где п, АЗ-Ag имеют указанные значения, подвергают восстановлению алюмогидркдом лнтня в ннертном растворителе и получают соединение формулы V
.
( J
н
где п, АЗ-Аб имеют указанные значения, которое обрабатывают аинлирующим агентом, таким, как галогеиангидрнд или ангидрид кислоты, содержащей 2 - 16 атомов углерода, или бензойной нли фенилуксусиой кнслоты и образующееся производное 1-ацилоксазенина восстанавливают алюмогидрндом лития 2. Полученные соединения обладают биологически активными свойствами.
Целью изобретения является получение левых соедииений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Эта 1;ель достигается основанным на известной реа1шии нредлагаемым сиособом иолучеиия гексагидро-,4-оксазеиинов общей формулы I или 1Х
солеи, который засоединение общей
ключается в том, что 11
CKj где R -- алкил ,i;
R - R имеют приведенные значения, годвергают восстановлению алюмогидри;:,ом литня е последующей, в случае необxo.UiMOCTi, заменой алкильиой груины R па атом водорода или ацильиую группу и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Соединения формулы I содержат 1-3 . симметричных атомов углерода, поэтому могут быть получены в виде рацематов или стереоизомеров. Стереоизомеры могут ( получены в чистом виде, путем асимметричного синтеза либо разделением рацематои.
Д. восстановления соединения формулы II требуются сильные восстановители, иредиочтительно алюмогидрид лития, причем в качестве растворителей, в частности, пригодны тетрагидрофуран, диоксан или 3i|)Hp. Восстановление осуществляют при пэвыишиной температуре, предпочтительно iipii температуре кипения растворителя.
Замену алкоксильной группы у фенильпого кольца гидроксильной группой можно
проводить, например, действием осиовными раси1.енляющими эфнриую связь соеди| еииями, такими, как натрийметнлмеркаптид в дннолярном анротонном растворитеjic, как триамид гексаметилфосфорной кислоты, димегилсульфоксид нли диметилформамид, при 50-200, предпочтительно при 100---150° С.
Для ацилироваиия свободных оксигрупп
могут использоват)СЯ фактически все известные способы, папример реакция взаимодействия с ангидридом кислоты или галогенаигидридом кислоты ири иовышеииой температуре.
Исходпые продукты общей формулы 11, необходимые для получепия новых соединений, еще не описаны в литературе.
Их можно получить следующим образом.
Путем взаимодействия кетона VI с хлоридом М-беизил-Ы - метилметиленимония VII получают так называемое соединение Маиниха VIII
СН,
G
/ --V-O
1Ш
о R
i-iH-dH,-N:;
шг
Соединение VIII взаимодействует с алкнльным соединением Гриньяра с иолучепнем соедииения IX
// Чч I I
V-C-i Er; I -N
UH
в,о
из которого гидрированием удалягот бензнльный остаток.
Из дебензилированного соединения путем взаимодействия с хлорацетилхлоридом или а-хлорнропионилхлоридом в присутствии разбавленного раствора едкого натра или триэтиламииа получают соединение X
f.
Т -S S. / Vf-JH-dH -KC - -
dH,
он
из которого ири нагревании в присутствии основанн-я, такого, как грет-.-буталонат калия в диметилсульфоксиде, получают сое65 диненне II.
Получение исходных продуктов.
а)Гидрохлорнд р-(М-беизил-Ы-меткл)i-Minio-3-метокснпропиофенона.
60 г 3-метоксиацетофенона (0,4 моль) нагревают с неремешнванием в течение 60 мин до 75 С и в течение 15 мин до 80° С вместе с 70 г Ы-бензнл-Н-метилметиленимонинхлорида (0,4 моль) (полученного нз (л;(;-(бензилметнламино)-метана и ацетилхлорида) в 500 мл сухого ацетонитрнла. Затем охлаждают, раствор добавляют к 2 л зф|фа, отсасывают и получают 88 г (69% от теории) продукта с т. нл. 134-138° С, который перекристаллизовывают из изопропанола или используют для реакции взаимодействия в сыром виде.
После перекристаллизации из изопропанола т. пл. составляет 140-142С.
Тшсим же образом получают p-(N-6eHзил-Н-метил)-амино-а-метил-3 - метоксипропиофенонгидрохлорид из 3-метоксипропиофенона с т. пл. 125° С.
б)l-(N-бeнзил-N-мeтил)-aмпнo-3-oкcи3- (3-метоксифенил) -пентан.
В раствор Грипьяра, полученный из 218 г (0,2 моль) этилбромида, 48 г (2,0 моль) магния и 1,5 ./г сухого эфира, добавляют с перемешиванием и охлаждением ледяной ба1;ей 170 г (0,53 моль) р-(Ы-бензил-Ы-метил)-амино-3 - метоксипроииофенонгидрохлорида (полученного по пункту а), нагревают до температуры кипения в течение 2- Зге обратным холодильником, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и разлагают исходную смесь раствором хлористого аммония. Эфирную фазу отделяют, сушат сульфатом натрия, эфир отгоняют, остаток фракционируют в вакууме. Выход 134 г (81% от теории), т кип, (0,01 мбар) 180-190° С.
Таким же образом получают 1-(Ы-бензил-М-метил)-амино-3 - окси-3-(3метоксифенил)-гексан с т. кип. (0,01 мбар) 185-195° С;
1-(Н-бензил-Н-мет1(л)-амино-2 - метил-3-окси-(3-метоксифенил)-пентан с т. кип. (0,01 мбар) 180-185° С; l-(N-бeнзил-N-мeтил)-aмннo-3 - окси-3-(3метоксифепил)-бутан с т. кип. (0,01 мбар) 175-180° С.
в)1 -Метиламино-З-окси-3- (3-метоксифеиил)-пентан.
78,6 г (0,25 моль) 1-(М-бензил-Н-метил)амино-3-окси-3-(3 - метоксифенил)-пентана (полученного по пункту б) растворяют в 400 мл метанола и гидрируют с применением 8 г 10%-ного катализатора (палладия па угле) при атмосферном давлении и комнатной температуре. По окончании поглощения водорода раствор отделяют от катализатора, выпаривают и получают продукт в впде кристаллизуюгцегося масла.
Выход 53 г (94% от теории), т. кип. 52- 54° С (из гексана).
Таким же образом получают 1-метиламин()-3-окси-3- (3-метокснфенил) бутан (перерабатывается дальше в сыром г.пде);
1-.метиламн 10-3 - окси-3-(3 - метокспфеН11л)-гексан с т. пл. 70-72° С из гексана;
1-метилаУ:ино-2 - метил-3-окси-3-(3-метоксифе1 ил) - пентан (перерабатывается
дальше в сыром виде).
г) 1-(N-xлopaцeтил)-мeтилaминo-3-oкcи3- (3-метоксифенил) -пентан.
В раствор 35 г (0,16 моль) 1-метнламиио-3 - окси-3-(3 - мет локсифенил)-пентана (полученного по пункту в) в 250 мл эфира добавляют 100 .1/. 2 н. раствора едкого натра, после чего в течение 30 мин с перемешивапием по каплям добавляют 18 г (0,16 моль) хлорацетилхлорпда в течение 30 мин. Затем в течение 90 мин нагревают, отделяют эфирный слой, сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Таким же образом пол чают 1-(N-хлорацетпл) - метиламинол-3-окси3-(3-метоксифенил) -бутан;
1-(-хлорацител)-метиламино-3 - окси3- (3-метоксифенил) -гсксан;
1 -(N-хлорацетил)-метиламино-2 - метил3-окси-З- (3-метоксифенп,1) -пентан.
С пр1 менением а-хлорпропионплхлорида получают I-(N-a - хлорпропионил)-метиламино-3-окси-3-(3 - метоксифенил)-пентап.
д) 7-Этпл(3 - метоксифенил)-4-метилгексагидро-1,4-оксазепин-3-он.
41,4 г (0,14 лшль) 1-(Ы-хлорацетил)-метиламино-3-окси-3-(3 - метоксифенил)-пентана (полученного по пункту г) растворяют в 200 мл диметилсульфоксида и с перемешиванием и легким охлаждением при 20° С по порциям добавляют 33,6 г грег-бутанолата калия. После этого нагревают в течение 30-120 мин до 50° С, перемешивая затем при комнатной температуре в течение ночи. В целях переработки либо отгоняют растворитель при возможно низкой температуре в вакууме, либо исходную смесь разбавляют полуторалитровым количеством воды и экстрагируют затем хлористым метиленом три раза по 250 м.л. Сушкой сульфатом натрия удаляют растворитель, получают сырой продукт, который перерабатывают непосредственно дальше.
Так же получают
4,7-диметил-7-(3 - метоксифенил)-гексагидро-1,4 - оксазепин-3-он, кристаллизуется, т. пл. 88-94° С;
7-(3-метокспфе1П1л)-4 - метпл-7-пропилгексагидро-1,4-оксазепин-3-он;
4,6-диметил-7-этил-7-(3 - метоксифенил)г сксагпдро-1,4-оксазеп11н-3-он;
2,4- диметпл-7-этил-7-(3 - метоксифенил)гекса гидро-1,4-оксазепин-3-он. Получение целевых иродуктов. Пример 1. 7-Этил-7- (3 - метоксифенил)-4-метилгексагидро-1,4-оксазепин. 36 г (0,14 моль) сырого 7-этнл-/-(3-метоксифенил)-4 - мет11лгексагидро-1,4-оксазепина (пункт д) растворяют в 100 мл абсолютного тетрагидрофурапа и но каплям добавляют затем в суспензию 15 г алюмогидрида лития в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана. После этого б ч нагревают до темнсратуры кипения, охлаждают, разлагают обычным образом водой и после отсоса неорганического остатка, сушки и отгонкп растворителя получают сырое основание, которое посредством соляной кислоты в изопропаноле переводят в его гидрохлорид. Выход 15 2 (38% от теории) гидрохлорида, т. нл. 181-183° С. Таким же образом получают соединения, приведенные в табл. 1. Т а G л 11 и а 1 dHjO., Выход, Пример 6. 4,7-Диметил-7-(3-оксифепнл)-гексагидро-1,4-оксазепин. Из 2,3 г (0,1 моль) натрия, 100 мл абсолютного этанола и 6,2 г (0,1 моль зтилмеркаптана получают этанольный раствор натрийметилмеркаптида, затем в вакууме отгоняют спирт, добавляют 50 .«л еухого диметилформамида и 5,1 г (0,02 моль) 4,7-диметил-7-(3 - метоксифеиил)-гексагидро-1,4оксазеиина (основание), получеппого но примеру 1, и 3 ч нагревают до 140° С. Затем разбавляют 500 мл воды нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируЮТ раствор несколько раз хлористым метилеиом, После удаления растворителя растворяют в 100 мл эфира и затем продукт осаждают в виде гидрохлорида путем ввода хлористого водорода. Перекристаллизовывают из этаиола. Выход 2,7 г (53% от теории), т. пл. 248 С. Также получают соединение примера 1. Пример 7. 7-Этил-7- (3-оксифенил), 4-метилгексагидро-1,4 - оксазепин, т. пл, 204-206° С. Пример 8. 7-(3-Aцeтoкcифeнпл)-этил1-мeтllлгeкcaгидpo-l,4-oкcaзeпин. 2,7 г. (0,01 моль} нолучепного по нрпмеру 2 7-этил-7-(3-оксифенил)-4-метилгексагидро-1,4-оксазепингидрохлорида Зг нагревают до кипения вместе с 25 мл ангидрида ксусной кислоты. Затем избыточный ангидрид уксусной кислоты отгоняют в вакууме, остаток нерекристаллнзовывают нз изонропана-эфира. Выход 2,4 г гидфрохлорида (75% от теории), т. нл. 210° С. Пример 9. ( + ) -или (-) -7-ЭТНЛ-7- (3метоксифенил)-4 - метплгсксагидро-1,4-оксазепин (расщепление рапемата). Из раствора 12 г (0,05 моль} рацемического 7-этил-7-(3 - метоксифеиил) - 4-метилгексагидр,о-1.4-оксазепнна (пример 1) и 17 з (0,05 моль) левовращающего (-)-мопогидрата 0,0-дибензоилвиниой кислоты в 50 мл изопропанола и 10 мл диизопропанола через некоторое время выкристаллизовывается соль правовращающего основания. После 3-4-кратной перекристаллизации из 5кратного количества изопропаиола получают G г (примерио 40% от теории) продукта с постоянным коэффициентом вращения. Специфический коэффициент вращения: . -45° ( МЛ1МЛ в этаноле). Пз соли общеизвестным способом получают основаине, которое переводят в его гидрохлорид. При использовании для расщепления рацемата правовращающей ( + )-0,0 - дибензонлвинной кислоты аналогичиым образом Г()лучают дибензоилтартрат левовращающего основания. Специфические коэффициенты вращения; основания +/-35° (с 28 этанола), гидрохлор1 да э;||,°у +/-44° ( мгмл этанола); т. нл. 202-203° С Соединения формулы I обладают апальгетическим действием. В качестве модели для испытапия апальгетического действия служил так называемый тест с применением обжигающего луча но DAMOUR and SMITH (I. Pharmacol. 72, 74-79, 1941). В ходе этого эксперимента испытуемые соединеН1 я (водные растворы; впрыскиваемое количество 10 мл ,кг вводили внутрибрюЦ1ИИНО или орально группам из 10 мыщейсамок (щтамма NMRI) весом 19-23 г. Болевые реакции вызывали термическим раздражением (фокусированным тепловым облучением хвоста галогенной лампой в течение не более 30 с) до введения вещества и в точенпе 30 м(н после введения. В качестве времени реагирования замеряли срок до рефлекторного удаления животным хвоста из зоны облучения. Это время составляло у необработанных животных (670 экземпляров) 6,5±0,29 с.
Вещества с анальгетическим действием в зависимости от дозы продлевали время реагирования л ивотных. Между логарифмами доз (мг/кг) и относительным увеличением срока реакции существует линейное соотношение, на основании которого с помощью регрессионного анализа в качестве ЭДюой рассчитывали дозу, продлевающую время реакции вдвое. При времени обработки не более 30 с максимальное увеличение срока реакции составляло около 360%.
Болеутоляющее действие соединений формулы I в тесте с нрименением обжигающего луча, в частности, выявляется в случае клинически значительного орального введения (табл. 2). Эффективность нревосходит таковую нефопама от 2 до 28 раз. Частное из эффективной дозы (ЭДюо-.) нри внутрибрюшинном и оральном введении (0,41-0,83), применяемое в качестве
масштаба энтерального действия, очень высокое. Оно показывает, что орально эффективные дозы веществ лишь немного выше действующих внутрибрюшинно. Эптеральное действие превышает таковое нефопама от 2,4 до 4,9 раз.
В ходе теста с обжигающим лучом при введении нетоксичных доз нефопама (независимо от способа введения) моЛСно достичь лишь частичного болеутоляющего действия (192% продления срока реакции при внутрибрюшинно. введении, 93% при оральном). При бол .-е сильных дозах нефопам токсичен (высокая смертность).
С помощью соединений формулы I в отличие от этого можно достичь значительно более высоких максимальных значений (на 276-435% при внутрибрюшинно.м введении и 223-41-9% при оральном) без токсичного действия.
В табл. 2 приведены полученные результаты.
Таблица 2
)Доза (мг/кг), продлевающая срок реакции на liOO %.
)Макси.мальное продление срока действия при интервале введения доз.
)р-911теральное действие ЭД внутрибрюшнино/ЭД юо. nepopa.iibno.
)При 46,4 жг/кг токсичное действие (6 животных из Ю погибает).
)При 100 мг/кг токсичное действие (6 из 10 животных погибает).
Соединения формулы I вводят обычным способом орально или парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно),
Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента и способа введения. Как правило, суточная доза действующего начала составляет примерно 0,,0 на пациента как при внутривенном, подкожном или внутримышечном, так и оральном введении. Эту дозу вводят от 1 до 3 раз в сутки. В тяжелых случаях можно вводить и чаще.
Новые соединения могут применяться и виде обычных форм введения в твердом или жидком состоянии, например в виде
таблеток, капсул, порошков, гранул, драже, растворов или суппозиториев. Эти
препаративные формы получают обычной техникой. Действующие начала сочетать при этом с обычными медицинскими вспомогательными средствами и агентами (средствами набухания, рег ляторами текучести, консервантами, связующими, наполнителями, мягчителями, смачивателями, диспергаторами, эмульгаторами, растворителями, средствами замедляющего действия и/или антиокислителями).
Новые вещества могут вводиться и в 1И1де их солей с физиологически совместимыми кислотами. К таким кислотам отно сятся, например, соляная, серная, фосфорная, винная, лимонная, фумаровая, уксусная, муравьиная, янтарная, малеиновая, молочная и амидосульфоновая.
11 Формула изобретения
I. Способ получения гексагидро-1,4-оксазепинов общей формулы
R
водород, алкил или ацил,
где каждый с числом атомов углерода 1-4,
R - алкил Ci-€4;
R3 и R, одинаковые или различные -
водород или метил,
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
Е ,
где
R - алкил Ci-€4,
R2 - R имеют приведенные
значения,
подвергают восстановлению алюмогидридом лития с последующей в случае необходимости заменой алкильной группы на атом водорода или ацильную группу и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
