метансуль- фонамидо -бутана

18 г (90 ммоль) N-(2,6-диметилфенил )-метансульфонамид а растворяют в 200 мл 0,5 н. водного раствора гидро- окиси натрияS по каплям добавляют 14,4 мл (15 г, Oj12 моль) 1,3-дибром- пропана за 4 ч, причем раствор пере--, нашивают при 90-95°С. Эту смесь перемешивают еще в течение дополнительно-55 го часа при той же температуре,после чего ей дают остыть и тpижд 5I экстра- гируют пропорциями бензола по 80 мл

|-амино-2(2,6-диметилфениламино)- пропанас

Способ А„

Os42 г (30 ) орто-хлорбенз- альдегида смешивают с 0,5 г (28 ммоль смеси в соотношении 2:5 двух целевых соединений примера, полученных как описано в примере 10. Этой смеси далот В1лстаиваться при 5°С в течение 24 ч, затем растворяют в 20 мл ди- этилового эфира, раствор сужат над безводныу сульфатом магния и растворитель 1 ыпаривают. Полученную смесь изомерных шиффовых оснований обрабатывают с помощью тонкослойной хроматографии для того, чтобы выделить отдельные изомеры. Пластину силика- геля, подготовленную с 2%-ным водным

раствором гидрокабоната натрия, используют в качестве адсорбента, а в качестве элюента - смесь 2г1 петролейного (т.кип, 40-100 с) и диэтило- вого эфиров.

каждс.я Бензольные растворы объединяют, дважды промывают порциями по 100 1 н, водного раствора гидро

циями воды по 100 мл, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель вып:аривают при пониженном давлении. Маслянистое промежуточное соединение весом 14,6 г подвергсшт нейшей очистке,

Смесь полученного маслянистого про- промежуточного продукта, 200 мл сухого диметилформамида и 16,3 г (88 мм ОЛЬ) фталимида калия перемешивают при 60-65°С в течение одного часа. Эту смесь охлаждают, выливают в литр ледянрй воды, а затем дают выста1 ватьс;я около 15 ч. Выделившееся кр).ллическое вещество отфильтровывшот, промывают водой, сушат и перек эисталлизовывают неочищенное вещество весом 12 г перемешивают в 30 мл изопропанола при комнатной температуре в течение 0,5 ч, Кристаллический продукт отфильтровывают, про- мъшают ледянь М изопропанолом и сушат, Получают 7,95 г (49,5%) продукта с ТоПЛ, 145-150 С, Этот продукт составляет смесь примерно 90:10 (2,6диметилфенил)метансульфонамидо -3- фталими цобутана и 1-фталимидо-З- N- (2, 6-диметз-шфенил)-метансульфонамидо - бутана.

Пример 24о Получение 1-(2,,6диметилфвниламидо)-2-аминопропана и

|-амино-2(2,6-диметилфениламино)- пропанас

Способ А„

Os42 г (30 ) орто-хлорбенз- альдегида смешивают с 0,5 г (28 ммоль) смеси в соотношении 2:5 двух целевых соединений примера, полученных как описано в примере 10. Этой смеси далот В1лстаиваться при 5°С в течение 24 ч, затем растворяют в 20 мл ди- этилового эфира, раствор сужат над безводныу сульфатом магния и растворитель 1 ыпаривают. Полученную смесь изомерных шиффовых оснований обрабатывают с помощью тонкослойной хроматографии для того, чтобы выделить отдельные изомеры. Пластину силика- геля, подготовленную с 2%-ным водным

раствором гидрокабоната натрия, используют в качестве адсорбента, а в качестве элюента - смесь 2г1 петролейного (т.кип, 40-100 с) и диэтило- вого эфиров.

n

При этом получают 1-(2,6-диметил- фениламино)-2-(орто-хлоробензилиденамино)-пропан; R 0,4; выходО,14г (158%) и 1-(орто-хлоробензилиденами- до)-2-(2,6-диметилфениламино)-пропан

RJ 0,5; выход 0,42 г (70%).

Вьщеленные изомеры обрабатывают в этанольном растворе при комнатной температуре 20%-пьтм водным раствором соляной кислоты до получения чистых аминосоединений.

Способ Б.

2,0 г (11,2 моль) смеси в соотношении 2:5 двух целевых соединений примера полученных как в примере 10, растворяют в 40 мл 1,2-дихлорэтайа

И добавляют 1,6 мл (1,17 г, 11,6ммо- ля) триэтиламина. Полученную смесь охлаждают до и небольшими порциями добавляют 2,1 г (11,1 ммоль) пара толуолсульфокислоты за 20 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5-10 еще в течение 2ч, после чего трижды промывают порциями воды по 30 мл каждая, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К бесцветному медообразному остатку весом 3,32 г добавляют 5 мл диэтилового эфира, и получен ную смесь оставляют выстаиваться в течение ночи. Выделившееся бесцветное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 2,0 г (76,2% в расчете на соответст- вующий изомер исходной смеси аминов) 1-(пара-толуолсульфонамидо)-2-(2,6- диметилфениламино)-пропана; т.пл. 83-84 С. Продукт плавится при 85°С .после перекристаллизации из изопро- панола.

Полученный на предыдущей стадии эфирный маточный раствор выпаривают, и полученньа остаток очищают хромато- графически на 70 г силикагеля. В ка- честве элюента используют смесь 8:1 бензола и этилацетата. Фракции,которые содержат вещество со значениями Rj- 0,37, объединяют, растворитель выпаривают и маслянистый остаток ве- сом 0,8 т тщательно растирают с 3 мл диизопропилового эфира для осуществления кристаллизации. При этом получают 0,27 г (26,7% в расчете на соответствующий изомер в исходной смеси ами- нов) 1-(2,6-диметилфениламино)-2- (пара-толуолсульфонамидо)пропана; т.пл. 80-8ГС.

; 5

24689012

Диизопропиловый эфирный маточный раствор, полученньш на предшествующей стадии, частично выпаривают и концентрируют, оставляя стоять несколько дней. Таким образом получают 0,15 г (14,3%) изомерной смеси; этот продукт содержит 1-(2,6-диметилфенш1- амино)-2-пара-толуолсульфониламидо)- пропан и 1-(пара-толуолсульфонамидо)- 0 2-(2,6-диметилфениламино)пропан, в соотношении примерно 5:2.

У пара-толуолсульфонильных производных удаляют защитные группы, как опи5

0

0

сано в примере 1, -до получения 1- 5 -(2,6-диметилфенил)-амино-2-аминопро- пана, 1-амино-2-(2,6-диметилфенил)- -амино-2-аминопропана и 1-амино-2- -(2,6-диметилфениламино)пропана в виде чистых изомеров.

Пример 25. Получение 1-этил- амин о-2-(2 , 6-диметилфениламино)-пропана.

Смесь 0,3 (1,2 1-(Ы-этил- ацетамидо)-2-(2,6-диметилфениламино)- пропана и 5 мл 20%-ного водного раствора соляной кислоты кипятят в течение 3 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в 30 мл воды. Раствор пять раз промывают порциями хлороформа по 5 мл каждая, а затем растворитель выпаривают. Остаток пе- рекристаллизовьшают из смеси хлороформа и диэтилового эфира до получения 0,14 г (56%) 1-этилам1№о-2-(2,6- диметилфениламино)-пропандигидрохло- рида; т.пл. 155-157 С.

Исходное соединение - 1-(Н-этш1- ацетамидо)-2-(2,6-диметилфениламино) пропан получают следующим образом.

1-Этиламино 2-пропанол диацетили- руют, а затем сложноэфирную группу продукта гидролизуют до свободной гидроксильнюй группы в 10%-ном этанольном растворе гидроокиси калия при комнатной температуре. Полученный 1-(К-этилацетамидо)-2-пропанол .(т. кип. 100-110 с/53,3 Па) хлорируют, как описано на стадии 6 примера 31 при кипячении смеси в течение 3 ч, и полученный 1-(Ы-этилацетами- до)-2-хлоропропан, т.кип. 102-1 /53,3 Па (6,0 г 36,7 ммоль) подвергают взаимодействию с 9,3 мл (9,1 г, 75 ммоль) 2,6-диметиланилина в течение 3 ч при 140-145°С в атмосфере азота при перемешивании. Полученною смесь охлаждают, растворяют в 40 мл 10%-ного водного раствора соляной

13

14

12/4Гэ890

кислоты и полученный раствор подщела- этилацетата я добавляют 12 мл 11%-но- чнвают (рН 9) концентрированным го (вес/объем) изопронанольного растводиым амг иаком. Щелочную смесь трижды экстрагируют порциями хлороформа по 30 мл каждая, Хлороформовые растворы объединяют, трижды промьшают порциями воды по 30 мл каж,цая5 сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают,, Маслянистый

остаток перегоняют при пониженном даилении. Вначале вьщеляют избыток 25б-диметиланилина (4„6 г, 98% избытка; т.кип. 52-62 С(53,3 Па), а затем неочищенный l-N-этилацетамидо)-2-(25б-диметилфениламино)-пропан пе-is примера в чистом виде,

регоняют при 120-140°С/53,3 Па. Полученный неочищенный продукт весом 1,9 г (21%) очищают хроматографичес- ки на 80 г сил икагеля; в качестве элюента используют смесь 1;:2 бензол: этилацетат. Получают чистьй продукт, плавящийся при 58-бО С.

Пример 26. Получение 1-ди- этиламино--2-(2,6-диметилфениламино) пропана.

Раствор 0,2 г (0,8 ммоль) 1-(N- э тилаце тамидо)-2-(2,6-диме тилфе нил- амино)-пропана, полученный как описано в примере 31, в 5 мл диэтиловог эфира по каплям добавляют за 10 мин к интенсивно перемеишваемой суспензии О,.2 г литийалюминийгидрида в 10 1.Ш сухого диэтилового эфира при комнатной температуре. Полученную смесь пвремешившот при комнатной тем пературе в течени3 ч, а затем обрабатывают, как описано в примере 29. Получают 0,14 г (74%) 1 дизтиламшю 2(25б-диметилфениламино) пропана; { силикагель, бензол-пиридин 6:1; т, пл. дигидрохлорида 150-154 0

Пример 27. Получение 1-(2- -хлоро-6-метилфеншшмино)-2-диметил- аминопропана и 1 диметиламино-2-(2- хлоро 6-метилфенила,мино)-пропана. Смесь 10,1 г (46,3 т-моль) 1--(2- хлоро 6-метш1фениламино)-2-хлоропро- пана, 100 ю: этанола и 32 м.п 33%-но- го водного раствора диметиламина нагревают при 180°С в течение 6 ч в бомбе, как описано в прт-шере 14,способ А. Получают 7,6 г конечного продукта.Продукт представляет собой смесь примерно 1:4 двух целевых соединений примера. Выход 72%, т. кип. 108-110 С/53,3 Па..

7,4 г изомерной смеси, полученной указанным образом растворяют в 100мл

14

Раствор оставвора соляной кислоты, ляют выстаиваться в течение 2 дней. Из ра.створа выделяют 3,9 г чистого 1-диметш1амино-2-(2-хлоро-6 метил- фениламино)-пропан гидрохлорида в виде кристаллического вещества; т.шт, 148-150 С5 выход 32%.

Растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении,, а полученный остаток хроматографируюТ; как описано в способе а примера 14 до получения двух делевьгх соединений

Пример 28. Получение 1-(2j6- дихлорфениламино)-2-диметиламинопро- пана и 1-диметиламино-2-(2„б-дихлор- феНИЛамино)-пропана.

Смесь 3,5 г (14,7 ммоль) 1-(2,6-- дихлорофениламино)-2-хлорпропана, 35 мл зтанола и 10 мл 33%--ного водного раствора диметиламина нагревают при 180 С в течение 6 ч, как описано в способе а примера 14; до получения 1,9 г продукта, который представляет собой смесь в соотношении ,15:85 двух целевых соединений Выход 52,3%, т. кип. 1 Г7-118 0/93,3 Па,

1,8 г указанной изомерной смеси растворяют Б 20 мл зтилацетата, добавг ляют 2,7 мл 11%-ного (вес/объем) изо- пропанольного раствора соляной кислоты, и полученную смесь оставляют выстаиваться в течение нескольких часов. Из смеси выделяют

Г 1-диметиламино 2-- (2 , 6-дихлорфениламино) - пропангидрохлорида; т.пл„ 173-174 С, выход 33J6%.

Два изомера, оставшиеся в фильтрате, отделяют друг от друга хромато графически, способом А примера 1,4.

Исходное соединение 1-(2,6-дихлорфениламино) --2--хлоропропан получают следующий образом.

Стадия а .

Получение 1-(2,6-дихлорфенилами но)-2-пропанолгидрохлорида.

10 г (О,,33 моль) гидрида натрия (85%-ная дисперсия в минеральном масле.) добавляют небольшими порциями при К(змн,атной температуре к раствору 60 г 0,32 MOJUo) 2,6-дихлороформани- лида в 600 мл сухого диметилформами- да. Полученную смесь нагревают до 90-95 С, за два часа по каплям до- бавляьэт 45 мл (37,3 г, 0,64 моль) 1 ,2-пропиленоксида и полученную

перемешивают дополнительно в течени часа при той же температуре. Полученую смесь охлаждают, выливают в 2 л ледяной воды и трижды экстрагируют порциями хлороформа по 300 мл каждая Хлороформовые растворы объединяют, трижды промывают порциями воды по 300 мл, сушат над безводным сульфато магния и растворитель вьтаривают при пониженном давлении. Маслянистый ос- таток весом 63,9 г растворяют в 100 мл изопропанола, и добавляют 11%-ный (вес/объем) изопропанольный раствор соляной кислоты. Полученную смесь оставляют выстаиваться в тече- ние ночи. На следующий день выделившийся кристаллический продукт отфиль тровьшают, промывают изопропанолом и сушат. Получают 48,7 г продукта. Маточный раствор концентрируют, и выделенное вещество отфильтровывают. Эту фракцию весом 13,35 г объединяют с первой фракцией, и продукт пере- кристаллизовывают из 140 мл изопропанола. Получают 53,3 г (64,9%) 1- (2,6-дихлорфениламино)-2-пропанолди- гидрохлорида; т.пл. 135-137 с.

Стадия в .

Получение 1-(2,6-дихлорфенилами- но)-2-хлорпропана.

3,4 мл (5,6 г, 47 ммоль) тионил- хлорида по каплям добавляют за 0,5 ч к перемешиваемой суспензии 10 г

(39 ммоль) соли, полученной, как описано на стадии о в 100 мл сухого бензола при комнатной температуре. Полученную смесь кипятят в течение 2 ч, затем охлаждают до и добавляют еще 3,4 мл тионилхлорида. Полученную смесь снова кипятят в течение одного часа, после чего добавляют еще раз 3,4 мл тионилхлорида и кипячение продолжают в течение одного часа. Полученную смесь охлаждают, по каплям добавляют 25 мл воды, а затем смесь обрабатьгоают как описано на стадии а примера 10. Получают 7,3 г 1-(2,6-дихлорфениламино)-2-хлорпро- пана; т.пл. 118-120°С/80 Па, выход 78,5%.

Стадия Б.

Смесь 5,0 г (16,8 ммоль) 1-(2,6- дихлорофениламино)-2-метансульфонил- оксипропана, 50 мл этанола и 23 мл 33%-ного водного раствора диметилами на нагревают при в течение 5 ч в бомбе. Реакционную смесь обрабатывают по способу А примера 14 до получения 0,65 г (15,7%) продукта, который содержит два целевых соединения примера в отношении примерно 15:85 и 2,0 г 58,8% 1-(2,6-дихлорфенил)-2- метилазиридина, т. кип. 92 С/93,3 Па

Если 1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил- азиридин подвергают взаимодействию с диметиламином по способу А примера 36, получают смесь, содержашую два целевых соединения примера в соотношении примерно 15:85.

Исходное соединение 1-(2,6-дихлор фенш1амино)-2-метансульфонилоксипро- пан получают следующим образом.

5,0 г (19,5 ммоль) 1-(2,6-дихлорфениламино) -2-пропанол гидрохлорида добавляют небольшими порциями к 50 мл сухого пиридина, а затем по каплям добавляют 3,1 мл (4,6 г, 40 ммоль) метансульфонилхлорида за 0,5 ч при 15 С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, затем доб;вляют еще 0,8 мл (1,2 г, 10 ммоль) метансульфонилхлорида и перемешивание продолжают еще один час. Эту смесь выливают в 100 мл ледяной воды, и водную смес экстрагируют трижды порциями 1,2-ди- хлорэтана по 70 мл каждая. Дихлор- этановые растворы объединяют,трижды промывают порциями воды по 50 мл каждая,сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 5,52 г (79,5%) 1-(2,6-дихлорфениламино)-2- метансульфонилоксипропана в виде темно-желтого масла; это вещество можно использовать на последующих стадиях реакции без дальнейшей очистки, Rj- 0,65, силикагель, бензол-этилацетат 8:1.

Пример 29. Получение 1-(2,6- димeтилфeнштaминo)-3-димeтилaминoбy- тaнa.

По способу, описанному в примере 1, с той разницей, что в качестве исходного вещества используют (2,6-диметилфенил)метансульфонамидо1 3-диметиламинобутан, получают целевое соединение примера с т. кип. 122- ,3 Па, с выходом 55.5%. Моногидрат дигидрохлорида основания плавится при 115-117 C.

Исходное соединение - (2,6- диметилфенил)-метансульфонамидо -3- диметиламинобутан получают, подвергая взаимодействию N-(2,6-диметилфе- нил)-метансульфонамид с 1,3-дибромпропаном по способу примера 26 и об- рабатьшая полученное неочищенное вещество , 1 - N {2,6-димет1шфенил ) -ме- таисульфопамндо -З-бромпропан, водным димет1-шаьшном для получения ис- ходного соединения. Получают целевое соединенна с выходом 28,5%; его гндрохлорид плавится при 185-186 С,

Пример 30. Получение 1-ди- изопропиламино-2-(2э6-диметилфенил- акино)-пропана,

1-(2 5 6-Диметилфениламино)-2-хлоро пропан подвергают взаимодействию с динзопропкпамином, как описано в npi-iMepe 14, до получения неочищенно- го соединения, указанного в заглавии с вькодом 20.4%; т„ кип. 124-128°С/ Па, Неочищенное основание превращают в его т идрохлорид, как описано в примере 1, и соль перекристал- лизовьшают из смеси 1:10 изопропанол и этилацетата до получения чистого моногидрата дигидрохлорида, который плавится при 165-167 С „

Пример 31. Получение 1-(2,6 диметилфениламино)3-аминобутана.

Проводят реакцию по способу примера 1, с той разницей, что в качестве исходного соединения используют 1- Г N (2,6-диметилфенил) -метансзгльфон- амидо -3-аминобутан, Получают целево соединение примера с выходом 84%; т. кип, 136-138 С/133,3 Па. Дигидро- зслоуид продукта плавится при 225- 227 с.

Это соединение идентично основно- I Ty компоненту изомерной смеси, полу- чеипому по способу примера 7.

гИсходное соединение I-I.N-(2,6-диметилфенил) -метансульфонамидо -3- амш-юбутан получают следующиг- образом.

Стадия а .

Получение 1 - N-- (2,6-диметилфен1ш) метансульфонамидо -3-бромбутана.

15,5 г (0,517 моль) 80%-ной дисперсии гидррзда натрия, содержаичей 20% минерального масла, добавляют небольшими порциями за 0,5 ч и суспензии 100 г (0,5 моль) М-(2,6-диме- тилфенил)метансульфонамид,а в 800 мл сзгкого ксилола при комнатной температуре, и полученную смесь нагревают затем до 130°С в течение одного часа По каплям добавляют 102,5 мл (184,5 г, 0,85 моль) 1,3 дибромбута- на за 3 ч к смеси при 130-135°С. Полученную смсс, перемешивают при той

i;

Ci

s 0

5

о

O 5

,5

же те:члературе в течение допслнитель- ных 4 ч. После этого смесь охлаждают, промлвают дваясды 200 воды, дважды порциями по 250 мл 1 н. водного раст- воря соляной кислоты и, наконец дваж- . ды порциями по 200 мл . сушат над безводным сульфатом магния, я растворитель выпаривают при пон.иженном давлении. Получают 109;65 г (66%) неочищенного 1 - N- (2 5 6--диметилфенил) -метан- сульфонамццо -3-бромбутана в виде темно-желтого масла: это вещество мож- можпо использовать на следующей стадии без дополнительной очистки

Неочищенный продукт кристаллизуется при выстаивании в течение несколь- кюс дней. Кристаллы плавятся при 66- .после перекристаллизации из изопропанола.

Стадия е ,

Получение (2,6-диметилфенил)- ме тан с;ул ьфо н амдцо - 3 -фтал а1чид о бутана.

Промежуточное соединение, полученное как и на стадии и ., подвергают взаимодействию с фталимидом к;ялия aнaлoI кчнo примеру 26, ЧИСТРЛЙ (2J 6-диметилфенил)метансульфонамидо|- 3-фталимидобутан с т,пл„ 148-152°С получгдат с выходом 58%„ Это соединение идентично основному компоненту изомер1ной смеси,, полученной в соответг ствии с примером 26,

Стадия с ,

Получение 1-|N-(2 j 6-диметилфенил)- метансульфонамидо -3-аминобутана,

Промелсуточное соединение,, полученное как описано на стадрги ч обраба- тыЕШит г идразином, как описано в примере 23, до получения чистого 1-JN (2.6-диметнлфенил) --метансульфопамидб 3-ампнобутана с выходом 59%. Г ицро- хлорид этот о продукта плавится цри 218--220 С с разложением. Этот продукт идектич-зн основному компоггенту изомерной смеси j, полученной по способу примера 23,

При.неры 1о отщеплению сульфонил- групны

Пример 32, |-(2,6-Диметш1- фенил а мин о) -2-димет11паминолропэнди- р,п,рохлорид.,

К смеси из 50 г (0,175 моль) I-JN- (2 ., б-диметилфенил)-метансульфонамидо - 2-,,иметш1амино11ропс1на, 250 мл, толуола. 1(}f) мл изопропанола и 250 мл жидко1 (5 аммиака прибавляют 12,1 г (.0,S25 i -атом) наа рия при rreper-ieiuHBa- пии и охлаждении в бапе нз сухого

льда и ацетона при (-35)-(-40)°С небольшими порциями в течение 3ч. Затем дают аммиаку улетучиться, полученную суспензию трижды промывают с 50 мл воды, и промывочный раствор су- шат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 35,4 г (выход 98,2%) целевого продукта примера в виде светло-желтого масла. Маслянистый продукт растворяют в 132 мл этанольного раствора соляной кислотой 9,5 г HCI/IOO мл и раствор разбавляют с 132 мл этилацетата. После затравки выкристаллизовывается гидрохлорид в виде белых кристаллов.

Выход 42,8 г, 88%, т.пл. 197- 199 С. Этот продукт идентичен соединению примера 8.

Пример 33. Поступают, как

в примере 32, и, исходя из соответст-20 что вызывает аритмию длительностью вующих метансульфонилпроизводных получают указанные в табл. 8 соеди

мин

нения формулы 1, где R,, Rj - метильная группа; RJ и водород; п . 0.

25

20 мин в среднем. Подлежащие тестированию соединения вводят животньм внутривенно спустя 3 мин после введения хлористого бария, и записывают действие. Положительный защитный эффект отмечают, если соединение пр останавливает состояние аритмии на по крайней мере, 3 мин.

Фармакологические испытания. Аритмия у мышей, вызванная аконитином.

Аритмию у мьшей (самцы весом 20- 25 г) вызывают, вводя им непрерывно со скоростью 0,2 мл/мин внутривенно состав, содержащий 5 мкг/кг.аконитина. Тестовое соединение вводят животным либо внутрибрюшинно за 15 мин до начала вливания, либо орально за 60 мин до начала вливания. Время появления аритмии записывают, и процент задержки рассчитывают по отношению к данным, полученным для конт

рольных животных, которым предвари- тельно вводят только 0,9%-ньш раство хлористого натрия.

Полученные результаты приведены в табл. 7 и 9.

В качестве соединений для сравне- НИН используют 1-(2,6-диметилфенокси 2-аминопропан гидрохлорид и Н-(ди- этиламиноацетил)-2,6-диметиланилин гидрохлорид. Значения означают дозы, которые вызывают 50%-ную за- держку во времени появления аритмии.

Аритмия у собак, вызванная onabain,

Анастезированным собакам (обоих полов) внутривенно делают вливание 60 мкг/кг onabain для того, чтобы вызвать аритмию. Состояние аритмии поддерживают дозами onabain, в 60 раз

меньшими нежели первоначальная доза. Таким образом пыз.;ра1от вентрикуляр- ную тахикардию или тахиаритмшо длительностью более 180 мин. В это время проверяют тестовые соединения. Записывают период восстановления нор-, мального синусового ритма, а если соединение оказывает защитное действие более чем 30 мин это оценивают как полную защиту.

Исследование aнтиapит fflчecкoгo дей действия на собаках, анестезированных 30 мг/кг внутривенно фанобарбита- лом натрия и обработанных onabain, дано в табл. 10.

Аритмия, вызванная хлористым барием у бодрствующих кроликов.

6 мг/кг хлористого бария вводят в ушную вену бодрствующим кроликам.

20 что вызывает аритмию длительностью

мин

5

0

5

20 мин в среднем. Подлежащие тестированию соединения вводят животньм внутривенно спустя 3 мин после введения хлористого бария, и записывают действие. Положительный защитный эффект отмечают, если соединение приостанавливает состояние аритмии на, по крайней мере, 3 мин.

Влияние на аритмию, вызваннуго хлористым барием у бодрствующих кроликов, при введении соединений внутривенно в дозах 2 мг/кг представлено в табл. 11 .

Определение порога фибрилляции у аиестезированньк кошек.

У кошек вскрывают грудные клетки под анастезией хлоразолуретана, и на сердце устанавливают биполярные стимулирующие электроды. Затем сердце стиг.1ул11руют электрически с часто той 20 Гц при непрерывном повышении тока до тех пор, пока не появится фибркллофлаттерн. Эту силу тока фиксируют как порог фибрилляции. После этого вводят тестовое соединение и записывают повышение порога фибрилляции „ I

Влияние предлагаемых соединений

на порог фибрилляпии, определяемое на анастезирсваиньк кошках, приведено в табл. 12 .

Электрофизиолсгическпй тест, проведенный на изолированном сердце. .

У кролико} обоих полон весом 1 - 2 кг извлекают сердца, препарируют правую и левую аурикулы и сегмент правой вентрикулы и поме1Ци1ют в сосуд с питательным раствором. На орган помещают биполярные платиновые электроды (стимулирующий и ведуп1;ий электроды) и измеряют порог электрического стимулирования и скорость проведения импульсов. Эффективный рефрактор- 5 внутривенно через канюлю. Полученные ный период определяют на основании результаты приведены в,табл. 14.

максимальной ведущей частоты. Результаты считьшают с экрана осциллографа„ Результаты электрофизиологического действия на изолированные сердца кроликов, даны в табл 13.

Исследование кардиоваскулярного действия.

Исследование инотропных эффектов isтового соединения. Канюли заполняют

на анастезированных кошках.гепарином для того, чтобы избежать

Кошкам, йнастезированным хлорезол-образование тромбов. После этого накуретаном, вводят канюлю в цемораль-ладывгоот швы и канюли выводят ниже

ную артерию. Канюлю подсоединяют кповязвги вокруг шеи животных. Спустя

Hellige-самописцу через statham р 23 203 дня после этой операции измеряют

Db pressure sensor и записывают ар-на самописце Hellige артериальное

териальное давление и частоту пуль-давление, давление в легочной артеса, Л{ивотнь Х переводят на искусст-рии и частоту пульса бодрствую1дих

венное дыхание, вскрывают им грудныеживотных. Полученные результаты приклетки, на левую сторону сердца ус- 25ведены -в табл.15.

1Т а б л и ц а 1

сн.

сн.

СН, сн.

CHj Н

сн.

Н

сн.

сн.

СНз Н

сн.

5 С,Н,

CjHf Н

сн.

ЛИГИДРОХЛОВ ИД

танавливают тензометр,, присоединенный к самописцу, и записывают изменения С1-ШЫ сердечных сокращений. Тестовые соединения вводят животным

Исследование влияния на систематическую и пульмонарную циркуляцию бодрствующих кошек.

Кошек анастезируют фенобарбиталом, канюлго вводят в сонную артерию, и через скуловую вену - в легочную артерию. Дополнительную канюлю вводят в скуловую вену для введения тесНо112-114/66,7229-230 85,0

НО110/53,3 169-170 68,5

С,, HjО122-126/40 110-120 65,2

НО110-114/80 235-237 58,4

11 12

15

CHjН 251-253

(гидрохлорид)

16

СН,

17

cHCcHj)

Таблица

165-168 108-112/93,3 127-129 108-110/40

35

Таблица 4

.70,5

238-240

(дигидрохлорид)

58-60 (основание)

73,2

65,8

Промезкг/точное соединение

N-(2,б-Диэтилфенил)-метан- сульфонамид

1- N-(2,6-Диэтилфенил}-ме- тансульфонамидо -2--про- панол

1- N-(2,6-Диэтилфен,ил) - метансульфонамидо --2-ме- тансульфонилоксипропан

1 - N- (2, б-Диэтилфенш1) -- метансульфонамидо -2-фта- лимидопропан

Получают как соответствующие гомологи, указанные Е: примере 14.

Получают по способу гфимера 18 как при получении исходного с.оеди- нения,

Таблица 5

Т а б л и ц а 6

Тлш. С

66-69

129-133

76-78

106-109

27

1-(2,6-Диметилфенокси)-2аминопропангидрохлорид

(сравнительное)

Ы-Диэтиламиноацетил-2,6- диметиланилингидрохлорид (сравнительное)

Смесь примерно 2:5 1-(2,6- диметилфениламино)-2-амино- пропандигидрохлорида и 1 - амино-2-(2,6-диметилфенил- амино)пропандигидрохлорида

Смесь примерно 1:1 1-(хлор- 6-метилфениламино)-2-амино- пропангидрохлорида и 1-амино-2- ( 2-хлор-6-метилфенил- амино)-пропангидрохлорида

1-(2,6-Диметилфенш1амино)- 2-диметиламинопропандигид- рохлорид

1-(2,6-Диметилфениламино)- 2-аминобутандигидрохлорид

1-(2,6-Диметилфениламино)- 3-аминобутандигидрохлорид

1246890

28 .Таблица 7

1U

3,68

132

4,13

156

4,22

119

114

5,7

185

163

29

33

Н CjHy 124-126 45

1246890

Т а б л и и, а 8

31

Соединение

1-(2,6-Диметилфенок- си)-2-аминопропан гидрохлорид (сравнительное)

N-(Диэтиламиноацетил)- 2,б-диметиланилин гидрохлорид (сравнительное)

1 -(2,6-Диме тилфенилами но)-2-диметиламинопро- пандигидрохлорид

1-(2,6-Диметилфениламино)-3-аминобутандигидр охлорид

30

1-(2,6-Диметилфенокси)-2-аминопро- пан гидрохлорид (сравнительное)

N-(Диэтиламиноацетил)-2,б-диметиланилин гидрохлорид (сравнительное)

1-(2,6-Диметилфениламино)-2-диметил- аминопропан дигидроХлорид

1-(2,6-Диметилфениламино)-3-бутан дигидрохлорид

124689032

Таблица 11

Защитный эффект/количество -ЖИВОТНЫХ

Таблица 12

1-(2,6-Диметил- фенокси)-2-аминоТаблица 13

102 -39 13

1,0 102 +2 13

Редактор Н. Егорова

Составитель Н. Анищенко

Техред И.Поповкч Корректор М. Максимишинец

Заказ 4029/59Тираж 379Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Та.блица 15

-6 190-200 -66

+2,8 190-200 -9

Способ получения производных алкилендиамина общей формулы 1 y J-CH-(CH2)n- CH-N I I 4 3 я 5 где R и R - галоид, низший алкил; Rj - водород; R и Rj - водород, низший алкил; - водород, низший алкил; п О или 1; при условии если R и R - метиль- ная группа, то по крайней мере один из R 4 и RJ должен отличаться от водорода; если R и RJ каждый - метильная группа и Rj и R каждый- водород, R метильная или этильная группа ип 0, тогда по крайней мере, один из R и R-J. должны отличаться от этильной группы их смесей, рацематов или солей, отличающийся тем, что соединение общей формуль II VN-CH-iCH ln-CH-X 0001, Х АТОВ х Нб В7 D Ч 1 R , % имеют указанные где R, значения; RJ - водород или метансульфонил- группа; X - галоген или метансульфонил- оксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III .,, ьэ где R и R,, - водород, низший алкил; -NRjR.. - фталимидная группа; М - водород или атом щелочного металла, отщепляют сульфонилгруппу и/или фта- лоилгруппу от полученного соединения общей формулы 1, в котором R и/или Rg и/или R.f.- сульфонильная группа или R и RJ. вместе - фталоильная группа и пелевой продукт выделяют в виде смеси продуктов или в виде раце00 ы матов, или в виде солей.