Гидрохлориды производных 1(3) @ -2 метил-8 @ -индоло-(3,2- @ ) (1,3) бензодиазепина и способ их получения Советский патент 1985 года по МПК C07D487/04 

Описание патента на изобретение SU803386A1

Данное изобретение касается ново гетероциклической системы-индоло/3, -d//1,3/бензоди.азе1шна и ее производ ных общей формулы I НС1 (I) где R означает атом водорода, хлора метил, метоксигруппу. В литературе описаны системы тип А и типа Б) нижеследующих стру тур соответственно: Новизна системы индoлo/3,2-d//1,3 бензодиазепина (I) состоит в том, что индольный цикл сочленен с 1,3-бензодиазепиновым кольцом по положе нию 3,2-d, что можно рассматривать, как новое сочетание известных типов связей , C-N, , N-C, С-С. Образование новой системы доказано ходом химических превращений. Структура соединений общей формулы I подтверждена спектральными характеристиками, а также данными элементного анализа. В масс-спектрах указанных соединений наблюдаются пики молекулярных ионов, массовые числа которых отвечают молекулярным весам оснований соответствующих индoлo/3,2-d//1,3/бензодиазепинов. К-Шз - + I

Известен способ получения соединения формулы Б путем нагревания 2-х.т1Ор-3-формилиндола с

о-фенилендиамином в спиртовой среде согласно нижеследующей схеме : 86 Соединение} общей формулы I представляют собой кристаллические вещества красного цвета, растворимые в воде и в спирте, устойчивые на воздухе, высокоплавкие (т.пл. 310 С и более с разложением). , Описываемые соединения - индоло /3,2-d//1,3/бензодиазепины общей формулы 1 - сочетают в себе фрагменты индола и бензодиазепина, производные которых обладают большим комплексом фармакологических свойств. Так, например, 1-(и-хлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндолил-З-уксуснаякислота обладает противовоспалительной активностью, а также используется как противоревматическое средст1,2-Диметил-3-карбэтокси-5-оксииндол обладает гипотензивным действием . Различные производные 1,4-бензодиазепина применяют в качестве снотворных и транквилизирующих средств . Принимая во внимание вышеизложенное, можно ожидать, что новые соединения могутпредставить интерес в качестве потенциальных биологически активных веществ. Кроме того, наличие в молекуле данных соединений двух иминогрупп и активной метильной группы обуславливает использование этих соединений в качестве полупродуктов для синтеза по.тенциальных биологически активных веществ ряда индoлo/3,,3/бензодиазепина. Объектом изобретения является также способ получения соединений общей формулы I. Известен способ синтеза соединений формулы (А) путем взаимодействия 1,2,3,4-тетрагидро-2,5-диметилпиридо/4,3-в/индола с тозилазидом при нагревании (45°С) в течение двух дней или при кипячении в течение трех ч.асов в пропаноле, согласно нижеследующей схеме : ;к-Шз AHJ (А)

HHClH O (Б) Как видно из вышеприведенных примеров, известные способы не позволяют получить соединения - производные индоло/3,2-6//1,3/бензодиазепина общей форьсулы I. Целью изобретения являются химические соединения нового класса, содержащие новое сочетание известных типов связей, выраженное в сочленении по положению 3,2-d индольного 1Ц1кла с образующимся в процессе реакции 1,3-бензодиазепиновым циклом. Поставленная цель достигается описываемым способом получения гидрохлоридов производных индоло/3,2-d//1,3/бензодиазепина общей формуСхемапредлагаемого способа лы I, заключающимся в том, что 12-ацетиламинр-5,6-дигидроиндоло-/1,2-с/хиназолин общей формулы II: NHCOCH3 где R имеет вышеуказанные значения, обрабатывают разбавленной 10-15%-ной соляной кислотой при кипячении. ИНС-СНа X и im,

Процесс предпочтительно проводят в среде растворителя. В качестве раст- 40 ворителя обычно используют низший спирт, например зтанол, простой зфир, предпочтительно диоксан.

Следует отметить, что образование 45 .индoлo/3,2-d//1,3/бензодиазепинов (I) из 12-ацетш1амино-5,6-дигидроиндоло/1,2-с/хиназолинов в заявляемых условиях неочевидно. В литературе имеются данные о том, что при обра-, ботке производных тетрагидропиримидо/3,4-а/индолов разбавленной соляной кислотой легко идет размыкание пиримидинового цикла с образованием аминоалкильных производных индола согласно иижеследукяцей схеме (4):

СНа

i.lL

I

н

Ожидапось, что используемые в способе, согласно изобретению, в ка.честве исходных соединений - 5,6-дигидр6индол6/1,2-с/хиназолины (ll) также будут легко гидролизоваться под действием разбавленной соляной

кислоты с образованием вышеуказанных 2-(о-аминоарил)-3-ацетиламиноиндолов общей формулы (В). Однако в описьшаемых условиях реакция не останавливается на стадии образования соединений (В), а моментально протекает дальше с замыканием бензодиазепинового цикла и с образованием сое динений общей формулы I. Такое протекание реакции, в свою .очередь, также неожиданно, так как в литературе имеются сведения о неудачной

5 попытке циклизации 2-амино-Н-бензоил-4,5-диметоксифенетиламина в бензодиазепиновьй цикл при нагревании до , а также при кипячении в ксилоле в присутствии кислотного катализатора (5):

СНзО

С

СНзОНижеследующие примеры иллюстрирую новый способ получения новых соедине НИИ общей формулы 1. Пример 1. Гидрохлорид 1(3)Н-2,6-диметил-8Н индоло/3,2-а/ /1,3/бензодиазепина. К суспензии 0,6г (0,002 моль) 2,6-диметил-12-ацетиламино-5,6-дигидроиндоло/1,2-с/хиназолина в 9 мп диоксана добавляют 4 мл 10%-ной соляной кислоты и кипятят 1 ч. Затем реакционный раствор упаривают досух Остаток кристаллизуют из спирта. Получают 0,3 г (51%) гидрохлорид 1(3)Н-2;6-диметил-8Н-индоло/3,2-а//1,3/бензодиазепина, т.пл. свьше разложением (из спирта). Найдено, %: С 68,80, Н 5,35; N 14,00; С1 11,90. Вычислено, %: С 68,57; Н 5,42; N 14,11; С1 11,91. УФ-спектр,Дмл« (Ig) 228(4,46), 280(4,52), 290(4,50)плечо 315(4,12)плечо ПМР-спектр,б , М.Д.: 2,21 ш.с.СНз(б) , 2,27 - c.CHjij) , 6,567,30-м. СА,5,т -Н,С5.„ тН,7,4-м.Си-И В условиях, аналогичных вышеуказанным, но с проведением процесса в среде этилового спирта, выход целевого продукта составляет 37%, а без использования растворителя 10%. Смешанная проба соединения, полученного в этих условиях, с продуктом (1), полученным в среде диоксана, н показывает депрессии температуры плавления. Пример 2. Гидрохлорид 1(3) -2-метил-8Н-индоло/3,2-а//1,3/бензодиазепина. Из 0,6 г (0,002 моль) 6-метил-12ацетил-5,6-дигидроиндоло/1,2-с/-хиазолина в условиях примера 1 полуают 0,2 г (34%) гидрохлорида 1(3)Н2-мецил-8Н-индоло/3,2-d//1,3/бензоиазепина,т.пл. ЗЮс с разложением (из спирта). Найдено, %: С 67,62; Н 4,87, N 14,66; С1 12,57. Ci6 HI N,C1 Вычислено, %: С 67,72; Н 4,97; .. N 14,81; С1 12,50. УФ-спектр,Дмокс , н.м. (Ig6): 28(4,38), 272(4,45)плечо, 278(4,46), 310(4,08)плечо. ПМР-спектр,8 , М.Д.: 2,23 с.СНз(г , 6,6-7,3-м.С/,.7-Н,Сд.ц -Н, 7,5-м..-Н. Пример 3. Гидрохлорид 1(3)Н-2-метил-6-хлор-8Н-индоло/3,2-d/ /1,3/-бензодиазепина. к суспензии 0,8 г (0,00246 моль) 2-хлор-6-метил-12-ацетиламино-5,6-дигидроиндоло/1,2-с/хиназолина в 12 мл диоксана добавляют 6 мл соляной кислоты и кипятят 1 ч. Смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом, эфиром. Получают 0,58 г (74%) гидрохлорида 1(3)Н-2-метил-6-хлор-8Н-индоло/3,2-d//1,3/бензодиазепина, т.пл. CBbmie (с разложением). Найдено, %: С 60,26; Н 4,19; N 13,14; С1 21,86. 16 1 . Вычислено, %: С 60,39; Н 4,12; N 13,21; С1 22,.29. УФ-спектр,Лмлк , н.м. (lg): 231(4,46), 270(4,41)ш1ечо, 291(4,51), 322(4,05)плечо. П р- л м е р 4. Гидрохлорид 1(3) -2-метил-6-метокси-8Н-индоло/3,2-d//1,3/бензодиазепина. Из 0,64 г (0,002 моль) 2-метокси -6-метил-12-ацетиламнно-5,6-дигидро индоло/1,2-с/биназолина в условиях примера 3 (смесь кипятят в течение 2 ч)получают 0,25 г (40%) гидрохлорида 1(3)Н-2-метш1-6-метокси-8Н-индоло/3,2-ё/./1,3/бензодиазепина. Найдено,%: С 65,27; Н 5,14; N 13,34; С1 11,11. Н, N ОС1. Вычислено,%: С 65,07; Н 5,14; N 13,39; С1 11,ЗО: 6 8 УФ-спектр, Ямочке , н.м. 228 (4,41), 268(4,35)плечо,298(4,51), 320(4,08)плечо. ПМР-спектр, В, М.Д.: 2,30 с.СНз(, , 3,75 - c.OCHi(k) , 7,35 7,77-M.C,s,7,-H,Cg.,i -Н 7,8-м.С,г Н. Описываемый способ позволяет получать новые соединения общей форму являкщиеся производными новой гетероциклической системы индоло|/3,2-d//1,3/бензодназепина и пред ставляющие интерес в качестве потенциальных биологически активных соединений или полупродуктов для синтеза последних.

Похожие патенты SU803386A1

название год авторы номер документа
Производные 5,6-дигидроиндоло (1,2- @ )хиназолина в качестве полупродуктов для синтеза производных 1(3) @ -2-метил-8 @ -индоло (3,2- @ ) (1,3) бензодиазепина и способ их получения 1979
  • Гринев А.Н.
  • Рябова С.Ю.
SU816116A1
Производные 2,5-диметил-3-карбэтокси-11-ацетиламинотиено [2,3:5,6] пиримидо [3,4- @ ] индола 1978
  • Гринев А.Н.
  • Рябова С.Ю.
  • Курило Г.Н.
SU745162A1
НОВЫЕ АМИДЫ КОНДЕНСИРОВАННОЙ ПИРРОЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ: НОВЫЙ КЛАСС ЛИГАНДОВ GABA РЕЦЕПТОРОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА 1997
  • Альбауг Памела
  • Лиу Ганг
  • Шоу Кеннет
  • Хатчисон Алан
RU2167151C2
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 2001
  • Раффаэлло Масчиадри
  • Эндрью Уилльям Томас
  • Юрген Вихманн
RU2278865C2
4-ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1995
  • Ли Д.Арнольд
RU2137762C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОГЕНЕЗА 2000
  • Эннекэн Лоран Франсуа Андре
  • Пле Патрик
  • Стоукс Элейн Софи Элизабет
  • Маккерречер Даррен
RU2262935C2
Гидрохлорид 1-метил-3,4-( @ 2,2-диметил-4-оксотетрагидро-бензо)-индоло-(2,3-с)-пиридина,проявляющий траквилизирующую активность 1979
  • Лукьяненко В.И.
  • Комиссаров И.В.
  • Ларина Т.Ф.
  • Брайнина М.Э.
  • Комиссаров С.И.
  • Дуленко В.И.
SU753093A1
ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-БЕНЗОДИАЗЕПИНА, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ АМРА-РЕЦЕПТОРОВ 1997
  • Чузди Эрнеше
  • Хамори Тамаш
  • Абрахам Гизелла
  • Шойом Шандор
  • Тарнава Иштван
  • Бержени Пал
  • Андраши Ференц
  • Линг Иштван
  • Шимаи Антал
  • Гал Мелинда
  • Хорват Каталин
  • Сенткути Эстер
  • Селлоши Марта
  • Паллаги Иштван
RU2179557C2
2-МЕТИЛАМИНО-4-ОКСО-3,6,6-ТРИМЕТИЛ-5,6-ДИГИДРО-8Н-ПИРАНО[4′,3′ : 4,5]ТИЕНО[2,3-D]ПИРИМИДИН ИЛИ ЕГО СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1983
  • Норавян А.С.
  • Оганисян А.Ш.
  • Григорян Г.О.
  • Вартанян С.А.
  • Джагацпанян И.А.
  • Акопян А.Г.
  • Акопян Н.Е.
  • Воронина Т.А.
  • Неробкова Л.Н.
  • Вальдман А.В.
SU1132513A1
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АЗОТИСТЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2008
  • Тан Пэн Чжо
  • Су Идун
  • Ли Яли
  • Чжан Лэй
  • Чжао Фуцян
  • Ян Цзялян
  • Чжоу Ин
  • Биэ Пинянь
  • Цянь Гуаньтао
  • Цзюй Минган
RU2473543C2

Реферат патента 1985 года Гидрохлориды производных 1(3) @ -2 метил-8 @ -индоло-(3,2- @ ) (1,3) бензодиазепина и способ их получения

1.. Гидрохлориды производных1

SU 803 386 A1

Авторы

Гринев А.Н.

Рябова С.Ю.

Даты

1985-12-30Публикация

1979-10-30Подача