Способ получения 11а-дегалоидированных производных 6-метилентетрациклинов Советский патент 1976 года по МПК C07C103/19 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1|а-ДЕГАЛОИДИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 6-МЕТИЛЕНТЕТРАЦИКЛИНОВ К перемешиваемому раствору паратолуолсульфоната 11й-хлор-6 - демеадл-6 - деокси-6мет11леи-5-окситетрациклииа (6,4295 г) в диметнлформамиде (12 мл) и бензоле (7 мл) при комнатной температуре добавляют трифенилфосфин (3,9343 г). Смесь нагревают при 90°С 50 Мнн, затем охлаждают и выливают в бензол (375 мл). Осадок отделяют, промывают этиловым эфиром и сушат, Получают 4,27 г (70,6%) продукта. Пример 2. 6-Деметил-6-деокси-6-метилен5-окситетрацИклин получают при и-спользованип пе ечисленных ниже дегалоидирующих агентов, как указано в примере 1, но без нагревания реакционной смеси. Дегалоидирующие агенты: (С,Н,),Р, (С,НО,РН, (2-С1С,Н,),Р, (2-СЮ4Нв),РН, (3-С1С.НО,, (2-СН,С.Н«)зРН. (4-С1С.НЛР, (С,Н.)(4-СН.С,Н4) РН, (2-СН,ОС.Н4),Р, (2-СНзОС,Н4) РН. (3-СН,С.Н,),Р. (GH,),(C,H,)P, (4-СН,С.Н,).Р. (СН,),(4-СНзОС,Н,)Р, (С.Н,.),Р, (4-ен,с.н«). (сн,),р, (с.н.,),р. (С.оН.О.Р. (С,Н,)(С,Н.).Р, (С.Н,),(С.Н) Р, (С.оНз,)(С.НЛ.Р. (СвН.)О, (4-ВгС Н,)з Р, (4-FC,H«),P, (СН,),РН. (. Пример 3. Сульфосалицилат 6-деметилб-деоксн-б-метилен-б-окситетрациклнна. A.Метанольный раствор три-(н-бутил)-фосфина (0,62 мл) добавляют при комнатной темпер тy ре к гидрохлориду 11а-хдор-6-деметил6-деокси-6-метилен-5-окситетрациклина (1,586) в метаноле (15 мл) я смесь перемешивают 20 час. Одну треть реакционной смрси обрабатывают раствором сульфосалИциловой кислоты (1 мл 1 М водного раствора), перемешивают 15 мнН и продукт отфильтровывают (0,424 г, 61%). B.Повторение процедуры, но с применением трнфенилфосфина, вместо три-(«-йутил) фосфина, дает тдкой же результат. Пример 4. Гидрохлорид 6-деметил-б-деокси-6-метилен-5-окситетрадиклина. Из оставшихся двух третей реакционной смеси примера 3 после трехдневного стояния осаждается твердое вещество, Осадок отфильтровывают, промывают бензолом « высушивают. Получают 0,658 г (69%) продукта. Пример 5. Сульфосалицилат 6-деметнл6-деокси-6-метилен-5-окситетрациклина. А. К раствору гидрохлорида 11а-хлор-6-деметил-6-деокси-б - метилен-5 - окситетрациклина (2,052 г) в водном ацетоне при комнатной температуре добавляют трис-(4-метоксифенил)-фосфин (1,61 г) в течение б мин. После перемешивания в течение часа при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме, добавляют метанол (20 мл), а затем 10%-ный метанольный раствор салициловой кислоты. Смесь перемешивают 4 час, охлаждают до 15°С. Осадок отфильтровывают, промывают холодным метанолом (2X5 мл) и высушивают в вакууме. Получают 2,54 г (96,2%) продукта. Пример 6. Следуя методике примера 5, превращают в 6-метилектетрациклИны перечисленные ниже 11а-галоидо-6-метилентетрациклины:6-Метилентетр а ци-клин Хлористоводородная 7,11а-дихлор-5-окси Хлор истоводородн а я Па-Хлор Хлористоводородная 7,11а-дихлор 11а-хлор-5-окси Фтористоводородная 11а-хлор-5-окси 11а-хлор-5-окси Цитрат 11а-хлорБензоат7,11а-дихлор Бромид 11 а-бром Бромид 7-хлор-14а-бром Тозилат 11а-хлор-5-ацетокси Тозилат 11а-хлор-5-формилоксиТозилат Иа-хлор-5-бутирилокси11о-хлор-5-октаноилТозилатТозилат 11 а-дихлор-5-ацетокси Х.ористоводородиая 11а-дихлор-5-гексано- илокси Пример 7. Гидрохлорид 6-деметил-6-декси-6-метилен-5-окситетраци клина. Процедуру примера 5 повторяют с применеием 4,2 ммоль диметилфеиилфосфина вместо рис- (4-метокоифен1Ил) -фосфина. Получают 1,598 г (84%) продукта. Пример 8. Сульфосалицилат 6-деметил-деокои-5-метилен-5-окоитетрациклина. Смесь триэтилфосфита (3,82 г, 23,0 мм) и 1а-хлор-6 - деметил - 6 - деокси-6 - метилен-окситетраци«лина паратолуолсульфоната 3,214 г) в этаноле (34 мл) нагревают I час, хлаждают до комнатной температуры, после его перемешивают 3 час и охлаждают до 0°С. садок отфильтровывают. Фильтрат обрабаывают сульфосалициловой кислотой (20 мл водного растворн) 1И перемешивают очь при комнатной температуре. Продукт отильтровывают, промывают холодным метаноом и высушивают в вакууме (2,163 г, 73%). Дополнительно извлекают из фильтрата ,148 г продукта. Общий выход 2,311 г (78%). Пример 9. Процедуру примера 8 повтояют, с применением вместо триэтилфосфита еречисленных ниже дегалогенирующих агенов. В каждом случае получают 6-деметил-6еокои-6-метилен-5-окситетрациклин. Дегалоидирующие агенты; (СН,0),Р. (С.Н.О),Р. (изо-С,НвО),Р, (СвН50)Лн-С«Н,0)Р. (4-С1С,Н«0),Р, (2.СН.ОС,Н,0),Р. (4-СН,С,Н40),Р. (С.Н„0),Р, (GH,0).(C,H.O)P. (СН,0)(С.Н.О).Р, (С,,Н..О),Р.

Пример 10. Сульф()с;1. ицнлат б-дсмстилб-дсокси-О-мстилеи-З-окгптетраинклина.

Смесь паратолуолсульфоната 11а-хлор-6-деметил-б-дсокси-С-метилеи - 5-окситетрацнклина (2,927 г), метанола (30 мл), воды (4 мл) и трифеиилфосфина (1,205 г) перемешивают при комнатной температуре и атмосфере азота 3 час. Добавляют метанол (18 мл), раствор сульфосалнцилооой кислоты (20 мл 10%-ного раствора) П, тщательно перемешав, оставляют на 18 час кристаллизоваться. Продукт отфильтровывают, промывают холодным метанолом (О-5°С) и сушат. Выход 2,671 г (88%).

Пример 11. К раствору гидрохлорида 11а - хлор-6 - деметил-6 - деокси-6 - метилен-5окситетрациклина (257 мг) в метаноле (1,5 м) в атмосфере азота добавляют дифенилфосфин (272 мг). Смесь перемешивают 28 час и затем упаривают досуха в вакууме. Маслгтнистый остаток промывают эфиром (3X1 мл), растворяют в метаноле (0,32 мл), добавляют водный раствор сульфосалициловой кислоты (0,16 мл) и перемешивают в течение ночи. Смесь нагревают до 38-40°С 1И концентрируют до объема 0,5 мл продуванием горячей струи азота. Центрифугируют, суперпатант отделяют пипеткой и кристаллы промывают эфиром (1 мл). Недосадочную жидкость пропускают через колонку с амберЛИтом JR-45 (ионообменную смолу встряхивают в 1 н. метанольной соляной кислоте, загружают в колонку и тщательно промывают метанолом). Пропускают через колонку надосадочную жидкость, элюат собирают и упаривают досуха в вакууме. Остаток

извлеклют минимальным объемом этанола и раствор уилрниают досуха в вакууме. Выход 15 мг (45,4%).

Формула изобретения

1.Способ получения 11а-дегалоидироваиных производных 6-метилентетрациклинов путем реакции 11а-галоид-6-метилентетрациклииа с дегалоидирующим агентом в растворителе, с последующем выделением целевого продукта известными приемами, отличающийс я тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода целевого продукта, Па-галоид-6-метилентетрнциклиновое соеаинение подвергают реакции по крайней мере с эквимолярным количеством фосфористого соединения, выбранного из группы, состоящей из вторичных фосфинов, третичных фосфинов и третичлых фосфитов.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что фосфористое соединение выбирают нз группы соединений формулы I пли II

HjO-p

.,

где R, Rs, R4, 85« Re означают алкил с числом атомов углерода от 1 до 10, циклогексил, бенэил, незамещенный фенил, фенил, замещенный метилом, метоксилом или галоидом, и Rs означает атом водорода или принимает значения, указанные для Ri.