Гидрохлорид 1-метил-3,4-( @ 2,2-диметил-4-оксотетрагидро-бензо)-индоло-(2,3-с)-пиридина,проявляющий траквилизирующую активность Советский патент 1982 года по МПК C07D471/02 

2,8 г (0,01 моль; 1-метил-3,4- (d 2,2-диметил-4-оксотетрагидробензо -индоло (. 2,3-е) -пиридина растворяют в метаноле и к раствору по каплям пр1 бавляют насыщенный раствор хлористого водорода в абсолютном эфире, Образовавшийся продукт отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают. Выход 3 г 95%), То пло 285-286°С из метанола)о

Найдено, %: С 6Б,74; Н 6,22;

С1 11,21„

.O

Вычислено, %:C68,67jH6,08f С1 11,2бо

Полученный гидрохлорид представляI ет собой кристаллический порошок желтого цвета без запаха, хорошо растворяется в спиртах, трудно в воде, не растворяется в ацетоне. Строение продукта подтверждено ИК-спектрами CVc:zo-1690 см-,0м-н-3470 см .).

Испытания на биологическую активность проводятся на мышах. Установлено, что в дозах 1-5 мг/кг (внутрибрюшинно) соединение существенно угнетает спонтанную двигательную активность, в дозах 5-15 мг/кг подавляет ориентировочные реакции животных. В дозах 20-40 мг/кг соединение формулы (1) полностью устраняет спонтанные перемещения животных, снижает мышечный тонус (положение мышей на животе с несколько расставленными и вытянутыми конечностями)о Однако животные сохраняют способность свободно перебегать при нанесении им раздражений. Мышечно-расслабляющее действие определяется методом вращающегося стержня и характеризуется величиной , равной 26+5,6 мг/кг, В дозах 40 120 мг/кг Соединение 1 вызывает расстройство координации движений С шаткая походка) и утрату рефлекса переворачивания (боковое положение 80+10 мг/кг). Продолжительность бокового положения составляет от 2 до 6 ч.

Болевая чувствительность и мигательный рефлекс сохраняется при введении токсических и летательных доз вплоть до терминальной стадии. В дозе, составляющей 10% от ДПд(21 мг/кг) соединение (1.) понижает температуру тела максимально на 3,3°С (через 30 мин, продолжительность гипотермии

около 3 4j и усиливает гипотермически эффект резерпиноподобного соединения Ro-4-1284.

Соединение (1J потенцирует эффект субнаркотических доз гексенала ( 15 мг/кг) и предупреждает судороги, вызываемые подкожным введением стрихнина, каразола и пикротоксина.Эффективные дозы соответственно составляют: 43±9,6; 22+0,5 и 14+2,6 мг/кг. Соединение не изменяет эффектов ареколин. и никотина, а также не влияет на апоморфиновую стереотипию (в дозах до 80 мг/кг)о

У белых крыс соединение (1) вызывает нарушения координации движений и боковое положение в дозах (ЕД) 27+4,6 и 64+6 мг/кг внутрибрюшинно) соответственно.. Аналогичные дозы для седуксена составляют 1,4+0,45 и 7,2+

il,4 мг/кг

В опытах на крысах в условиях метода конфликтной ситуации г воспроизводя его экспериментальный стресс путем совпадения во времени питьевой и защитной мативаций, найдено, что соединение (1) равноэффективно седуксену () соответственно 1,4+0,3 и. 1,5+0,5 мг/кг (внутрибркшинно) по способности увеличивать число взятой воды . Одновременно о.ба вещества укорачивают время между вторым и первым взятием воды (время последействия или скрытый период). В отличие от седуксена соединение (1)оЛишь в дозе . 6 мг/кг угнетает двигательную активность крыс, тогда как седуксен существенно угнетает двигательную активность уже в дозе 2 мг/кг.

На прочно выработанный условный рефлекс избегания у крыс соединение (1) не оказывает существенного влияния в дозах 10-20 мг/кг (внутрибрю|шинно) .

Токсичность соединения (1) не велика: ЛДддДля мышей при внутрибрюшинном введении составляет 215+15 мг/кг, для белых крыс при внутривенном введении 110±18 мг/кг.

В табл. 1 приведена фармакологическая активность 1-метил-3,4-(,2-диметил-4-оксотетрагидробензо)-индоло (2, 3-е) -пиридина гидрохлорида (1) 3 сравнении с активностью седуксена в опытах на белых мышах

Фармакологический тест

Токсично9ть, внутрибркишнно, ЛД50

Угнетение спонтанной двигательной активности, ЕДдд

Подавление ориентировочной реакции (метод клапанной дорожки),

Миорелаксация (метод вращающегося стержня), ЕДдо

Подавление рефлекса переворачивания (боковое положение), ЕДзо

Потенционирование эффекта субнаркотических доз гексенала (35 мг/кг), ЕД50

Антикоразоловое действие, ЕДдд(по методу Свиньярд)

Антиараколиновое действие, ЕД50

Антиникотиновое действие, ЕДд

Антиапоморфиновое действие (по тесту стереотипии)

Таблица 1 Седуксен, мг/кг

215 ± 14

140 ± 16 2,6 ± 0,8 0,8 ± 0,1

2,5 t 3,1

1.5± 0,3 26 ± 5,6

3.6t 0,4

8Q ±10,2

7.3+ 0,6

15 + 2,9

0,3 ± 0,06 22 + 0,5

1.4t 0,6

I

80

12 80

1;;

80

12

В табл. 2 приведено сопоставление транквилизирующей и гипноседативной

Соотношение доз, вызывающих угнетение двигательной актив нрсти и устраняю1дих последствия конфликтной ситуации у крыс

Соотношение доз, вызывающих расстройство координации (шаткую походку) и устраняющих последствия конфликтной ситуации у крыс

Соотношение доз, вызывающих боковое положение и устраняю щих последствия конфликтной 64 ситуации у крыс1,4

. 1,3

ТТ7 42

ТГ

0,9

27

19

тл

72

4,8

46

х активности соединения (1) и диазепама. Таблица2

Приведенные выше данные свидетельствуют, что соединение (1) обнаруживает спектр фармакологической активности, присущий аМксиолитическим седатнвным средством (транквилизаторам) Это подтверждается наличием у соединения (1) выраженного действия в условиях экспериментально вызванной конфликтной ситуации, антагонизма по отношению к судорожному эффекту коразола, а также стрихнинаи пикротоксина, способностью подавлять спонтанную двигательную активность,ориентировочные рефлексы и снижать мышечный тонус при отсутствии существенного влияния на условные оборонительные рефлексы.

По влиянию на двигательную активность , ориентировочные рефлексы и антикоразоловому действию соединение С1) в 3-.5 раз менее активно (см, табл. 1), чем известный транквилизатор бензодиазепинового ряда диазенам (Седуксе фирмы Гедеон Рихтер, Венгрия)о Однако по влиянию на экспериментальнглй стресс в условиях конфликтной ситуации препараты равноэффективны. Соединение (1) отличается от седуксена значительно менее выраженным мышечно асслабляющим и неспецифическим угнетающим действием, а также меньшей токсичностью

Формула изобретения

Гидрохлорид 1-метил-3,4-(д2,2-димeтил-4-oкcoтeтpaгидpoбeнзo)-индoлo(2,3-е)пиридина формулы

QV- Т

20 проявляющий транквилизирующую активность.

Источники информации, принятые во внимание при экс11ертизе

1. М. Negwer Organisch chemische 25 Arzneimittel und ihre Synonyma, IBerlin, 1978.