где n,Aj,A,AgH А имеют указанные значения, подвергают восстановлению алюмогидридом лития в инертном рас ворителе и получают соединение фор мулы W К где п,А,А, A(j имеют указанн значения, которое обрабатывают аци лирующим агентом (г логенангидрйд или ангидрид кислоты, содержащей 2-16 атомов углерода, или бензойно или фенилуксусной кислоты) и обра зующееся производное 1-ацилоксазеп восстанавливают агаомогидридом лити соединения формулы f обладают биологически активными свойствгичи Цель изобретения - получения но соединений, расширякяцих арсенгил средств воздействия на живой орган Поставленная цель достигается с ( получения производных 1,4-ци апханоаксазепина общей формулы Т их срлей, который заключается в то что соединение общей и 1 где R - атом водорода или гшкоксн группа с 1-4 атомами угле . рода, R - углеводородный ргшикал с 1-3 атомами углерода или бензильная группа, п и X - имеют указанные значения подвергают восстановлению алюмогидридом лития, с последующей, в случае необходимости, заменой алко ксила на оксигруппу или ацилокси группу и/или бензила на углеводородный радикал, и выделением целе вого продукта в свободном виде или в виде соли. Соединения формулы Т содержат два асимметричных атома углерода. так что они принципиально могут образовать два диастереомерных ряда. Изобретение относится лишь к таким соединениям, в которых оба кольца соединены друг с другом в цис-положении. Новые соединения можно получать как в виде их рацематов, так и в виде антиподов. Для восстановления соединений формулы 1 используют сильные восстановители, предпочтительно алюмогидрид лития. В качестве растворителя применяют тетрагидрофуран, а также диметоксиэтан, диоксан или прюстой эфир. Восстановление проводят при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения растворителя . Бензиловый радикал в 4 положении удаляют путем каталитического гидрирования. При этом гидрирование можно проводить в спиртах (например, метаноле или этаноле), или уксусной кислоте в качестве растворителя, предпочтительно при комнатной температуре с высококачественными металлами восьмой главной группы периодической системы, предпочтительно с палладием на угле. Полученнь1й таким образом вторичный амин можно алкилировать алкилгалогенидом в присутствии связующего кислоту агента (карбонат щелочного металла, гидроокись щелочного металла или третичный амин в растворителе), например, метилизобутилкетоне при 0-1500с, предпочтительно около . Алкилирювание можно также осуществлять путем взаимодействия с карбоновой кислотой и последующим восстановлением группы С«0 алюмогидридом лития. Замену метоксигруппы на оксигруппу можно осуществлять, например, метилмеркаптидом натрия в диполярном . апротонном растворителе (триамид гекса1«1етилфосфорной кислоты, или димётилсульфоксид, или диметилформамид) при 50-200с, предпочтительно 80-150°С. Для ацилирования свободных гидроксильных групп практически могут применяться все известные способы. Простейшим является реакция с ангидридом или галогенангидридом кислоты при повышенной температуре. Необходшлые для получения новых соединений формулы I исходные вещества формулы и являются новыми. Примеры получения исходных соединений формулы Ё . Пример. Гидрохлорид 2-{N-бензилметиламино)-метил-циклопентанона. 87,5 г (0,55 моль) гидрохлорида N-бензиметиламина нагревают с 84 г (1,0 моль) циклопентанона, 45 г парафоЕ альдегида (1,5 моль формальдегида) и 500 мл этанола в течение 1ч с обратным холодильником до темпвра /туры кипения, при этом получают раст вор. После охлаждения растворитель отгоняют под вакуумом, маслянистый (Остаток растворяют в 100 мл изопроп нола и затем смешивают с 500 мл эти лового эфира уксусной кислоты, причем ncf истечении определенного времени продукт выкристаллизовывается. Выход 75 г (54% теории), т.пл. 129-13000. Аналогично получают соединения ф мулы СГ H/CHi представленные в табл 1. Таблица 1 П р и м е р 2. 2-(N-Бензилметиламино) метил-1-(3-мeтoкcибeнзил)-циклoгeкcaнoл . В раствор Гриньяра, полученный из 110 г (0,7 моль) 3-метоксибензилхлорида 16,8 г магния и 700 мл сухого сложного эфира, добавляют при перемешивании и охлаждении в течение 30 мин 67 г (0,25 моль) 2-(М-бензилметиламино)-метилциклогексанон-гидрохлорида (полученного аналогично примеру 1), дополнительно перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, реакционную смесь подвергают разложению избытком концентрированного раствора хлористого аммония, отделяют слой сложного эфира, сушат сульфатом натрия, перегоняют сложный эфир и остаток отделяют в вакууме. Выход 60 г (68% теории), т.кип, 200-2050с/0,007 мбар. Аналогично получают соединения обшей формулы (представленные в табл.2. Таблица2
-циклогексанола. Из раствора 150 г (0,44 моль) 2Ч N-бенэилметиламино)-метил- -(3-метокси-фенил)-циклогексанала и 168г (0,44 моль)моногидрата L (-)-0,0-дибензоилвинной кислоты в 100 мл изопропанола выкристаллизовывается ди бензоилтартрат левовращающего основания. После дальнейшей двухкратной перекристаллизации из трехкратного количества изопропанола получают 130 г (86% теории) продукта с постоянным показателем вращения. Сп цифическое значение вращения: -777 метанол,С 27 мг/мл. Из соли получают обычным образом основание со специфическим значением вращения: аб -89°/метанол, С 22 мг/ Если для расщепления используют О (+)-О,О-дибенэоилвинную кислоту, правовращающего основания со специфическим значением вращения aiJ °+77 и основание со специфическим значе : Мием вращения .0 +89. Пример 3.(Бензилг1мино)метил-1- (3-метоксифенил)-циклогексанол. 43,0 г (0,103 моль) 2-дибензиламинометил-1-(3-метоксифенил)-циклогексанола (полученного согласно примеру 2) растворяют в 300 мл метанола и гидрируют с 10 г 5%-ного катализато1 а палладия на угле при нормальном давлении и комнатной температуре. После поглощения одного эквивалента водорода гидрирование прекращают. Затем отсасывают катализатор, выпаривают раствор и отгоняют продукт под вакуумом. Выход 25 г (73% теории), Т 180190 0/0,07 мбар.
Аналогично получают соединения общей фоЕЯлулы
( представленные в табл.3. Та блица П р и м е р 4. 2-(м-Хлорацетнл1 метиламинометил-1 - (3-метокси енил ) циклогексанол. К раствору из 30 г (0,12 моль) 2-метиламинометил-1- (метоксифенил циклогексанола в 300 мл сложного эфира добавляют 100 мл 2н натрового щелока. Затем прикапывают в течение 15 мин при перемешивании 17г (0,15 моль) хлорацетилхлорида. Нагревают в течен ие 30 мин, охлаждают отделяют слой сложного эфира, сушат сульфатом натрия и отгоняют раствор тель. Остаток дальше используют в сыром виде. Выход около 100% теории. Аналогичным образом получают соединения общей формулы
оКм/ о 2се, I Т и
(CHi «
представленные в табл.4. Таблица 4
Продолжение табл, 4
примеры получения целевых продуктов формулы т. П р и м е р 5. 4-Метил-9а-(3-метоксифенил)-пергидро-1,4-бензоксазепин-З-он. 16 г (0,05 моль) описанного в примере 3 2-(Н-хлорацетил)-метиламиномег тил-1-(3-метоксифенил)-циклогексанола растворяют в 200 мл диметилсульфоксида при перемешивании и в течение 30 йин. при легком охлаждении при добавляют порциями 10 г третбутилата калия. Затем нагревают в течение 30 мин до и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем диметилсульфоксид отгоняют под вакуумом,остаток обрабатывают водой, экстрагируют хлористым метиленом, отделяют органическую фазу, сушат и выпаривают раствор. Остаток перекристаллизовывают из 2 частей изопропанола. Выход 8,5 г (65% теории), Т. 1201210с, Т f, 295-200°С/0,07 мбар. Аналогично получают соединения общей формулы приведенные в табл.5. ( fii) СН21Г - 2 R ТаблицаБ П р и м е р 6. 4-Метил-9а-(3-метоксибензил)-пергкдро-1,4-бёнзоксазепин. 40,8 г (0,14 моль) сырого 4-мети 9а-(3-метоксибензилпвргидро-1,4Ленэоксавепин-З он, растворяют в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и при температуре флегмы медленно добавляют каплями к кипящей суспензии 9,5 г (0,25 моль) алюмогидрида лития в 250 мл тетрагидрофурана. За тем смесь подцерживеиот при кипении под азотом в течение 6 ч, охлаждают смешивают с небольшим количеством воды я после отгонки растворителя получают сырое основание, которое подвергают перегонке. Чистое основание-переводят в его ггедрохлорид действием раствора сол ной кислоты в изопропаноле. Выход основания 24,5 г (60% тео 190-210С С/0,27 мбар, Гидрохлорид имеет Т р, 220-221 С Аналогично получают вещества фо мулы (I) (СНг-)х Ct (СНг1Г-« представленные в табл.6. Таблиц Пример 12. 4-Метил-9а-{З-оксифенил -пергидро-1,4-бензок зепин. Из 2,3 г (0,1 моль) натрия, 10 абсолютного этанола и 6,2 г (0,1 моль) этилмеркаптана получают эт нольный раствор метилмёркаптида н трия, затем отгоняют под вакуумом спирт, добавляют 50 мл сухого диметилформамида и 5,5 г (0,02 моль 4-метил-9а-(3-метоксифенил)-перги -1,4-бензоксазепина (полученного а логично примеру 6) и нагревают в чение 34 час до 140°С. Затем разб ляют 500 мл воды, нейтрализуют ук ной кислотой и раствор многократн одвергают экстрагированию хлорисым метиленом. После удаления расторителя остаток обрабатывают 100 мл ложного эфира и выдел -;от вещество в виде гидрохлорида обработкой хлористый водородом. Перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 4.6 г (77% теории) Тр. . 4-метил-9а-(3-ацетоксифенил) -nep-v ( гидро-1,4-бензоксазепин. 3,0 г (0,1 моль полученного вещества нагревают с 50 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 3 ч до кипения с обратньм холодильником. Затем избыточный ангидрид уксусной кислоты отгоняют при пониженном давЛении и остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают вещество в виде гидрохлорида.Q Выход 2,8 г (82% теории), Т.ЗЮС. Пример 13. 9а-(3-Метоксифенил)-пергидро-1,4-бензоксаэепин. 16 г(0,045 моль),полученного аналогично примеру 6, 4-бензил-9а-(3метоксифенил)-пергидро-1,4-бензоксазепина (Т.у-цп 240-260°С/0,07 мбар) подвергают гидрированию на палладии на угле (5 г 5%-ного палладия на угле) в ледяной уксусной кислоте, причем после фильтрации и перегонки получают 8,8 г (75% теории) 9а-(3метоксифенил)-пергидро-1,4-бензоксазепина с Т.,n. 180-185°С/О, 01 мбар, 4-аллил-9а-(3-метоксифенил)-пергидро-1 , 4-бензоксазепин. Полученное таким образом соединение нагревают с 80 мл метилизобутилкетона, 3,2 г аллилбромида и 3,6 г порошкообразного карбоната калия в течение 6 ч до кипения. Затем смешивают с 100 мл воды,отделяют органический слой, удаляют растворитель , растворяют в простом эфире 1и вещество выделяют в виде гидрохлорида путем введения газо,образного хлористого водорода. После перекристаллизации из изопропанола получают 6,4 г (57% теории) гидрохлорида с Т .j-j 225-с. Подобным образом получают 4-зтил-9а-(3-метоксифенил)-пергидро-1,4-бензоксазепин при использовании этилбромида. 195-19б°С. Выход 52% теории, Т. Пример14. (+) -и (- )-4-Метил-9а-(3-метоксифенил)-пергидро-1,4-бензоксазепин. Аналогично полученному согласно 2 ( + ) - и (-) -2 (N-бензил-метиламино)- метил-1-(3-метоксифенил) -циклогексаиолу получают при последующем проведении способов примеров 3,4 и 5 и способа примера 6 оба оптических антипода 4-метил-9а-(3-метоксифенил)-пергидро-1 ,4-бензоксазепина. Специфические значения вращения (измеренные Е метаноле С 20 мг/мл). Основания 5°, гидрохлориды +35°. Т.пл 190-191°С.
Соединения формулы Т обладают рСвзболивающим действием,
Для испытания обезболивающего действия проводят так называемый опыт по Дамуру и Смису. При этом опыте используемые вегдества (водные растзоры, инъекционный объем 10 мл/кг) вводят внутрибрюшинно ил орально группгии самок мышей (кажд группа состоит из 10 животных) весом 20-22 г.
Реакцию на боль вызывают термическим раздражением (фокусное термическое облучение хвоста животног галогенной лампой в течение максимально 30 с) до и по истечении 30 мин после аппликации вещества.
Время до рефлекторного отдергивания хвоста из облучаемой зоны называется временем реакции. При
670 неинъецированных животных это время составляет 6,,29 с.
Вещества с обезболивающим действием продлевают время реакции в зависимости от дозы. Между логарифмами г доз (мг/кг) и относительным продлением реакционного времени (Д%) имеется линейное отношение, из которого при помощи анализа определяют дозу ЕД 100%, повьлиающую время реакции в
два раза. При облучении (максимально
в течение 30 с) самое большое продление реакционного времени составляет около 360%.
Как при внутрибрюшинной, так и при оральной аппликации может быть показано зависящее от дозы обезболивающее действие. Болеутоляющая активность предлагаемых соединений показана в табл. 7.
r
Id.
a
s
ч
о
(в
н По сравнению с известным обеэ ;|К}ливаю1Дим средством Nefopam-(5тМвтил-1-фенил-3,4,5,6-тетрагидро 4-Н-2,5-бензоксазоцином) - новые веще ства проявляют лучшее обезболивающее действие, в частности, при фармакстерапевтически важной оральной аппликации. Предлагаемые вещества отличаются 2-5-кратным действием. Более высокое оральное действие вязано с повьшением относительного кишечного действия, являющегося важ ным для безопасности применения. Ки шечное действие выражается коэффициентом из действующей дозы (ЕД 100 при внутрибрюшинной и оральной аппл кации. Для новых веществ оно состав ляет 0,35-0,96 и таким образом в 2,1-5,6 раза больше, чем для Nefopa При условиях проведения опыта с фокальным лучом времени реакции мож но продлевать новыми соединениями при температуре аппликации до 275416% (внутрибрюшинно) или до 280279% (орально) без умерщвления мыш из-за токсичного действия вещества В противоположность этому для Nefopam максимальное продление составляет лишь 192% (21,5 мг/кг внутрибрюшинно) или 93% f46,4 мг/к орально). Более высокие дозы (46,4 мг/кг внутрибрюшинно) или 100 мг/кг. (орально действуют летально и умер вляют 60% опытных животных. В табл. Я представлены данные о токсичности соединений Т. Таблицав
Сравнительно низкую токсичность новых соединений можно получить из острой летательной дозы (ЛД) при внутрибрюшиннной аппликации. Значения ЛДсо примерно в 90-240% больше, чем для Nefopam
Новые соединения можно вводить обычным образом орально или парентерально.
Доза зависит от возраста, состояния и веса больного, а также от вкла
,1
R - атом водорода, оксигруппа, алкоксигруппа или ацилоксигруппа с числом атомов углерода, 1-4;
Дуглеводородный радикал с числом атомов углерода 1-3. число 1,2 или 3; число о или 1, их солей, отличающий с я что соединение общей формулыН
,R5
(WzV
д:н)пГ о «
й |аппликации. Как правило, дневная доза вещества составляет 0,1-2,0мг/кг веса тела при оральном введении и примерно 0,05-1,0 мг/кг веса тела при парентеральном введении. Обычно достигают удовлетворительных результатов при дневной дозе 0,3-1,5 мг/кг орально и 0,1-0,5 мг/кг парентерально. Новые соединения можно использовать в о.бычных формах в твердом или жидком состоянии, например, в виде таблеток, капсул, порошка, грануляов, драже, растворов или суппозито рий. Их получают обычным образом. При этом активные вещества можно перерабатывать с обычными вспомогательными веществами, как, например, связывающими таблетки агентами, наполнителями, консервирующими средствами мягчителями, смачивающими агентами, диспергаторами, эмульгаторами, растворителями и т.д. Новые вещества можно также вводить в виде их солей с физиологически переносимыми кислотами. Такими кислотами являются, например соляная, серная, фосфорная, винная, лимонная фумаровая, уксусная , муравьиная, янтарная, малеиновая, молочная и ами- досульфоновая кислоты. Формула изобретения Способ получения производных 1,4-циклоалканооксазепина общей формулы (cCtn
где ...R - атом водорода или алкоксигруппа с 1-4 атомами угле. рода,
R - углеводородный радикал с 1-3 атомами углерода или бензильная группа,
к и п - имеют указанные значения, подвергают восстановлению алюмогидридом лития с последующей, в случае необходимости, эаменной алкоксила на оксигруппу или ацилоксигруппу
и/или бензила на углеводородный ра дикал, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Источники информации, 5 принятые во внимание при экспертизе 1.Физар Л,, Физер М, Реагенты для органического синтеза . М., Мир, 1970, т.2, с.171-172, 2.Патент СЯПА 3598808, to кл. С 07 d 87/54, опублик. 1971.
