Способ получения производных 1,3- бЕНзОКСАзиН-2,4-диОНА Советский патент 1981 года по МПК C07D265/26 A61K31/536 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЮИЗВОДНЫХ 1,3-БЕНЗОКСАЗИН.2,4.ДИОНА

I

Изобретение относится к способу получения новых производных 13-бензоксазнн-2,4-диона общей формулы Т

где R - алкильный радикал, -феноксифенйл,

бензил, фурфурил или 2-пиридш1; атом водорода, хлора, брома или метоксильный радикал; атом водорода, хлора или метильный

радикал;

R4.- атом водорода, хлора или брома. Соединения общей формуль 1 обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных 1,3-бензоксазин-2,4-диона общей формулы

|1-(

О .

где п 2 или 3;

диалкиламино- или полиметиленимино группа, в которой метиленовая группа замещена кислородом, азотом или серой;

заключающийся в том, что производное салициламида формулы

О

II

I

(СНг)-К

,ОН

где п и RjJ имеют выщеуказанные значения; подвергают взаимодействию с этилхлорформи атом в среде органического, растворителя при температуре кипения реакцнонной смеси 1J.

Известен также способ получения производных 1,3-бензоксазин-2,3-диона общей формулы

О

где Rj метил или фенил;

заключающийся в. том, что салициловую кислоту подвергают взаимодействию с изоционатом общей формулы

О - С - N - R ;

где R имеет вышеуказанные значения; в среде органического растворителя в присутствии основания при температуре кипения реакционной смеси 2.

Цель изобретения - получение новых производных 1,3-бензоксазин-2,4-диона, расширяющих ассортимент соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве физиологически активных веществ.

Эта цель достигается способом получения соединений общей формулы Т, основанном на известной реакции, который заключается в том, что производное салициламида общей формулы ir

где R., R

имеют выщеуказанные

-1 1

значения,

подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом, а также другим способом получения соединений общей формуль I, также основанном на известной реакции, который заключается в том, что производное салициловой кислоты общей формулы 11Г

где П, R и R имеют выщеуказанные значения;

подверга101 .взаимодействию с изоцианатом общей формулы IV

О С N - RT I где R имеет вышеуказанные значения,

Анальгетичйская активность производных общей формулы Т определяется на мышах-самцах, имеющих вес 20-25 г. Испытуемый продукт вводится в виде суспензии в гуммиарабике концентрацией 5% перорально при помощи зонда для обследования пищевода. Раствор вводится в количестве 25 мг/кг, а концентрации испытуемого продукта изменяются в зависимости от вводимой дозы. Болевые ощущения у животных вызываются путем внутрибрюшинного введения раствора бромистого ацетилхолина концентрацией 0,32 мг/мл в количестве 3,2 мг/20 г. За 5 мин до введения испытуемого продукта группам по 5 мышей вводится , ацетилхолин, затем вводится испытуемый препарат, после чего проводится повторная инъекция ацетилхолина спустя 20, 40, 80, 120 и 160 мин. Во всех случаях регистрируется число судорог из расчета на одну иньекцию ацетилхолина в течение 5 мин. Анальгетическая активность рассчитывается согласно следующей формуле:

И.--100 - (HT I ИоУ Юо 400 И-Нт/Но)/ где VI т - ингибирование болевых ощущений

спустя т мин;

Нд - число судорог до введения продукта; H-j. - число судорог спустя т мин после

введения продукта.

Для определения 50%-ной анальгетической ДОЗЫ (ДА-50) вводятся различные дозы каждого из продуктов. Для каждой из этих доз рассчитываются значения И-|- для 20, 40, 80, 120 и 160 мин. В качестве величины, характе0 ризующей анальгетический зффект, принимается среднее из полученных 5 значений И для каждой из доз. Затем строится график зависимости анальгетического эффекта как функции от логарифма соответствующей дозы. Из полученной кривой определяется 50%-ная анальгетическая доза, т. е. доза, соответствующая 50%-ному анальгетическому зффекту. В качестве примера в табл. 1 приводятся результаты, полученные для некоторых производных общей формулы Г. Значение величины остротоксичной дозы определяется при пероральном введении на мышал весом 20-25 г для групп по 6 животных, при этом вводится ряд доз в геометрической прогрессии. Время наблюдения 72 ч 50%-ная летальнал доза (ЛД-50) рассчитывается графически на логарифмическом графике. В качестве примера в табл. 1 приводятся результаты, полученные для некоторых производных общей формулы Т, а б, л и ц а 1

6-Хлор-3-метил-1,3-бензоксазин2,4-дион

6-Бром-3-метил-1,3-бензооксазнн-2,4-дион

283

30

717

90

6- Хлор- 3 -фурфурил-1,3- бензоксазин-2,4-дион

6 - Хлор- 3 - (р- феноксифенил) -1,3-бензоксазин-2,4-дион

106-Хлор-3-(а-тиофеноксИфенил)-1,3- бензоксазин-2,4-дион

126-Хлор-3-этил-1,3-бензоксазин-2,4-дион

Противовоспалительная активность определяется на крысах (самцах) породы Спрегью-Доули. ,У испытуемых животных вызывается одема на лапке в результате субплантарного введения 1%-ного раствора каррагенина. При этом изме- ряется посредством плетизмометра объем папки

б-Хлор-З-метил- 1,3-бензоксазин-2,4-дион

Ввиду наличия ценных фармакологических , свойств производнь1е общей формулы Т пригодны для применения в медицине и/или ветеринарии в качестве анальгетиков, жаропонижающих и противовоспалительных средств.

Фармацевтические композиции, содержащие помимо подходящего для фармацевтического использования носителя, по меньщей мере, одно производное общей формулы I, имеют весьма обишрную область терапевтического использования и могут быть использованы, например, в травматологии, хирургии, ревматологии, одонтостоматологии, оториноларингологии, пневмологии, кардиологии, гинекологии и урологии. Указанные фармацевтические композиции могут применяться, например, при различны: болевых явлениях; при мозговых явлени550

280

750

675

1500

650

250

172

до введения продукта (перорально) спустя 2 и 5 ч. Противовоспалительная активность рассштывается по отношению к контрольной группе. В качестве примера в табл. 2. приведены результаты, полученные цля производного по примеру 1.

Таблица 2

30

26

100

ях, при мигренях, при зубной боли, при невралгии, при менструальных явлениях, при воспалительном ревматизме,при артрических явлениях, при лихорадке, при насморке, при гриппах, и сезонных инфекционных заболеваниях.

Пример 1. Получение 6-хлор-З-метил1,3-бензоксазин-2,4-диона,

К раствору 18,6 г (0,1 моля) 5-хлор-М.метилсалициламида в пиридине медленно добавляют в течение 0,5 ч 37 мл (0,376 моля) этилхлорформиата. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7ч,. охлаждают, разбавляют водой, фильтруют и промывают дистиллированной водой. Остаток перекристаллизовывают из хлороформа, промывают метанолом при 5ГС и получают таким способом

6-хлор-З-метил-1 гЗ-бензоксазин-2,4-дион, имеющий температуру плавления 151-153°С (см. табл.3),

Пример 2. Получение; 6-бром-З-метил- 1 -бензоксазин-2,4-диона.

К раствору 21,7 г (0,1 моля) 5-бромсалициловой кислоты в ISO мл бензола добавляют 7,5 мл (0,12.моля), метилизодааната и 5 мл триэтиламина, перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель отгоняют досуха, перекристаллизовывают остаток из метанола и получают таким образом 6-бром-З -м етил-1,3-бензоксазин-2,4-дион, имеющий температуру плавления 186°С (см. табл. 3).

П р и м е р 3-17. Проводят те же операции в той же последовательности, что и в примерах 1 и 2, получая при этом, например, производные, некоторые из физико-химических характеристик, которых такие как растворители для кристаллизации, температуры плавления и характеристические Лолосы в ИК-спектрах, приведены в табл. 3. ормула изобретения 1. Способ получения производных 1,3-бензоксазин-2,4-диона общей формулы I где R - алкильный радикал, о-феноксифенил бензил, фурфурил или 2-пиридил; R - атом водорода, хлора или брома или метоксильный радикал; R - атом водорода или хлора или метил R - атом водорода,, хлора или брома; отличающийся тем, что производн салицшшмида общей ФОРМУЛЫ TI И . VH где R, R, RI и R4. имеют вышеуказанны значения, подвергают взаимодействию с зтилхлорформи. атом, 2. Способ получения производных 1,3-бензоксазин-2,4.диона общей формулы Г О 14 где R - алкильный радикал, о-феноксифенил, бензил, фурфурил или 2-пиридил; R - атом водорода, хлора или брома или метоксильный радикал; aioivi водорода или хлора или метил; атом водорода, хлора или брома; отличающийся тем, что производное салициловой кислоты общей формулы III где R,.j, R и R имеют выщеуказанные значе1шя, подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы TV О С N - R , где R имеет вышеуказанные значения. Источники информации, принятые во внимание при экспе15тизе 1.Патент Англии № 1195232, кл. С 07 D 265/26, опублик. 1970. 2.Capuano U and Zander М. Catalytic action of diazaalkanes as proton transmitters. Fornfiation of benzoxarines, benzothi azines quinazolines and .phenyIglycinamides and their benzologsi- Chem.Ber, 1966, 99(10), p. 3085,