Способ получения производных пиперазина или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D403/04 A61K31/496 A61P9/12 C07D413/04 C07D417/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения нрвых производных пиперизина, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция алкилирования пиперазина алкил - и арилгалогеницамк ij .

Цель настоящего изобретения - способ получения новых производных пи- перазина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных пиперазина общей формулы (I)

A-CH,-:N 4O4-R Ш

/ -v

л

где А - нафтил, &ензо 8 фуранил, бензо Е1 тиенил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензодиоксациклогептанил, кумаранил, хроманил,4 -хроменил, тиохроманил или Л -тиохроменил, X является азотом, когда Y -кислород или сера, или X - сера или имино-, метилиминогруппа, когда Y -азот/

R - водород, алкил с 1-5 атомами углерода, фенил, замещенный галогенами или алкилом или алкоксилом р

1-5 атомами углерода, или их солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы® 5 ГHal -iO R п)

где X,Y и R имеют вышеуказанные значения, а Hal - хлор или бром, подJO вергают взаимодействию с пиперазкном

общей формулы®/

А-( , (Ш)

где А имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли. Конденсацию выгодно осуществлять в полярном растворителе, например, в

20 .высококипящем спирте, таком как бута.нол или пентанол, или в гшифатическом амиде, например, в диметилформ амиде. Процесс обычно проводят при температуре 110-140 с в присутствии акцептора галогеноводорода, образующегося во время реакции. В качестве акцептора можно использовать щелочные или щелочноземельные соли угольной кислоты, такие как, например, бикарбо30 нэты или карбонаты натрия и калия. карбонат кальция,и органические основания, такие как диметиламин и триэтиламин. По желанию можно заменить эти соли или основания избытком однозамещендрго пиперазина, имеющего формулу Ш). Производные общей формулы (1) являются слабыми основаниями, которые мо .гут быть переведены с помощью кислот в соответствующие соли. в качестве кислот, крторые могут быть использованны для образования таких солей,мо но отметить, например ряд неорганичес ких кислот -соляную,бромистоводородную,серную и фосфорную и ряд органических кислот- уксусную,пропионовую, малеиновую,фумаровую,винную,лимонную оксалиновую,бензойную,метансульфокис лоту и изэт.ионовую кислоту. Производные общей формулы(I) могу быть очищены различными физическими методами, такими как дистилляция, кристаллизация или хроматография, ил обычными химическими методами, например, образованием солей, кристал.лизацией их и разложением щелочными агентами. Производные общей формулы (I) и их соли. обладают интересными фармацевтическими и терапевтическими свойствами, в частности, антигипертоническими, свойством расширять периферические кровеносные сосуды, угнетать болезнь Паркинсона и могут быть использованы как медикаменты,в частнос ти, для борьбы с гипертонией, с периферическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и болезнью Паркинсона. Их токсичность невелика и их пока затель 1-D..,, у мышей при внутрибрюшин ном введении больше 200 мг/кг. Неврологичеекие свойства установлены по изменениям у крыс и мьваей стереотипа двигательной функции и возбудимости. У каляей при внутрибрюшном введени средняя эффективная доза составляет 50 мг/кг. При этой дозе наблюдается уменьшение двигательной функции и то нуса. Определение степени возбудимости или стереотипа осущестбляют известным методом. С другой стороны, наблюдают долговремвииое увеличение бедренного ра хода, доходящего до 40% когда вещест ва, предлагаемые в данном изобретении, вводятся внутри зенно собаке дозами от 0,5 до 2 .мг/кг. Пример. 1-Пиперонил-(1,3, 4-тиа1диазолил-2) -4-пиперазин. В течение 8 ч при нагревают раствор 11,2 г(О,Об78 моль) 2-бром-1,3,4-тиадиазола и 29,8 г(О,136 мол 1 пиперонилпиперазин в 400 мл безводного диметилформамида. Затем раст воритель упаривают в вакууме и маслянистый остаток помещают в 200 мл бензолй. и 400 мл воды. После отделе ния органического слоя его концентриуют в вакууме. Получают кристаллиеский остаток, который кристаллизут из 60 мл этилового спирта, получат 9,9 г кристаллического 1-пиперонилг -4-(1,3,4-тиадиазолил-2)-пиперазина; т.пл. 112-114°С. П ри м е р ы 2-19. Аналогично получают следующие соединения; 1-(2-метилнафтил)-4-(1,3,4-тиадиазолил-2) -пиперазин; 110-112 С этиловый спирт), исходя из 1-(2-метилнафтил) -пиперазина и 2-бром-1, 3,4.-тиадиазола;1-(3,4-этилендиоксибензил)-4-(1, 3,4-тиадиазолил-2)-пиперазин; т.пл. 116-117 с (этиловый спирт), исходя из 1-(3,4-этилендиоксибензил)-пиперазина и 2-бром-1,3,4-тиадиазола1-(5-метилкумаранил)-4-(1,3,4-ти адиазолил-2)-пиперазин; т.пл. 103104с(этиловый спирт , исходя из / - (5-метилкумараиил)-пиперазина и 2-бром-1,3,4-тиадиазола; 1- (5-метилкумаранил-) -4- (5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2) -пиперазин, т.пл. Иб-ИЗ С (этиловый спирт), исходя из 1-(5-метилкумаранил -пиперазина и 5 метил-2-бром-1,3,4-тиадиазола;1- (5-метилбензо| ал тиенил) -4- (5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2)-пиперазин, т.пл. 134-136 с/этиловый спирт исходя из 1-(5-мeтилбeнзoC J тиенил -. пиперазина и 5-метил-2-бром-1,3,4-тиадиазола;1-пиперонил-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2)-пиперазин; т.пл. 8890 0/Ьчи1аен методом жидкостной хроматографии), исходя из 1-пиперонилпиперазинаи 5-метил-2-бром-1,3,4-тиадиазола, 1- (3,4-этилендиоксибензил) -4 - (5 метил-1,3,4-тиадиазолил-2)-пиперазин; т.пл. 110-111°С (очищен методом жидкостной хроматографии) , исходя из1-(3,4-этилендиоксибензил)-пиперазина и 5-метил-2-бром-1,3,4-тиадиазола 1-(3,4-триметилендиоксибензил)-4 -(1,3,4-тиадиазолил-2)-пиперазин/ т.пл. 104-107 С /ацетонитрил-петролейный эфир), исходя из 1-(3,4-триметилендяоксибензил)-4-пиперазина и 2-бром-1,3,4-тиадиазола; 1-(5-метилбензоЙ7ФУРанил)-4-(1,3, 4-тиадиазолил 2)-пиперазин, т.пл.9899 С (очищен методом жидкостной хроматографии} , исходя из 1-(5-метилбензоХ ЙФуранил)-пиперазина и 2-бром-1,3,4-тиадиазола, 1-пиперонил-4-(1,2,4-триазолил-З)-пиперазин, исходя из 1-пиперонилпиперазина и 3-бром-1,2,4-триазола, 1-(3,4-этилендиоксибензил)-4-(1, 2,4-триазолш1-3)-пиперазин, исходя из 1-(3,4-этилендиоксибензил)-пиперазина и З-бром-1, 2 , 4-триазола , 1-пиперонил-4-(З-метил-1,2,4-окса диазолил-5)-пиперазин; т.пл. 225227 С (метанол), исходя из 1-пиперонилпиперазина и 3-метил-5-хлор-1,2, 4-оксадиазола/1-(3,4-этилендиоксибенэил)-4 -(3-метил-1,2,4-оксадиазолил-5)-пиперазин) т.пл. 101-102 С, исходя из 1-(3., 4-этилендиоксибензил-4-пиперазина и Э - 1етил-5-хлор-1,2,4-оксадиазола} 1-пиперонил 4-(1,2.4-тиадиазолия-5)-пиперазин;т.пл.74 С (этанол), . ибходя из 1-пиперонилпиперазина и 5-бром-1,2,4-тиадиазола; 1-пииеронил-4-(З-метил-1,2,4-тиадиазолил-5)-пиперазин7 т.пл. 110 Ш ССацетонитрил), исходя из 1-пиперонилпиперазина и 5-хлор-3-метил-1, 2,4-тиадиазола; 1-(3,4-этилендиоксибензил)-4-(3-метил-1,2 ,4-тиадиазолил-5) -гпиперазин; т.пл. 75-7бс(ацетонитрил), ис ходя из 1-(3,4-этилендиоксибензил)-пиперазина и 5-хлор-3-метил-1,2,4тиадиазола) 1-(3,4-зтилендиоксибензил)-4-(1,2 4-тиадиазолил-5)-пиперазин;т.пл. 146 (этанол), исходя из 1-(3,4-этилендиоксибензил ) -пиперазина и 5-бром , 1,2,4-тиадиазола; 1-пиперонил-4- (4-метил-1,2,4-триазолил-3)-пиперазин;т.пл. 146-148 С (ацетонитрил), исходя из 1-пиперонил пиперазина и 4-метил-3-бром-1,2,4-триазола. Формула изобретения Способ получения производных пиперазина общей формулы CIJ A-CH2-/ 7-(PJ-B (ly X где A - нафтил, бензо Jфypaнил, бензо 7тиенил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензодиоксациклогептанил, кумаранил, , Л -хроменил, тиохроманил или Л -тиохроменил., X является азотом, когдаY -кислс од или сера, или X - сера, или ИМИНО-, метилимйногруппа, когдаY азот, R - водород, сшкил с 1-5 атомами углерода, фенил, замещенный галогенаМи или алкилом или сшкоксилом с 1-5 атомами углерода, или их солей, о тл и ч а ю ц и и с я тем, что соединение общей формулы{||) X-Y HoJ-tP/R(n) t где X,Y и R имеют вышеуказанные значения, а Hal - хлор или бром, подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы Ш 3(-У) где А имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединения, под ред. Р. Ельдерфильда- М., Иностранная литература, 1960, т. 6, стр. 347.