СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ФТАЛИМИДОАЛКИЛАДАМАНТАНА ИЛИ ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ Российский патент 2005 года по МПК C07D209/48 

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения N-фталимидоалкиладамантана или его производных общей формулы

где Х=одинарная связь, R¹=H: R=C₆H₅, С₆Н₄СООС₂Н₅; R¹=СН₃: R=СН₃; R¹=COOC₂H₅: R=СН₂СН₂SСН₃, (СН₂)₃СН₃

Х=СН₂СН₂, R¹=R=COOC₂H₅;

X,

которые представляют собой важные полупродукты в синтезе некоторых биологически активных веществ.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является синтез адамант-1-ил фталимида, который получают путем конденсации 1-адамантиламина с фталевым ангидридом и последующей циклизацией образующейся о-(адамантил-1)аминокарбонилбензойной кислоты под действием уксусного ангидрида [М.- Г.А.Швехгеймер, В.П.Литвинов. Химия гетериладамантанов. ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып.2. С 184].

Недостатком этого метода, помимо низкого выхода (15%) и его многостадийности, является также то, что с его помощью можно получить ограниченное число N-фталимидоалкил производных адамантана.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного метода синтеза N-фталимидоалкиладамантана и его производных, протекающего с высоким выходом по исходному адамантану.

Техническим результатом является повышение выхода и ассортимента заявляемых соединений.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения N-фталимидоалкиладамантана или его производных общей формулы

где Х=одинарная связь, R¹=H: R=C₆H₅, С₆Н₄СООС₂Н₅; R¹=СН₃: R=СН₃; R¹=COOC₂H₅: R=СН₂СН₂SСН₃, (СН₂)₃СН₃,

Х=СН₂СН₂, R¹=R=COOC₂H₅;

X,

путем взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с N-фталимидоалкилом или его производными из ряда: N-бензилфталимид, N-изопропилфталимид, этиловые эфиры N-фталил-D,L-метионина, N-фтaлил-D,L-нopлeйцинa, N-фтaлил-4-aминoмeтил-1-бензойной кислоты, N-фталил-4-аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты, диэтиловый эфир 2-(N-фталимидо)этилмалоновой кислоты при мольных соотношениях реагентов, равных соответственно 1: 2-3, в среде инертного растворителя при температуре 80-120°С в течение 4-6 часов.

Сущностью метода является реакция получения N-фталимидоалкиладамантанов по реакции присоединения к 1,3-дегидроадамантану N-фталимидоалкила или его производных.

Реакция основана на ранее неизвестных свойствах N-фталимидоалкилов, как СН-кислот. Фталильная группа оттягивает на себя электронную плотность на атоме азота, вследствие чего вся фталимидная группа становится электронно-акцепторной и протон ближайшей метиленовой (метиновой) группы становится подвижным. Так, в частности, в молекуле N-изопропилфталимида отсутствуют иные ацидифирующие группы, кроме фталимидной. Таким образом, возможность присоединения 1,3-дегидроадамантана к молекулам данного вещества обусловлена исключительно влиянием электронно-акцепторной фталимидной группы. В литературе отсутствуют данные о реакциях и свойствах N-фталимидоалкилов, как СН-кислот.

Высокая нуклеофильность 1,3-дегидроадамантана позволяет получать продукты присоединения N-фталимидоалкила или его производных с высокими выходами в достаточно мягких условиях.

Разработанный способ позволяет получать широкий ряд соединений различного строения, тогда как прототип требует соответствующих адамантиламинов, получение которых сопряжено с определенными трудностями и которые ранее не были описаны в литературе.

Нами изучен ряд закономерностей протекания взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с N-фталимидоалкилом или его производными. Так для простого N-фталимидоалкила или его производных присоединение адамантильной группы протекает по α-углеродному атому рядом с фталимидной группой, в то время, как диэтиловый эфир 2-(N-фталимидо)этилмалоновой кислоты при взаимодействии с 1,3-дегидроадамантаном дает продукт присоединения по СН-группе, связанной с двумя этоксикарбонильными фрагментами. Это обусловлено, очевидно, более высокой подвижностью протона фрагмента малонового эфира по сравнению с протоном атома углерода, находящегося у фталимидной группы. В случае этилового эфира N-фталил-4-аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты, присоединение 1,3-дегидроадамантана протекает также не по α-углеродному атому рядом с фталимидной

группой, а по углероду, связанному этоксикарбонильной группой. Это может объясняться, возможно, достаточно близкими значениями СН-кислотности этих реакционных центров в сочетании с высокими стерическими затруднениями атаке 1,3-дегидроадамантана, создаваемыми фталимидной группой.

Способ осуществляется следующим образом.

К 2-3-кратному мольному избытку N-фталимидоалкила или его производного приливают раствор 1,3-дегидроадамантана в легкокипящем инертном растворителе, который затем удаляется из реакционной смеси отгонкой. Смесь 1,3-дегидроадамантана и N-фталимидоалкила или его производного нагревают в течение 4-6 часов при температуре 80-120°С, после чего избыток исходного N-фталимидоалкила или его производного отгоняют. Возможна регенерация некоторых исходных N-фталимидоалкилов или их производных путем их отгонки из реакционной смеси и организации рецикла с добавлением рассчитанного количества свежего N-фталимидоалкила или его производного. Синтезированные соединения после отгонки исходных N-фталимидоалкилов или их производных направляются на стадию дальнейшей очистки. Полученные соединения чистят перекристаллизацией из изопропанола, либо вакуумной перегонкой с последующей перекристаллизацией. Выход данных продуктов составляет до 74,1%.

Как показали проведенные исследования, оптимальным и технологичным условием проведения реакции присоединения N-фталимидоалкила или его производного к 1,3-дегидроадамантану является ее осуществление в среде инертного растворителя или расплаве самих исходных N-фталимидоалкилов или их производных при мольном соотношении 1,3-дегидроадамантан : N-фталимидоалкил или его производное=1:2-3. Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов за счет возможной гомополимеризации 1,3-дегидроадамантана и его неполной конверсии. Дальнейшее увеличение содержания N-фталимидоалкила или его производного не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным. Оптимальной температурой реакции является 80 -120°С. Снижение температуры до комнатной приводит к сильному увеличению продолжительности данного взаимодействия и снижению выхода целевых продуктов, в то время как ее дальнейшее повышение наряду с ускорением реакции приводит к некоторому осмолению реакционной смеси, гомополимеризации 1,3-дегидроадамантана и потерям целевого продукта. Оптимальной продолжительностью процесса является 4-6 часов. Снижение времени реакции приводит к неполной конверсии 1,3-дегидроадамантана и снижению выхода целевого продукта. Увеличение времени реакции приводит к некоторому осмолению реакционной смеси

Строение синтезированных соединений подтверждено ПМР-, масс-спектроскопией, а также элементным анализом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.

Этиловый эфир α-адамант-1-ил N-фталилметионина.

К 15 г (0.049 моль) абсолютного этилового эфира N-фталил-D,L-метионина в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА (соотношение 1,3-ДГА : N-фталимидоалкил=1:2,2) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 80°С в течение 6 часов, после чего избыток N-фталимидоалкила удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 100°С (5 мм рт. ст.) для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, продукт чистят перекристаллизацией из изопропанола и получают 5.8 г (0.013 моль, 59.1%) адамант-1-ил N-фталилметионина.

Спектры ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.4-1.9 3 с (15 Н, адамант-1-ил), 2.0 с (3 Н, SСН₃), 7.8 с (4 Н, С₆Н₄), 4.1 д (2 Н, СН₂O).

Найдено, %: С 67.97, Н 7.03, N 3.21, О 14,52, S 7,28. С₂₅Н₃₁NO₄S. Вычислено, %: С 68.00, Н 7.08, N 3.17, О 14,49, S 7,26.

Пример 2.

Этиловый эфир α-адамант-1-ил N-фталилметионина.

Аналогично к 15 г (0.051 моль) абсолютного этилового эфира N-фталил-D,L-норлейцина в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3 -ДГА (соотношение 1,3-ДГА : N-фталимидоалкил=1:2,3) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 80°С в течение 6 часов, после чего избыток N-алкилфталимида удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 100°С (5 мм рт. ст.) для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, продукт чистят вакуумной перегонкой и получают 5.2 г (0.013 моль, 55.9%) адамант-1-ил N-фталилнорлейцина. Т_кип=55-157°С/ 1 мм рт. ст.

Спектры ЯМР ¹H δ, м.д.: 0.9 с (3Н, СН₃), 1.4-1.9 3 с (15 Н, адамант-1-ил), 4.1 д (2 Н, CH₂O), 7.8 с (4 Н, С₆Н₄).

Найдено, %: С 73.76, Н 7.82, N 3.35, О 15,08. С₂₆Н₃₃NO₄. Вычислено, %: С 73.73, Н 7.85, N 3.31, О 15,11.

Пример 3.

Диэтиловый эфир α-2-(N-фталимидо)этил-α-адамант-1-ил малоновой кислоты.

Аналогично к 15 г (0.045 моль) абсолютного диэтилового эфира 2-(N-фталимидо) этилмалоновой кислоты в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА (соотношение 1,3-ДГА : N-фталимидоалкил=1:2) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 100°С в течение 4 часов, после чего вакуумируют при 100°С (5 мм рт. ст.) для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, продукт чистят осаждением из ДМФА изопропанолом и получают 3.2 г (0.007 моль, 31.8%) диэтилового эфира α-2-(N-фталимидо)этил-α-адамант-1-ил малоновой кислоты.

Спектры ЯМР ¹H δ, м.д.: 1.4-2.2 3 с (15 Н, адамант-1-ил), 2.7 с (2 Н, СН₂), 3.8 с (2 Н, CH₂N), 4.0 д (4 Н, 2 CH₂О), 7.8 с (4 Н, С₆H₄).

Найдено, %: С 69.38, Н 7.14, N 2.97, О 20,50. С₂₇Н₃₃NO₆. Вычислено, %: С 69.36, H 7.11, N 3.00, O 20,53.

Пример 4.

ω-Адамант-1-ил бензилфталимид

Аналогично к 3 г (0.013 моль) абсолютного этилового эфира N-бензилфталимида в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 1 г (0.007 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА (соотношение 1,3-ДГА : N-фталимидоалкил=1:2) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 100°С в течение 4 часов, после чего избыток N-фталимидоалкила удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 100°С (5 мм рт. ст.) для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, продукт чистят перекристаллизацией из изопропанола и получают 1.8 г (0.0047 моль, 66.8%) ω-адамант-1-ил бензилфталимида.

Спектры ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.4 -2.3 3 с (15 Н, адамант-1-ил), 6.2 с (1 Н, СН), 7.2-7.4 м (5 Н, С₆Н₅), 7.8 с (4 Н, С₆H₄).

Масс спектр, м/е: 371(М⁺, 22.5%), 135(Аd⁺, 100%), 237 (M⁺-Ad, 65.0%)

Найдено, %: С 80.85, Н 6.74, N 3.75, О 8,67. C₂₅H₂₅NO₂. Вычислено, %: С 80.83, H 6.78, N 3.77, О 8,61.

Пример 5.

Этиловый эфир 4-N-фталимидо-1-адамант-1-ил циклогексанкарбоновой кислоты.

Аналогично к 12 г (0.042 моль) абсолютного этилового эфира N-фталил-4-аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА (соотношение 1,3-ДГА : N-фталимидоалкил=1:2) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 100°С в течение 4 часов, после чего избыток N-фталимидоалкила удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 100°С (5 мм рт. ст.) для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, продукт чистят перекристаллизацией из изопропанола и получают 3.5 г (0.008 моль, 38.1%) этилового эфира 4-N-фталимидо-1-адамант-1-ил циклогексанкарбоновой кислоты.

Спектры ЯМР ¹H δ, м.д.: 1.6 с (4 Н, ), 1.6-2.1 3 с (15 Н, адамант-1-ил), 4.3 д (2 Н, CH₂O), 7.8 с (4 Н, С₆Н₄).

Найдено, %: С 74.41, Н 7.66, N 3.25, О 14,67. С₂₇Н₃₃NO₄. Вычислено, %: С 74.45, Н 7.64, N 3.22, О 14,69.

Пример 6.

Этиловый эфир ω-N-фтaлимидo-ω-адамант-1-ил толуоловой кислоты.

Аналогично к 10 г (0.032 моль) абсолютного этилового эфира N-фталил-4-аминометил-1-бензойной кислоты в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА (соотношение 1,3-ДГА : N-фталимидоалкил=1:2) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 100°С в течение 4 часов, после чего перегонкой остаток вакуумируют при 100°С (5 мм рт. ст.) для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, продукт чистят перекристаллизацией из изопропанола и получают 3.2 г (0.007 моль, 32.8%) этилового эфира ω-N-фталимидо-ω-адамант-1-ил толуоловой кислоты.

Спектры ЯМР ¹H δ, м.д.: 1.5-2.0 3 с (15Н, адамант-1-ил), 2.0 с (3Н, SСН₃), 4.4 д (2Н, СН₂О), 5.8 с (1Н, СН), 7.3 с (4Н, С₆H₄), 8.1 с (4Н, C₆H₄C₂O₂N).

Найдено, %: С 75.85, Н 6.56, N 3.13, О 14,46. C₂₈H₂₉NO₄. Вычислено, %: С 75.82, Н 6.59, N 3.16,0 14,43.

Пример 7.

1-Адамант-1-ил-1-метилэтил фталимид.

Аналогично к 12,5 г (0.066 моль) абсолютного N-изопропилфталимида в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА (соотношение 1,3-ДГА : N-фталимидоалкил=1:3) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 120°С в течение 6 часов, после чего избыток N-фталимидоалкила удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 100°С (5 мм рт. ст.) для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, продукт чистят перекристаллизацией из изопропанола и получают 5.3 г (0.016 моль, 74.1%) 1-адамант-1-ил-1-метилэтил фталимид.

Спектры ЯМР ¹H δ, м.д.: 1.02 2т (6 Н, СН₃), 1.89-2.35 3 с (15 Н, адамант-1-ил).

Масс спектр, м/е: 174(СН₂=С-NС₆Н₄, 100%), 135(Ad⁺, 87.4%), 189 ((СН₃)₂С-NС₆Н₄, 9.4%).

Найдено, %: С 77.96, Н 7.78, N 4.36, О 9,92. C₂₁H₂₅NO₂. Вычислено, %: С 77.98, Н 7.79, N 4.33, О 9,89.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к получению N-фталимидоалкиладамантана или его производных общей формулы:

где Х=одинарная связь, R¹=H: R=C₆H₅, С₆Н₄СООС₂Н₅; R¹=СН₃: R=СН₃; R¹=COOC₂H₅: R=СН₂СН₂SCH₃, (СН₂)₃СН₃ Х=СН₂СН₂, R¹=R=COOC₂H₅;

X,

которые представляют собой важные полупродукты в синтезе биологически активных веществ. Способ осуществляют путем присоединения к производному адамантана соответствующего N-фталимидоалкила или его производного. В качестве производного адамантана используют 1,3-дегидроадамантан, а в качестве N-фталимидоалкила или его производного используют: N-бензилфталимид, N-изопропилфталимид, этиловые эфиры N-фталил-D,L-метионина, N-фталил-D,L-норлейцина, N-фталил-4-аминометил-1-бензойной кислоты, N-фталил-4-аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты, диэтиловый эфир 2-(N-фталимидо)этилмалоновой кислоты. Процесс проводят при мольных соотношениях реагентов, равных соответственно 1:2-3, в среде инертного растворителя при температуре 80-120° С в течение 4-6 часов. Технический результат - повышение выхода целевых соединений.

Способ получения N-фталимидоалкиладамантана или его производных общей формулы

где Х=одинарная связь, R¹=H: R=C₆H₅, С₆Н₄СООС₂Н₅; R¹=СН₃: R=СН₃; R¹=COOC₂H₅: R=СН₂СН₂SСН₃, (СН₂)₃СН₃

Х=СН₂СН₂, R¹=R=COOC₂H₅;

с использованием производного адамантана, отличающийся тем, что способ заключается в присоединении к производному адамантана соответствующего N-фталимидоалкила или его производного, причем в качестве производного адамантана используют 1,3-дегидроадамантан, а в качестве N-фталимидоалкила или его производного используют: N-бензилфталимид, N-изопропилфталимид, этиловые эфиры N-фталил-D,L-метионина, N-фталил-D,L-норлейцина, N-фталил-4-аминометил-1 -бензойной кислоты, N-фталил-4-аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты, диэтиловый эфир 2-(N-фталимидо)этилмалоновой кислоты, а процесс проводят при мольных соотношениях реагентов, равных соответственно 1: 2-3, в среде инертного растворителя при температуре 80-120°С в течение 4-6 ч.