Способ получения производных тетрациклина Советский патент 1977 года по МПК C07C237/26 A61K31/65 A61P31/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАЦИКЛИНА в положение 9 соединения тивное алкилированнс формулы КЮНзЬ R RI П1 CONH2 НО о где R и R имеют указанные значения, спиртсм, первичным, вторичным или третичным галоидным алкилом или алкенилом, углеродный . аселет которого может представлять собой прямую или разветвленную цепь или цикл €4-Cj о. Алкшпфование ведут при 16-25° С, как правило, в среде растворителя (например, моноглим, диглим, диоксан в присутствии метан-, этан-, этанол- или трифторметансульфокислоты или безводного фтористого водорода. Полученное соединение формулы R2 KI где RI и Rj имеют указанные значения, а R4 - алифатический углеводородный радикал, углеводородный скелет которого представляет прямую или разветвленную цепь или цикл C4-Cio. действием нитрата натрия или калия, метилен -бис - уретана, М-метш10Лтрифторацетамида, N-хлорметилтрихлорацетамида, 5-бутоксигидантоина, 1 - метил - 5 -бутоксигидантоина или ннтротетрафторбората, фтористого водорода или трифторуксусной кислоты переводят в соединение формулы {(енз)2 .он ... CONH2 ОН О где RI, Rj И R4 имеют указанные значения; Вз - 1штро-, метил-, бензил-, аминометил-, ациламинометил-, карбалкоксиаминометил-, 5-гидантоинил или 5 - ( - метил) - гидантоинил группа. Защитную группу R4 удаляют действием метан-, этан-, трифторметансульфокислоты или безводного фтористого водорода, а целевой продукт, где RS - нитрогруппа, восстанавливают в присутСТВ1Ш палладия, платины, альдегида или кетона, содержащий Cj-€4. Пример 1.9- трет - бутил - 6 - деметил - 6 -деокснтетрацикл1ш. а) 10,5 г 6 - Д-чметил - 6 - деокситетрациклингидрохлорида в 70 мл метаисульфокислоты смешивают с 25мл гексаметилфосфортриамида и.при 15° С насьпцают изобутиленом. Перемешивают 5ч при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляют 200 мл воды и три раза экстрагируют бутанолом. Экстракт промывают водой, концентрируют и добавляют эфир. Вьшадает твердое вещество, которое суспендируют в 50 мл воды, с помощью NaOH доводят рН до 5 и три раза зкстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и добавляют петролейный эфир. Получают 9 - трет - бутил - 6 диметил - 6 - деокситетрациклин. Вцход 87,6%. б) 0,50 г 6 - диметил - 6 - деокситетрациклина в 5 мл метансульфсжислоты и 3 мл трет-бутанола перемешивают 22 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют водой и экстрагируют бутанолом. Экстракт обрабатьшают по способу, описанному в примере 1. Получают 9 - трет - бутил - 6 деметил - б - деокситетрациклин. Выход 87,6%. Пример 2. 7- шггро - 9 - трет - бутил - 6 деметил - 6 - деокситетрациклин. а)В реакторе из тефлона растворяют 4,4 г 9 трет - бутил - 6 - деметил - 6 - деокситетрациклина в 50 мл безводного фтористого водорода. Смесь. охлаждают на ледяной бане, добавляют 1 г нитрата калия, перемешивают 5 мин и испаряют фтористый водород. Остаток растворяют в смеси ацетон-метанол, фильтруют, концентрируют и добавляют диэтиловый эфир. Твердое вещество растворяют в воде. Значение рН раствора доводят до 53 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом натрия, концент1жруют и добавляют смесь диэтилового и петролейного эфиров. Получают 7 - нитро - 9 - трет - бутил - 6 деметил - 6 - деокситетрациклин. Выход 70%. б)1 г 6 - деметил - 6 - деокситетрациклина, 3мл трет-бутанола и 5мл метансульфокислоты перемешивают 12ч при , затем добавляют 0,960 г нитрата калия, после чего перемешивают еще 6ч при 30 С. Смесь выливают на лед, гидроокисью натрия доводят рН до 5,5 и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. При добавлении петролейного эфира вьшадает осадок, его выдерживают 1 ч в холодильнике, отфильтровывают и высушивают в вакууме при 50° С. Получают 0,950 г 7 - нитро - 9 - трет - бутил - 6 - деметил - 6 деокситетрациклина. И р и м е р 3. Раствор 0,88 г 7 - нитро - 9 - трет бутил - 6 - деметил - 6 - деокситетрациклина в 60 мл метанола и 4,1 мл 1 н. HCI гидрируют в присутствии 0,25 г PtOj при комнатной температуре и нормальном давлении. Раствор фильтруют, концентрируют, разбавляют изопропанолом, снова концентрируют и .осаждают эфиром. Получают 7 -амино - 9 - трет - бутил - 6 - деметил - 6 деокситетрациклин - дигидрохлорид. Выход 90%,

Пример 4. 7- диметиламино - 9 - трет бутил-6 - деметил - 6 - деокситетрациклии.

а)0,85 г 7 - амино - 9 трет - бутил - 6 диметил - 6 - деокситетрациклин - дигидрохлорида

растгоряют в 80 мл метанола, смешивают с 0,25 г катализатора ( палладий на угле) и 3,2 мл водного (40%-ный) формальдегида и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлений фильтруют, упаривают и осазвдают эфиром. Получают 7 - даметиламино - 9 - трет - бутил - 6 деметил 6 - деокситетрациклин - дигидрохлорид. Выход 90%,

При восстановлении 7 - нитро - 9 трет - бутил 6 - деметил - 6 - деокситетрацнклина в присутствии формальдегида, получают 7 - диметиламино - 9 трет - бутил - 6 - деметил - 6 - деокситетрациклкн.

б)Раствор 1,2т Ч - шггро - 9 - трет - бутил - 6 деметил - 6 - деокситетрациклина в 250 мл метанола и 16 мл 2 н.раствора соляной кислоты пздрируют в присутствии 2 г PtO2 при комнатной температуре и нормальном давлении.

Через 2 ч катализатор отфильтровывают и добавляют 2 г 10% Pd/C и 25 мл j40%-,Horo водного раствора формальдегида. Смесь гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде, 2 и. водным раствором гидроокиси натрия доводят рН до 6,5 и экстрагируют СНС1з, экстракт промьшают водой, высуцшвают сульфатом натрия, упаривают в вакууме, осаждают петролейным эфиром. Продукт фильтруют и высушивают, получают 5,6 г продукта. 1Г1ри концентрировании маточных растворов получают дополнительно 0,2 г продукта. Общий выход 80,6%.

Пример 5. 7- диметилам1шо - 6 - деметил - 6-деокситетрациклин.

0,70 г 7 - диметиламино 9 трет - бутил - 6 деметил - 6 деокситетрациклина растворяют в 8 мл трифторметансульфокислоты и выстаивают 30 ч, затем выливают в 600 мл эфира и фильтруют в смеш метанол-изопрбпанол, :обесцвечивают древесным углем, ковдентрируют и добавляют эфир. Осадок растворяют в 59мл воды, гидроокисью натрия рН раствора доводят до 6,5. Раствор экстрагируют четыре раза хлороформом и органическую фазу концентрируют, разбавляют смесью эфира и петролейного эфира, фильтруют. Получают 7 - диметиламино - 6 - деметид - 6 - деокситетрациклин. Выход 63%.

Пример 6. 7- диметиламино - 6 ;-деметил 6-деокситетрациклин.

Раствор 5 г 7 - диметиламино - 9 - трет - бутил 6 - деметил - 6 - деокситетрациклина в 2,5 мл анизола и 50 мл трифторметансульфокислоты нагревают 8 ч при 60°, выдерживают 12 ч при комнатной температуре. Трифторметансульфокислоту отгоняют в вакууме, остаток охлаждают льдом, добавляют 5 и. раствор гидроокиси натрия и рН

раствора доводят до 6,5, вьщеляется незначительное количество смолы. Добавляют 2 н. раствор соляной кислоть до рН 2, декантируют и промывают диэтиловым эфиром. Водным раствором 2 н. гидроокиси натрия снова устанавливают значение рН 6,5, экстрагируют хлороформом. Органический слой промьшают водой, высушивают сульфатом; натрия и упаривают в вакууме досуха.

Остаток растворяют в 20 мл хлористого метилена и продукт осаждают 200 мл петролейного эфира, упаривают до объема 70мл и разбавляют петролейным эфиром до объема 250 мл, осадок отфильтровывают и высушивают. Смолу растворяют в метаноле н 2 н. водным раствором гидроокиси натрия, доводят рН до 6,5, упаривают в вакууме досуха, после чего остаток растворяют в воде и многократно экстрагируют хлороформом (500 мл). Раствор высушивают сульфатом натрня и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 20мл метиленхлорида и продзтст йсаждают 100мл етролейного эфира, упаривают до объема 30 мл и концентрированный раствор разбавляют 120мл етролейного эфира. Остаток отфильтровывают. Получают 2,а г 7 - диметилалшно - 6 - деметил - 6 еокситетрациклина.

Пример 7. 9- трет - бутил - а - 6 - деокси - 5- окситетрацикшш.

3 г 0 - 6 - деокси - 5 - окситетрациклингидролорвда в 20 мл метансульфокислоты при 5° насьЕцают изобутиленом. Перемешивают 5 ч при крмнатной темлерагуре, разбавляют 80.0 мл эфира и фильтруют. Остаток растворяют в 60 мл воды, доводят рН до 5-5,2 и экстрагируют этилацетатом.

Органический слой промывают водой, высушивают сульфатом натрия и концентрируют. При до бавлении смеси эфира и петролейного эфира высаживают 9 - трет - бутил - а - 6 - деокси - 5 окситетрацнклии. Выход 52%,

Пример 8. 9- адамантил - а - 6 - деокси - 5 окситетрациклин.

1г о: - 6 - деокси - 5 - окситетрациклиетидрохлорида растворяют в 10 мл метансульфокислоты, смешивают с 0,380 г I - оксиадамантана и 0,3 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты и перемешивают 4 ч при ко шатной температуре. Раствор разбавляют 300 мл эфира; твердый осадок раство ряют fi 40 мл воды, добавляют гидроокись натрия . до 4,6 и экстрагируют этилацетатом. Оргаш1ческий слой про.мывают водой, высушивают сульфатом натрия и концентрируют, добавляют смесь эфира и петролейного эфира. Получают 9 - адаме.чтил - а- 6- деокси - 5 - окситетрациклин. Выход 46%.

Пример9.9- адамантил - 6 - деметил - 6 деокситетрациклин.

0,500 г 6 - деметил - 6 - деокситетрациклина растворяют в 5 мл метансульфокислоты, смеишвают с 0,260 1-оксиадамантана и 0,5 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты и перемешивают 5 ч при комнатной температуре.

Анаяогкщю примеру 8 получают 9 - адамаигил - деметш - 6 - деокситетраилклин. Выход 48%,

fi р к м е р 10. 6 - диметил 6 - деокси - 7 - (N Ш4р§этоксиаминометил) 9 - трет бутилтетращжлнн.

1,08 г 6 - деметил - 6 - деокси - 9 - трет бутилтетрациклниа и 0,410 г метилен бис этилуретана растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают 16ч при комнатной температуре,

Трифторуксусиую кислоту упаривают в вакууме, остаток растворяют в 30 мл этилацетата, концентрируют, добавляют по каплям изопропанол, продукт осаждают эфиром, фильтруют, промывают эфиром, осадок растворяют в этилацетате, добавляют триэтиламин до рН7 и три раза промьгоают водой. Высуипшают сульфатом натрия., кошдентр руют досуха, смешивают с 20 мл згрира и упаривают до сйъема 4-5 мл. Продукт (XJtsK/j.aiot пегролейпьяд эфиром. Выход 40%.

П р и м е р i i. 7 гидаиоишш - 9 - трет - бу1ил- 6 - деметил - 6 - деокснтетращжлин..

3 г 9 трет . бугил - 6 - демеиш - б деоксктетраг-щклвдшвого основз1шя растворяют в 40 мл трифторуксуской кислоты, смешивают с 1,4 г 5 N - бутоксигидалтоина -и 3 мл метансульфокислоты, оеремешнвают 3 ч при комнатной телшературе и упаривают в вакучь-г досуха. Остаток растворяют в кзопропаноле и осаждают .эфиром. Осадок растворяют в воде, добавляют гидроокись натрия до рН 5, экстрагируют зишацетатом. Экс1-ракт промьшают водой, обесц1Н)глвают древеснь м углем, ысу1Ш1вают сульфатом натрия, концентрируют и i,;.C:,OKAUi.:;T петролейным эфиром. Выход 52%.

il р к м е р 12. Деалк глироаание 9 - трет бутил ™й- б - деокси - 5 - окситеграциклино.

0,500 г 9 - трет - бутил - а - 6 - деокси - 5 « икситетрациклина расхворягот в 5 мл метансульфокиспоты и выстаивают 2 ч при комнатной те -гаеpaiype. Затем разб1шля$о1 400 мл эфира it выпавший, твердый осадок растворяют в воде, добавляют г щроокись натрия до рН 5. экстрагируют б танолом. Экстракт коициггриру ют, добаЕШ1ют эфир и тюлучаiOT а 6 деокси - 5 - окситетрациклин. I

Пример 13. 9 трет - бутил - 7 - нитро - 6 - дйметкГ; - 6 - деокагготрациклии.

0,3 7г 9 - трет - бугил - 6 - 6 ..-деокситетра1.г1клшга н 0,12 г 95% NOjBF/j растворякгг в 10 мл фто.истоЕодпродной кисло(ы, охлаясдегаюй до -60 Раствор псь едленло упариваютпр пониженном.давлении, и остаток раст.воряют в ацетоне. Расзвор обесцвечивают древесш11м углем и кошхентрируют. Сырой гидрофторид осаждают смесью эфира с петролейным эфиром. Осад.ок раст5ор 1;от в Bo;:i,B, экстрагируют смесьто зфир-этилацетат к растБором МзОН доводах рИ до 5,2. Органическ;Ш слой отде.шют и водную фазу четыре раза эксхр;11ируют эфиром. Обьеда-и етгыс экстракты промътваюх водой, высушмкаюх сульфатом нахргтя и Kpi.ic.f:-bT.iii3yiOT. При добапиении петролейяого эфиpa получают 0,25 г 9 - трет - бутил - 7 - нитро - 6 -деметил - 6 - деокситетрадик1шна.

Пример 14. 6 - деметил - 6 - деокси - 7 -гидантошйштетрациклин гадрофторид. 2 г 9 - трех - бутил - 6 - деметил - 6 - деокси - 7 -гадантоинилтетрациклина, 1 мл анализа и 30 мл безводного фтористого водорода выстаивают 3 суток.

Избыток фтористого водорода испаряют, остаток растворяют в метаноле, раствор обесцвечивают древесным углем, концентрируют, добавляют смесь изопропанол-эфира. Получают осадок 6 - деметил -6 - деокси - 7 - гидантоинилтетрациклингидрофторида. Выход 67%.

Пример15.9- трет - бутил - 6 - деметил - 6

-.деокси - 7 - tS - ( - метил) - гидантоинил

-тетршщклин.

5 г 9 - трет - бутил - 6 - деметил - 6 - деокситетрацнкзшна в 50 hin трифторуксусной кислоты смешивают с 2,4 г 1 - метил - 5 - бутоксиQгадашоина и 4 мп метаисульфокислоть и выстахсвают 48 ч. при колшатпой температуре. Избыток хрнфюруксуснон кислоты испаряют, остаток растворяют в глетаноле, раствор обесцвечгшашт древесным углем, упаривают, разбавляют смесью изопро5панол-эфир и осаждают продукт. Продукт отфильтровывают, растворяют в во.де, добавляют гидроокись натрия до рН 5,2 и экстрагируют этиладетатом. Экстракт промывают водой, высмаливают 0 сульфатом натрия, упаривают, добавляют смесь п«хролей а1Й эфир- эфир и осаждают. Пол /чают 9 - бутил 6 - демет1Ш 6 - деокск - 7 - 5 - ( метил) Г 1далтош1ил - тетраидклин. Выход 51%.

П р и м ер 16. 6 - деметкл - 6 - деокси - 7 5 5-(1 - метил) - гидалтоинил - тетрациклин гидрофторид.

0,750 г 9 - трет- бутил - б - деметил - 6 - деокси- 7 - 5 - ( - метил) - гиданто шил} - тетрациклина вьщерлшвают 4 дня в смеси с 0,5 мл анизола и

0 15 мл безводного фтористого водорода. Фтористый водород упаривают в , остаток растворяют в смеси ацетона и , обесцвечивают древесньгм углем, упаривают, добавляют зфкр и осаждают. Получают 6 - деметил - 6 - деокси - 7 - 5 5(I - мелш) гадантоикял тетрациклгаагидрофхорид. Выход 68%.

Пример 17. 9 - трет - бутш - 7 -трифторацетамидометил - 6 - деметил - 6 - део.кситетрацикот н.

К раствору 6 г 9 - трет - бутил - 6 - деметил - 6 -дгокситетраи.ик.чииа в 50 мл 1р 1ф10руксусной кислоты добавляют 2,750 г N - метилолхрифторацеталш.7лй; после чего смесь нагревают 6ч при 50°С. Добавляют еще 2,750 г N - метилояхрифторацета№1да и снова на1ревают 6 ч при 50С. Расхворктель испаряют в вакууме, остаток растворяют Б :;;: .адетате и триэтилаыикс дов..;|.,.т до рН 5,5. Раствор хщахельпо промывают всдсЛ оргашнескую фазу выс аяивают, расхворкгель упариваюх в вакууме до

60 сухого осхагка, несколько раз перекристашшзовывают из смеси метиленхлорид-петролейный эфир. Вькод 4 г. Получают 9 - трет - бутил 7 трифторацетамидометил 6 - деметил - 6 - деокситетрацикяин. П р и м е р 18. 9 трет - бутил - 7 - трихлорацетамидометил - 6 - диметил - 6 деокситетрациклин. 4 г 9 - трет - бутил - 6 - деметил - 6 -деокситетрациклина и 3,6 г N - хлорметилтрихлорацетамида растворяют в 50 мл трифторуксусной кислоты и выдерживают 12 ч при комнатной температуре, смешивают с 1,5 г N-хлорметилтрихлорацетамида и вьшерживают 15ч при комнатной температуре. Раствор упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в этиладетате, добавляют триэтиламин до рН 6,5, тщательно промывают водой. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия, упаривают до сухого остатка два раза перекристаляизовьшают из смеси метиленхлорид-диэтиловый зфир. Дополнительное количество продукта получают из маточного раствора добавлением петролейного эфира. Выход 4,5 г. Аналогично получают 7-хлорацетамидометил- и со - хлорбутирамидометил -9 - трет - бутил - 6 - деметил - 6 - деокситетраднклин. Пример 19. 7 - аминометил - 9 - трет - бутил -6 - деметил - 6 - деокситетрадиклин. 2 г 9 - трет - бутил - 7 - трихлорацетамидометил-6 - деметил - 6 - деокситетрациклина растворяют в 30 мл 1,5 н. раствора гидроокиси натрия в метаноле и перемешивают 8 ч при комнатной температуре, выстаивают 14 ч, охлаждают. Реакционную массу нейтрализуют 2 н. водным раствором соляной кислотьт, отфильтровывают твердое вещество и промывают его небольшим количеством холодного метанола и эфиром. Продукт (в виде дигидрохлорида) растворяют в метаноле, обесцвечивают древесным углем и нейтрализуют триэтиламином. Твердое вещество отфильтровывают, промывают метанолом и эфиром. Получают 1 г продукта. Аналогично получают 7 - аминометил - 9 - трет -бутил - 6 - деметил - 6 - деокситетрациклин из 9 -трет - бутил - 7 - трифторацетамидометил - 6 -деметил - 6 - деокситетрадиклина. П р и м е р 20. 9 - трет - бутил - 7 ..диметиламинометил - 6 - деметил - 6 - деокситетрациклингидрохлорид. 0,85 г 7 - аминометил - 9 - трет - бутил - 6 .-деметил - 6 -деокситетрациклиндигидрохлорида. растворяют в 80 мл метанола, смешивают с 0,25 г 10% палладия на угле и 3,2 мл 40%-ного водного раствора формальдегида и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении. Раствор фильтруют, концентрируют и осаждают диэтиловым зфиром. Получают 7 - диметиламинометил - 9 - трет-бутил - 6 - деметил - 6 деокситетрациклингидрохлорид. Выход 58%. Пример 21. 9 - трет - бугил - 7 - метил - 6 -деметил 6 - деок.;итетрациклингидрохлорид. 1,5 Г 9 трет - бутил - 7 - диметиламинометил - 6 деметил - 6 - деокситетрациклиндигидрохлорида в 80 мл метанола гидрируют в присутствии 0,3 г 10%-но го палладия на угле при 50° С и давлении 10 атм. Раствор фильтруют, концентрируют и осаждают эфиром. Получают 9 - трет - бутил - 7 - метил - 6 - деметил - 6 деокситетрациклингидрохлорид. Выход 44%. П р и м е р 22. 7 - метил - 6 - деметил - 6 деокситетрациклингидрохлорид. 0,4 г 7 - метил - 9 - трет - бутил - 6 - деметил - 6- деокситетрациклингидрохлорида растворяют в . 0,1 мл анизола в 10 мл безводного фтористого водорода. Через 3,5 ч фтористый водород испаряют при пониженном давлении, остаток превращают в гидрохлорид при добавлении раствора хлористого водорода в безводном метаноле. Раствор разбавляют бутанолом, концентрируют и продукт осаждают смесью эфир-петролейный эфир. Выход 7 метил - 6 - деметил - 6 - деокситетрациклингидрохлорида 0,3 г. Пример 23. 7- диметиламинометил - 6 деметил - 6 - деокситетрациклиндигидрохлорид., 0,5 г 9 - трет - бутил - 7 - диметиламинометил 6 - деметил - 6 - деокситетрадиклина и 0,1 мл анизола растворяют в 10 мл безводного фтористого водорода, выдерживают 24 ч при комиатной температуре, фтористый водород испаряют при пониженном давлении, остаток превращают в дигидрохлорид обработкой раствором хлористого водорода в безводном метаноле. Раствор разбавляют бутанолом, о концентрируют и продукт осаждают эфиром. Формула изобретения Способ получения производных тетрациклина формулы - водород, окси- или ацилоксигруппа, RZ - водород или метильная группа; Нз - нитро-, амино-, метил-, бензил-, аминометил-, ацияаминометил-, карбалкоксиаминометил-, 5 - гидантоинил- или 5 - ( - метил) гидантоишшгруппа, . моноалкиламино, диалкиламиногрупш, содержащая алкильные остатки Cj -С, отличающийся тем, что с целью упрощения процесса, увеличения выхода и расширения ассортимента целевого продукта соединение формулы-г, К N(CH3)2 ОН CONH, где RI и Rj имеют указанные значения, алкилирЗ т в присутствии метан-, этан-, этанол-, трифтор-, механсульфокислоты или безводного фтористого водорода, при 16-25° С : спиртом, первищшш вторичным или третичным галоидным алкилом шш галоидным алкенилом, содержащими алкил или апкеюш , который может представлять собой прямую или разветвлеш ю цепь иш цикл, а полученное в результате соединение формулы I NtCHjfe CONl% где RI и R2 имеют указанные значения; iR4 алифатический углеродный радикал С4-Cjo, углеродный скелет которого может представлять собой прямую или разветвле1шую цепь или ,цшсл, действием якграта калия или натрия, метилен- бис уретаиа, N - метилолтрифторацетамида, N -хлорметил - тркхлорацетамида, 5 - бутоксигидантоина, 1 - метил - 5 - бутоксигидантоина или нитротетрафторбората, фтористого водорода или трифторуксусной кислоты переводят в соединение -общей формулы (ОНзЬ CONH5 О ОН О где RI, Rj. и R4 имеют указанные значения; RS HHipo-, метил-, бензил-, аминометил-, ацияаминометил-, карбалкоксиаминометил-, 5 гидантоинил или . 5 - метил) - гидантоинилгруппа, в которой удаляют защитную группу R4 действием метан-, этан-, трифторметансульфокислоты Ш1И безводного фтористого водорода, а целевой продукт, где РЗ - нитрогруппа, восстанавлшаюх в присутствии палладия, платины альдегида или кетош, содержащих . Источ1шки шформш1,кн, при}1ятьзе во Ениг- анне при эксперхюе; 1. Booths J. Н., HIavka 3,L Petici J ,P., SpencerjX.L 6 - Deoxytetracyclines. I Chemical, rnodtficatibn by sbctrophiiic substitution „J. Am. Chem. See. 82, 1960, 1253.