Способ получения -6-деокси- 5-ОКСи-ТЕТРАциКлиНА или ЕгО СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07C237/26 A61K31/65 

(54) СЛОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ о4-6-ДЕОКСИ-5-ОКСИТЕТРАЦИКЛИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

Изобретение относится к усовершенсвованному способу получения С -6-деокси-5-окситетрациклина - ценного антибиотического средства. ,

Известен способ получения производных О -6-деокси-5-окситетрациклина, который включает гидрогенезацию некоторых 6-деокси-6-диметил-6-метилентетрациклинов в присутствии катапитического количества благородного металла, такого как родий или палладий. В процессе получают приблизительно равные количестра оС я |Ь-изомеров Г13Известен также способ . получения Сб-6-деокси-5-окситетрациклина или его солей каталитическим гидрированием 6-деокси-6-диметш1-6-метияентетрациклияа или его содш в присзргствии растворимого родиевого катализатора при температуре от 40 до 7СгС и давленю от 10 до 100 атм в инертном растворителе; катализаторы представляют собой комплексные

соединения родня с арсенами или ствбнинами третичных фосфинов.

Ни один из применяемых катализа-, торов не является соединением родия в котором родий находится в состоя- . НИИ окисления .

Недостатком известного способа является низкая селективность процесса, так как наряду с сС -изомером образуется значительное |соличество и.|Ь -изомера.

Цель изобретения - повьшение стереосвлективности процесса и выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается использовш1Йем нового родиевого катализатора. .

Способ получения а&-6-деокси-5- окситетрациклина общей формулы: k Ш

(И

. -сонк

о

Но или его солей, заключается в том, что 6-деокси-6-диметил-6-метилен-г тетрациклинили его соль формулы; ей 9Н b}i ,он , -f каталитически гидрируют в присутствии родиевого катализатора формул RhlOGOR) ,,} где R - водород, алкил , при температуре от 40 до и давлении от 1,67 до 7,67 атм, в инертном растворителе. Целевой продукт вьзделяют в виде основания или соли. В данном способе увеличивается соотно шение сзб -изомера по отношению к |Ь изомеру, по крайней мере, до 9:1. Способ получения исходного сырья включает обработку 11а-хлор-6,12-гемикеталя соответствующего тетрациклинового соединения сильной кислотой дегидра7ируюш;его типа, такой как с.ерная, трифторуксусная, поли-, фосфористая, хлорная, фтористоводородная и подобные. Из них предпочтительной является фтористоводородная. Оптимальные условия легко определяются обычным известным экспер ментом. Обычно выбранньй 11а-хлорке таль осторожно добавляют к выбранно кислоте и дают пройти реакции При температуре 0-50°С в течение нескол ких часов. После окончания реакции, продукт извлекают подходящим способом, например, в случае летучих кис лот, путем выпаривания их для получ ния .остаточного продукта и в других случаях с помощью стандартной проце дуры, такой как перемешивание с несмешивающимся растворителем, например диэтиловым эфиром, для осаждени продукта. Эти б-метиленовЫе соедине ния могут быть превращены в кислые соли или комплексы солей поливалент ных металлов а помощью стандратной процедуры перед гидронизацией. Родиевые катализаторы формулы RhiOGOR)n PCCfc4g},j) могут быть получены при нагревании с обратным хоподильником родиевой гидроокиси в избытке, например муравьиной, уксус ной или пропионовой кислоты и этано . ле. Желтые растворы постепенно пре4:вра1цаются в янтарные и затем зеленеют. Полученный раствор охлаждают и темно-зеленый порошок, который осаждается, отфильтровьгоают и перекристалпизовьшают из метанола или воды. Обнаружено, что эти продукты устойчивы при температуре до . Конечньй каталитический комплекс получают при..добавлении трифенилфосфина и диэтилового эфира к холодному этанольному раствору родиевого карбоксйлата. Необходимые реакционно-инертные растворители настоящего процесса включают такие, которые в значительной мере растворяют исходные материалы или продукт. Примерами таких застворителей являются эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан; низшие алифатические кетоны, такие как ацетон, и метил-, этилацетат и бутнлацетат; моно- и поли-гидронизшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль и диэтиленглнколь; низшие алкокси, замещенные алканолы, такие как 2-метоксиэтанол и 2-(2-этоксиэтокси)этанол; низшие алкановые кис31ОТЫ, такие как уксусная и пропионовая; третичные амиды, такие как .N N-диметилформамид, N М-диметилацетамид и N-метилпирролидон и их смеси. Введение водорода в реакционную среду с инертным растворителем, содержаЬ ;ую родиевый катализатор и .Тетрациклин, обычно связано с проведением реакции в герметичном сосуде . в, атмосфере водорода или водородной смеси с инертным разбавителем, таким как азот или аргон. Реакционный продукт предлагаемого изобретения можно извлечь из реакционной среды стандартными способами. апример, продукт можно превратить в осадок путем добавления несмешивающего.ся растворителя, такого как гексан или вода, или путем добавлеДО1Я некоторых авентов, которые образуют несмешивакщиеся соли с продуктом. Если необходимо, сырой продукт ожно извлечь при выпаривании расторителя или путем разбавления реакионной смеси большим избытком воды с последующей экстракцией продукта одонесмешивающимся органическим асгворителем и выпариванием этого астворителя. П р и м е р 1 . Восстановление 6-метилен-6-диметил-6-деокси-5.-гидрокситетрациклина с использованием диацетат (трифенилфосфин родия (П). Раствор 2,0 г 14,18 моль) 6-мети лен-6-диметил-6-деокси-5-гидрокситетрациклин гидрохлорида и 0,008 г (4,4 моль) диацетат (трифенилфосфин родия (и) в 30 мл дегазированного метанола встряхивают в атмосфере водорода в герметичном сосуде при температуре 60-70°С, около 5,75 ч. Давление водорода в реакционном со- суде составляет 5,4-5,7 йтм. Сосуд затем открывают и реакционный раствор фильтруют. Фильтрат исслед от d помощью жидкостной хроматографии под высоким давлением, которая указывает, что он содержит нужный 6-деокси-5-гидрокситетрациклин и 2,3% его С-6 эпимера. К фильтрату затем добавляют смес из 20 мл воды и 30 мл 10%-ной водно сульфосалициловой кислоты, с перемешиванием. Затем отфильтровывают осадок с получением 2,62 г (95%)ot-6-деокси-5-гидрокситетрациклинав виде сульфосалициловой соли. Ультрафиолетовая спектроскопия показала, что продукт обладает 93%-ио чистотой. П р и м е р 2. Родиевый (tt) аце тат димер . Смесь 1,72 г родиевой гидроокиси (Rh(OH)), 6 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл этанола нагревают, с обратным холодильником 24 ч.« Реакционную смесь охлаждают, а л тучие компоненты удаляют выпариванием в вакууме- с получением сьфого продукта. Сырой продукт очищают пу- тем растворения в ацетоне, затем дают растворителю медленно испарят ся и после этого отфильтровьшают тв дое вещество. П р и м е р 3. Реакцию родиевой гидроокиси с подходящей карбоновой кислотой проводят со следующими род евыми (и) карбоксилатами: Родий {If) пропионат Родий (II) бутират Родий (П) формиат П р и м е р 4 . Диацетат триф нилфосфин) родия (II). Смесь 110 мг родий (II) ацетат димера и 100 мл метанола охлаждают до 17°С и с перемешиванием добавляю 06 раствор 131 мг трифвнилфосфина в 5 мл эфира. Перемешивание продолжают при темпе4 атуре окружающей среды около 2 ч и затем осадок удаляют путем фильтрации. Это. дает 219 кг указанного соединения, т.пл. 203-204С. Примерз.-Пример 4 повторяют за исключением того, что димер ацетата родия (If) замещен подходящим карбоксилатом родия (II) с получением следукщих соединений: Дипропионат трифешшфосфин) родий (М) Дибутират (трифенилфосфин) родий (И) Диформиат j трифенилфосфин) родий (И) Приме рб. Восстановление Ь-деокси-6-диметил-6-метилен-6-гидрокситетрациклина с использованием диацетата родия (И). Раствор 2,0 (4,18 моль) 6-деокси-6-диметил-6-метилен-5-гидрокситетрациклин гидрохлорида и 46 мг 5 моль%) диацетата родия () в 30 мл дегазированного метанола встряхивают в атмосфере водорода при температуре 65-70 С около 5,25 ч. Давление водорода в реакционном сосуде 5,3-5,5атм. Охлажденный реакционный сосуд затем открьшают и содержимое отфильтровывают . Фильтрат исследуют с помощью жидкостной хроматографии под высоким давлением. Она показывает, что там содержится об -6-деокси-5-гидрокситетг рациклин и 0 -6-деокситетрациклин в соотношении около 2:3, вместе с небольщим количеством невосстановленного исходного материала. Формула изобретения I. Способ получения С1 -6-деокси-5-окситетрациклина формулы (1); . ОН „ , он он О ИЛИ его солей Каталитическим гидрированием 6-деокси-6-диметил-6-метилен-тетрациклина или его соли кис-лоты .формулы (П) Cl Г Ы(СН.,)5, -L JL ,, где Z - группа шш -6sC. . . 0 ,. ,.|н , в присутствии родиевого катализатора при температуре от 40 до и давлении от.1,67 до 7,67атм, в инертном растворителе, с последующи вьщелением целевого продукта в вцде основания или соли, отличающийся тем, что, с целью повышения стереоселективности процесс и выхода целевого продукта, в качес )ве родиевого катализатора используют соединение формушл Rh(OCOR)2(Pi:CbHg «,), .где R - водород, алкид C,|-Ci(., 2. Способ по п. 1, от л и ч а щ ja и с я тем, что катализатор ис0 .пользуют в количестве 0,1-100 мол.% в расчете на указанное тетрациклиловое соединение. .3ч Способ По п. 2, отлнчающ и и с я тем, что катализатор используют в котапестве 1-10 мол.Х в расчете на указанное тетрациклйновое соединение. .Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент США 3200149, . кл. 260-559, опублик. 1972. 2.бег. offen 2306227, кл. 12 р 25/00, опублик. 1973 (прототип) ,