Способ получения фенилпиперазинпроизводных 1,3,4-оксадиазолилфенола или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1983 года по МПК C07D413/12 C07D271/10 

Кислотно-аддитивные соли получают как правило, путем перемешивания свободного основания или его раствора с соответствующей кислотой или ее растворами в органическом растворителе, например , низшем спирте, та ком как метанол, этанол или пропанол или низшем кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, или простом эфире, такбм как ди этиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. Для лучшего выделения кристаллов можно применять и смеси названных растворителей, кроме того, мож «о получить фармацевтически совмести мые водные растворы кислотно-аддитив ных соединений производных фенилпиперазихила общей формулы ( 1 ) путем растворения свободного основания общей формулы ( 1 ) в водном кислотном ростворе, Предлагаемые соединения и их физиологически совместимые кислотноаддитивные соли пригодны в качестве лекарств с прнижающим кровяное давление действием .для лечения гипертонии. Понижающее кровяное давление действие испытывают на крысах. В качестве вещества для сравнения служит зо ширина урапидила, 1 56 гипотензивное средство урапидил ( 0(2-метоксифенил)-1-пиперазинйл -пропил -1,3 диметилурацил. исследования применяют самцов. крыС; штамма Sprague-JDawley весом 220-280 г, находящихся под уретановым наркозом (1,78 г/кг внутри юшинно) Г Кровяное давление измеряют в крови в сонной артерии. Введение вещества осуществляют внутривенно в яремную вену. В качестве ЭД 20% исследуют дозы (мг/кг) , которые содействуют 20%-ому понижению кровяного Давления. Кроме понижайщего кровяное давление действия, исследуют острую токсичность (ЛД 50, мг/кг) у групп to сам(эк мышей ЯМРИ весом 22-27 г при внутрибрюшинном введении. Терапевтической широтой является частное от деления ЛД 50 на ЭД 20%, Предлагаемые соединения обладают сильным понижающим кровяное давление действием (см. таблицу). Из таблицы следует, что действие предлагаемых соединений в 2,5-22,5 раз выше, чем действие сравнительного вещества - урапидила. Те:рапевтическая ширина в 13 раз больше, чем

П р и м ё ч ан и е: 1. На::крысах, уретановый наркоз, введение: внутрибрюшинно. 2.Относительное действие, урапидил 1,00, 3.Мышь, введение: внутрибрюшинно. ЛД go , ЭД 20%

HoBble соединения можно применять в виде обычных галеновых .препаратов в твердом или жидком виде, например, в виде таблеток, капсул, порошка, гранулятов, драже или растворов. Их можно получить известным образом. При этом действующие начала можно перерабатывать с пригодными галеновыми вспомогательными веществами, такими как тальк, гуммиарабик, сахароза, лактоза, крахмал хлебных злаков или кукурузный крахмал, стеарат магния, альгинаты, трагант, каррагенаты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, водными или безводными носителями, смачивателями, диспергаторами, эмульгаторами и/или консервирующими средствами Полученные таким образом препараты содержат действующее начало обычно в количестве 0,001-99-вес..

Предпочитаемые составы представляют собой препараты, пригодные для орального введения. Такими видами препаратов являются, например; таблет ки, пленочные таблетки, драже, капсулы, ПИЛЮЛИ, порошки, растворы, суспензии или препараты с замедленным выделением действующего начала в течение длительного периода времени. Применяют также парентеральные составы, такие как растворы для инъекции Далее в качестве составов следу ет назвать, например, и суппозитории Соответствующие таблетки можно получить, например, посредством пере мешивания действующего начала с известными вспомогательными средствами, например инертными разбавителями, такими как глюкоза, сахар сорбит маннит, поливинилпирролидон, карбонат кальция, фосфат кальция или моло ный сахар, средствами набухания, например, кукурузным крахмалом или аль гиновой кислотой, связывающими средствами, такими как крахмал или желатина, веществами придающими скользкость, например стеаратоммагния или тальком, и/или средствами для достижения описанного замедления действия препарата, такими как карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев. Соответственно этому можно получить драже путем покрытия полученных .аналогично таблеткам ядер обычно при меняемыми для покрытия драже средствами, такими как коллидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, окись титана, сахар . При этом оболочка драже может состоят ь из нескольких слоев, причем мож

но употреблять вышеупомянутые в связи с таблетками вспомогательные вещества.

Растворы или суспензии с действующими началами могут дополнительно :

содержать улучшающие вкус средства, такие как ванилин или апельсиновый экстракт. Кроме того, они могут содержать суспендирующие вещества, содержащие карбооксИметилцеллюлозу

натрия, или консервирующие средства, например п-оксибензоаты. Капсулы, содержащие действующие начала, можно получить,.например, перемешиванием последних с инертным носителем, таким

как молочный сахар или сорбит, и ключением в желатиновые капсулы. Пригодные суппозитории можно получить, например, посредством перемешивания с предвиденными для этого носителями. например нейтральными жирами или полиэтиленглйколем, или их производныДоЭировка предлагаемых соединений зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида препарата. Как правило, суточная доза действующего начала составляет 5-100, предпочтительно 10-80 мг. Получение исходных соединений. Пример 1. Орто-1 ,3,4-оксадиазолил-2-фенол. 90 г (0,6 моль) гидразида салициловой кислоты и 355,2 г (2, моль) этилового эфира ортомуравъиной кислоты нагревают 22 ч при температуре дефлегмации Избыточный этиловый эфир ортомуравьиной кислоты.отгоняют, и твердый остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 62,9 г бесцветного кристалла (6,7% от теории); т.пл. 112-113РС. П р и м е р |1. Орто-(5-метил-1 ,3, -оксадиазолил-2-)-фенол. 90 г (0,6 моль) Гидразида салициловой кислоты и 388,8 г (2, моль) триэтилового эфира ортоуксусной кислоты нагревают в 500 мл н-пропанола 8 ч при температуре дефлегмации. После охлаждения осадок отсасывают и перекристаллизовывают из толуола (петролейного эфира). Ълучают 47 г бесцветннх- кристаллов (26,7 от теории) т.пл. 7+-7б С. :91 При м е р иг. Мета-1 ,3 ,-Оксадиазолил-2-фенол получают аналогично примеру 1. Получают 83 г бесцветных кристаллов (86% от теории)}т.пл. 215 216С. , П р и м ер IV. Мета-(5-метил-1, 3, токсадиазолил-2)-фенол получают аналогично примеру II. Получают 9+ г бесцветных кристаллов (8Э% от теории), т.пл. 174-17Ь с. Примеру. Пара-1.3. -оксадиа золил-2-фенол получают аналогично пр меру 1. Получают 87г бесцветных крис таллов (89,5% от теории) т,пл. 215°С Примеру. Пара--(5-метил-1 , 3,4-оксадиазолил-2)-фенол получают аналогично примеру И, Получают 101 г бесцветных кристаллов (9б% от теории т„пл„ 232°С. П р и а е р Ум. 2,3 Эпоксипропок си-2-(1,3,-оксадиазолил-2)-бензоло Аналогично примеру У III полумают ,3 (55% от теории) светло-желтого масла, которое показывает ожидаемый ЯМР-спектр: Н-ЯМР (СОСЦ): ,5 (1 Н , оксадиазол-протон); (Г 7,,0 (k Hyjb ароматические протоны); k,2 (1 lU, ,4 (ГН)( (2 Hd)для эпоксипропилпротоноВо Пример У111 . 2, 3 Эпоксипропок си-2- (5 метил-1 ,3 ,4-оксадиазолил-2)-бензол. Применяют 1,6 г гидрида натрия в виде суспензии в парафиновом масле (0,03б моль)в 70 мл безводного тетрагидрофурана и прибавляют по каплям 6,3 г (0,036 моль) орто-(5-метил-1,3,-оксадиазолил-2)-фенола, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана. Затем прибавляют по каплям 5г (0,03б моль) эпибромгидрина, к реакционной смеси прибавляют 10 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и перемешивают 32 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на 500 мл водного раствора хлористого натрия и несколько раз встряхивают диэтиловым эфиром. Соединенные эфирные экстракты высушивают безводным сульфатом натрия и концентрируют на ротационном испарителе в желтое масло Посредством толуола/гексана получают 5,5 г (66% от теории) бесцветных .крис таллов; т.пл. . Вычислено, %: С б2,1, Н 5,2, N12, QtaH, (232) Найдено, %: С 61,6 Н 5,3, N .12,1 Пример IX. 2,3-Эпоксипропокси-3 (1,3, +-оксадиазолил-2) -бензол. 56 10 . Аналогично примеру У III получают «,2 г (53% от теории) бесцветных кристаллов, Топл. 80-82 0. П р и м е р X. 2,3-Эпоксипропокси-3(5-метил-1,3,-оксадиазолил-2)-бензол . Аналогично примеру У III получают 5,7 г (68% от теории) бесцветныхкристаллов; т.пЛо При м е р XI. 2,3-Эпоксипропокси- - (1,3, 4-оксадиазолил-2) -бензол. Аналогично примеру У III получают k г (б9% от теории) бесцветных кристаллов, т.пл. 81-82С. Вычислено, %: С 60,6; Н t,6,Nl2,8 (218) Найдено, %: С 61,2, Н 5,2, N 12, П р и м е р XII. 2,3 Эпоксипропокси Ij (5-метил-1,3, -оксадиазолил-2)-бензол/Аналогично примеру У III получают 5,9 г (71% от теории) бесцветных кристаллов; т.пл. б5-б7 С. Получение предлагаемых соединений. Пример 1. (1 ,3, -Oкcaдиaзoлил-2)-фeнoкcиЗ-3-C (2-метоксифенил)-пиперазинил-1 -пропанол-2. 7,3 г (0,033 моль) 2,3-эпоксипропокои-2(1,3,-оксадиазолил-2)-бензола из примера УПи 6-, г (О.,033 моль) 2-метоксифенилпиперазина нагревают в 50 мл этанола 17 ч при температуре дефлегмации. Растворитель отгоняют на ротационном испарителе, и маслянистый остаток растворяют в хлористом метилене Раствор три раза промывают 50 мл воды, высушивают сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Получают 12,6 г (93% от теории) светло-желтого масла. Из этанола/диэтилового эфира осаждают посредством эфирной соляной кислоты гидрохлорид (гигроскопический),, промывают изопропанолом и высушивают при в вакууме. Получают ,9 г ( 29%) бесцветных кристаллов, т.пл. 129 . Вычислено, %: С 5i,7t Н 6 J С1 10,9 N 11,6; О 16,6 Сч.Лд041,5 (if82-) . Найдено, %: С 5,8j Н 6,7;СПО,0; N 11,8; О 16,5 П р и м е р 2. 1-С2-(5-Метил-1,3,Й-оксадиазолил-2)-фенокси -зС2-метоксифенил)-пиперазинил-1Д-пропанол-2 получают аналогично примеру 1. Получают 3,1 г (20% от теории) бесцветных кристаллов, т,пл. 2kB-2k3°C. Вычислено, %: С 59,9 Н 6,31 СГ/, N 12,2; О 13,9 (1) Найдено, %. С 59,0; Н 6,2, С1 1,1 N 12,1, О ,7 Примерз. 1-С2-(1,3,-Оксади азолил-2) -фенокси - jj- Г( «-матокси фенил)-пиперазинил-1 -пропанол-2, 8,1 г (0,037 моль) эпоксипропокси -2(1,3,-о.ксадиазолил-2)-бензола из примера VII нагревают с.,7,1 г (0,037 мопь) 3-метоксифенилпиперазинила в 100 МП изобутанола 18 ч при температуре дефлегмации. Переработку осуществляют аналогично примеру К Получают 11,1 f (62 от теории) бесцветных кристаллов т.пл. 126-128 С. Вычислено, % С 5,7; Н 5,8, И,7; N 11,6 2 НС1 1айдено, %: С 5,+| Н 6,27 CI 12, N11,9 П р и м е р 4„ (5-Метил-1 ,3-, 4-оксадиазолил-2)-феиоксиЗ-3-{. -13-ме токсифенил)-пиперазинил-1}-пропанол-2 получают аналогично примеру К .Получают 11,6 г (66 от теории) бесцветных кристаллов т.пЛе 201-202 С. Вычислено, % С 51,8 Н 6,4; N10, НС 1-2 Н,0 (533) Найдено, %. С 52,6; Н 6,4}N 10,6 П р и м е р 5. 1-С2-(5-Метил-1,3, 4-оксадиазолил-2) -фенокси}- 3- 4- (3-хлорфенил)-пиперазинил-13-пропанолполучают аналогично примеру 3. Получают 6,6. г (0% от теории) бесцветны кристаллов/ ТбПЛ. 115-117 С. Вычислено, %: С 52,7 Н 5, N11, .Оу 2 НС1 (501) Найдено, I: С 52,i,- Н 5,5, N 11,1 П р и м е р 6„ 1- 2-С5-Метил-1,3, 4-оксадиазолил-2)-фенс1ксиЗ-3-С4(фторфенил)-пиперазинил-13-прЬпанолполучают аналогично примеру 1 в изопропаноле в качестве растворителя. Получают 6,6 г (k}% от теории) бесцветных кристаллов, т.пл, 212-21 . Вычислено, %. С 5,, И 5,,N11, С1 U,6 () Найдено, % t 5,1, Н 5,8; N 11,4 С1 14,3 П р и м 6 р 7. 1-ГЗ-(1,3,4-Oкcaдиaзoлил2)-фeнoкcиЗ-3-t4- (2-метоксифенил)-пиперазинил-13-пропанол-2 получают аналогично примеру 1 в этаноле в качестве растворителя. Получают 3,6 г (22 от теории) бесцветны кристаллов, т,пл. 208-2Ю С. 1 56 Вычислено, I: С 53,7 Н 6,2} N11,t УЛОФЬ НС1И,5 (92) Найдено, %: С 53,2; Н 6,5, N11,0 Пример 8, 1-D-(1,3,-Oкcaдиазолил-2)-феноксиЗ-3 С (3 метоксифенил -пиперазинил- 1 -пропанол-2 получают аналогично примеру 1 в изопропаноле в качестве растворителя. Получают 6,6 г (0 от теории) бесцветных кристалов, т„пл, 208-209 С. Вычислено, I: С 53,7; Н 6,2 N11, qi i6%%b5HC14,5 Н2.0 (it92) Найдено, %: С 53,4,- Н 6,4,N11,3 М ... . Оуж г- 1 т II I. ьЫ11 П р и м е р 9. 1-СЗ-(1 ,3,4-Окса- . диазолил-2)-фенокси -3 114-(2-этоксифенил)-пиперазинил-1З-пропанол-2 получают аналогично примеру 1 в изопропаноле в качестве растворителя о Получают 13,4 г (79% от теории) бесцветных кристаллов т,пл,.211-212 С. Вычислено, %: С 55,4; Н 6,0; N11,3 () Найдено, %: С 54,7; Н 6,3; N 11,0 Примерю. 1-р-(5-Метил-1,3, 4-оксадиазолил-2)-фенокси 3-3- С4-(2метоксифенил)-пиперазинил-1 З-пропанол-2 получают аналогично примеру . 1 в изопропаноле в качестве растворителя. Получают 11,2 г (68,6 от теории) бесцветных кристаллов; т,пл. 205-206°С, Вычислено, %: С 55,5, Н 6,1,N11, С1 14,3 (497) С1 С 55,4; Н 6,2 N 11,4; Найдено, С1 14,0 П р и м е р 11, 1-Сз-(5-Метил-1 , 3,4-оксадиазолил-2)-феноксиЗ-З- 4-(3-метоксифенил)- пиперазинил-Г -пропанол-2 получают аналогично примеру 1 в этаноле, свободное производное пиперазина выкристаллизовывают из реакционного раствора и отсасывают. Получают 10,1 г (72% от теории) бесцветных кристаллов т.пл, 125-127 0. Вычислено, %: С 65,1 Н 6,6 Г N13,2 (24) Найдено, %: С 64,9; Н 6,6; N 13,3 П р и м е р 12. 1-р-(5-Метил-1,3, «I-. 4-О ксади азолил-2 )-фе но ксиЗ-3- 4-( 2-этоксифенил)-пиперазинил-13 пропанол-2 получают аналогично примеру 1 в изопропаноле в качестве растворителя. Получают 14,6 (87% от теории) бесцветных кристаллов т,пл, 200-202с Вычислено, %; С 5б,4; Н 6,ЗГМ11,С; С1 13,9 НС 1 (511) 13 с 56,3. Н 6, Найдено, : С1 13,8 Пример 13. (1,3, -Oкcaди эoлил-2) пфеноксиЗ-3-1ч- (3-метоксифенил)-пиперазинил-13-пропанол-2 получают аналогично примеру 1 в изопропаноле в качестве раетворйтеля, причем свободное производное пиперазина непосредственно выкристаллизовывают из реакционного раствора и отсасывают Получают 12 г (98t от теории) бесцвет ных кристаллов; т.пл. 1А9-150°С. Вычислено, %: С (,k Н 6,,N13,6 %H26N404 (9) Найдено, %: С б,; Н 6,5 N 13, При мер 14. (1,3,i-0кcaдиaзoл ил-2) -феноксиЗ - ( фторфенил) -пиперазинил-13-пропанол-2 получают аналогично примеру 1 в изопропаноле в качестве растворителя, причем своiSgwHoe производное пиперазина непосредственно выкристаллизовывают из ре акционного раствора и отсасывают. Получают 11,1 г (81% от теории)бесцвет ных кристаллов т-,пл. 226-228 С. Вычислено, % С 60,6,« Н 6,1; NU, с, () Найдено, %: С 60,8; Н 6,, N 12,4 Кроме того, получают следующие соединения по изобретению: Пример 15. (5-Метил-1,3, -оксадиазолил-2)-фенЬкси -3-С -(3-хлорфенил)-пиперазиНИЛ-П-пропанол-2 ( 2 НС1) т.пл. 172-173°С. Пример 16. 1-р-С5-Метил-1,3, 4-оксадиазолил-2)-фенокси1-3-Г ( -хлорфенил)-пиперазинил-1,3-пропанол-2 («2 НС Ндр), т.пл, 21б-218 с. П р и м е р 17. (1,3,+-Oкcaдиaзoлил-2)-фeнoкcи -3-L (2;- слорфеНИЛ)-пиперазинил-П-пропанол-2 J т,пЛ. 130-132С. Прим е. р 18, (1 ,3, -Oкcaдиaзoлил-2)-фeнoKcиj -3-C т (2,6-дИметилфенил)-пиперазинил-1J-пропанол-2 («НСО, т.пл. 222-22 С. Пример 19. 1-ЕЗ-(5-Метил-1,3, +-оксадиазолил-2)-фенокси -3 С (2,6-диметилфенил)-пиперазинил- l -nponaнол-2 («НС)Гт.пл. 187-1880С. Пример 20. 1-.3-(5-Метил-1 ,3 -oкcaдиaзoлил-2)-фeнoкcи -3 Г (2 , -димeтoкcифeнflл)-nипepaзинил-1 -пpoпa нoл-2 (2,5 НСЬС,5аН 0); т-.-пл. 195198.. П р и м е р 21, (1,3,1 -Оксадиазолил-2)-фенокси -3- - Uit-AHметоксифенил)-пиперазинил-1j-nponaнол-2, т,пл, 1i it-147 c. 100 fl,1, 6li Пример 22, 1-Сз-(1,3,4 0ксадиазолил-2)-феноксиЗ-3-(«-фенил-пи- перазинил-1 )-пропанол 2, т.пл, 136138° С. П р и м е р 23. (5-Метил-1,3, 4-оксадиазолил-2)-фенокси 7-3-С фвнил- пиперазинил- |3-пропанол-2. П р и м е р . (5-Метил-1,3 1 -оксадиазолил-2)-феноксиЗ-3-С -метоксифенил)-пиперази1 «л-11-пропанол-2} Т.ПЛ. 1б6-1б8Рс. Приме р 25. (1,3, -Oкcaдиaзoлил-2)-фeнoкcиЗ-3C (2-метоксифенил) пиперазинил-1 : -пропанол-2 («2 ) т.пл. . Пример 26. (t,3, -OKcaдиазолил-2)-фвнокси -3- -(2 лорфенил) - пиперазинил-13-пропанол-2 {2 НС1); т.пл. 2 9-251°С. П р и м е р 27. (5-Метил-1,3, -оксадиазолил-2)-фенокси -3- -(2-метоксифенил)-пиперазинилJ-пропанол-2 (соль щавелевой кислоты )f т.пл. 1б2-1бЗ°С. Приме р 28. (5-Метил-1,3, -оксадиазолил-2)-фенокси }-3-&-(3-метоксифенил)-пиперазинил-1Згпропанол-2 (2,5 НС1 ),; т.пл, 230-233 С При м е р 29. (1,3,-Оксадиазолил-2)-фенокси -3-С (2,-диметоксифенил)-пиперазинил-l3 nponaнол-2| т.пл. . Препараты, которые получают обычным образом 1. Таблетки, содержащие, мг: а) Действующее начало форг. . мулыII)5 Лактоза200 Метилцеллюлоза15 Кукурузный крахмал50 Тальк11 Стеарат магнияk Qj Действующее начало формулы(1)20 Лактоза178 Авицель80 Поливиниловый воск 600020 Стеарат магния 2, в Действующее начало формулы (I)50 Поливинилпирролидон170 ПолиэтиленгликольI Оксипропилметилцеллюлоза . 40 Талькk Стеарат магния 2 Действующее начало смачивают поливинилпирролидоном в 10%-нбм водном растворе продавливают через сито с отверстиями просветом 1,0 мм и высу