Производные 5,6-дигидроиндоло (1,2- @ )хиназолина в качестве полупродуктов для синтеза производных 1(3) @ -2-метил-8 @ -индоло (3,2- @ ) (1,3) бензодиазепина и способ их получения Советский патент 1985 года по МПК C07D487/04 

Изобретение относится к новым производным 5,6-дигидроиидоло(1,2-е, хиназолина формулы

jiricocHs

(I) .R

Где R означает атом водорода, хлора, метил или метоксигруппу, которые могут быть использованы в качестве полупродуктов для синтеза производных новой гетероциклической системы, а именно производных 1(3)Н-2-метил-8Н-индоло(3,2-а)(1,3)бензодиазепина общей формулы

(II)

где R - атом водорода, хлора, метил или метоксигруппа, и которые могут найти применение-в качестве биологически активных соединений и к новому способу их получения.

В литературе известны производные 12-аминоиндоло(1,2-е)хиназолина формулы

СОС12

и

HoN

()

СОСЬ

10

Недостатком известных способов является невозможность получения новых соединений формулы (I).

Целью изобретения является новый способ получения новых производных 5,6-дигидроиндоло(1,2-е)хиназолина в качестве полупродуктов для синтеза новых производных 1(3)H-2-мeтил-8H-индoлo(3,2-d) (1,3)бензодиазепина, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений. .

Цель достигается описываемым способом получения соединений формулы (I), заключающимся в том, что производное 12-ацетиламиноиндоло(1,2-е)хиназолина общей формулы

35

OV)

ллщ

(III)

где R - низший алкил, арил или аралкил, которые являютея полупродуктами в синтезе биологически активных веществ.

Известен споеоб получения К-этианилина восстановлением К-ацетиланилина боргидридом натрия в смеси уксусной кислоты и диоксана.

Извеетен также способ получения соединения формулы А, заключающийся в том, что 2-(о-аминофенил)-индол нагревают в среде фосгена до по следующей схеме:

40

где R - имеет вышеуказанные значения, восстанавливают боргидридом натрия в ледяной уксусной кислоте при 15-30°С.

Процесс предпочтительно проводят в токе инертного газа при комнатной температуре.

В условиях предлагаемого способа при восстановлении исходных 12-ацетиламиноиндоло ( 1,2-е)хиназолинов общей формулы (III) боргидридом натрия в среде уксусной кислоты происходит восстановление связи N С в положении 1,2 пиримидинового цикла и образуются 12-ацетиламино-5,6-дигидроиндоло(1,2-с)хиназолины общей формулы (I).

Нижеследунмдие примеры иллюстрируют заявляемый способ. 3 Пример 1. 6-Метил-12-ацет амино-5,6-дигидроцндоло(1,2-)хиназол ин. К суспензии 5,78 г (0,02 моль) 6-метил-12-ацетиламиноиндоло(1,2-с -хиназолина в 420 мл ледяной уксус ной кислоты при температуре 15-18 в токе азота прибавляют при переме шивании порциями 3,78 г (0,.1 моль) боргидрида натрия. Образовавшийся бесцветный прозрачный раствор перемешивают при той же температуре 5 - 10 мин, затем выливают в воду (2л). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, мё танолом и эфиром. Получают 4,8 г (82,5%) 6-метил-12-ацетиламино-5,6-дигидроиндоло(1,2-с)хиназолина, т. пл. 260-2б2 (из смеси диметилформамид - вода 1:1). Найдено, %: С 74,40J Н 6,00; N.14,55 C,jH,, N,0 Вычислено, %: С 74,20; Н 5,88; N 14,42 ИК-спектр , см : 3180, 3250 (NH амид, NH имин), 1610 ( амид УФ-спектр, Лпйкс н.м. ( ) 237 .(4,69)305 (4,13) 324(4,01) плечо, 352С4;20). ПМР-спектр, б, М.Д.: 1,44-д (J 6 Гц) СНз(, , 2,27-с. COOHj 6,14-KB Cg-H, 6,66-8,06-м, аромати ческие протоны 9,58-с. NH амидн. Пример 2. 2-метокси-6-метил-12-ацетиламино-5,6-дигидроиндо ло(1,2-с)хиназолин. Из 2-метокси-6-метил-12-ацетиламиноиндоло(1,2-е)хиназолина (3,2 г 0,01 моль) ледяной уксусной 1КИСЛОТЫ (210 мп) и боргидрида натрия (1,9 г 0,05 моль) в аналогичны ((примеру 1 условиях получают 2,7 (84%) 22-метокси-6-метил-12-ацетил амино-5,6-дигидроиндоло(1,2-е)хиназолина, т. пл. 235-237 С (из меганола). Найдено, %: t 71,38, Н 5,97; Nl2,94 , Вычислено, %: С 71,06; Н 5,96; N 13,06 ИК-спектр, V , см 3285, 3320 (NH амид, NH имин), 1640 ( амид ПМР-спектр, б, М.Д.: 1,35-д (3 Гц) CHjfj,, 2,35 - с. СОСН,, - с, OCHj 5,85 - кв. С - Н 6 .4 6,60 - 7,70 м.ароматические протоны, 9,30 - с. Nri амидн. Пример 3. 2-Хлор-6-метил-12-ацетиламино-5,6-дигидроиндоло(1,2-е)хиназолин. Растворяют при нагревании (100110 О 1,1 г (0,0034 моль) 2-хлор|-6-метил-12-ацетш1аминоиндоло(1,2-е)хиназолина в 300 мл ледяной уксусной кислоты. Раствор охлаждают (28-30 с) и в токе азота при перемешивании прибавляют порциями 0,64 г (0,017 моль) боргидрида натрия. Перемешивание продолжают еще 30 мин при той-же температуре. Смесь выливают в воду (1,5 л). Выпавший при этом осадок отфильтровывают и промывают водой, метанолом, эфиром. Получают 0,87 г (79%) 2-хлор-6-метил-12-ацетиламино-5,6-дигидроиндоло(1,2-е)хиназолина, т. шт. 263264 с (из смеси диметилформамид вода 2:1). Найдено, %: С 66,40; Н 4,79; N 12,61; С1 10,61 С.Н,, NjClG Вычислено, %: С 66,36; Н 4,95; N 12,90; С1 10,88 ИК-спектр, ) , см : 3270, 3360 (NH амид, NH имин), 1600 ( амид). УФ-спектр, Л , н.м. ( f ) 239 (4,68) 309 (4,32) 328 (4,95)плечо, 365 (4,32). ПМР-спектр, б, М.Д.: 1,28-д (J 6 Гц) СНз(, 2,2-е.СООНз 5,93-кв. Cg-H 9,58-е. NH амид. 6,737,87-м, ароматические протоны. Пример 4. 2,6-диметил-12-гцетиламино-5,6-дигидроиндоло(1,2-е)хиназолин. Раетворяют при нагревании (100 ) 2,8 г (0,0076 моль) 2,6-диметил-12-ацетиламиноиндоло(1,2-е)хиназолина в 600 мл ледяной укеуеной кислоты. Раствор охлаждают (20-25 С) и в токе азота при перемешивании добавляют порциями 1,5 г (О,0396 моль) боргидрида натрия. Образовавшийся беецветньй прозрачньй раствор перемешивают при той же температуре (20-25С) 30 мин, затем выпивают в воду (2л) и подщелачивают до рН 8-9. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, метанолом и эфиром. Получают 2,8 г (99%) 2,6-диметил-12-ацетиламино-5,6-дигидроиндоло5 8 (1,2-е)хиназолина, т. пл. 240-242 С (из метанола). Найдено, %: С 74,60; Н 6,40, N 13,69 19 Вычислен, %: С 74,73 Н 6,27/ N 13,76 . . ИК-спектр, , : 3240, 3420 (NH , NH имин) ( амид). 161166 УФ-спектр. Л„дц н.м. (fo ) 238 (4,65) 307 (4,13) 325 (4,00) плечо, 355 (4,13). 5 ПМР-спектр, б, м.д. 1,3-д(3- 6 Гц) , 2,15-с. COCH, 2,27-с. СНз(г) 5,90-кв. , 6,60-7,70 м. ароматические протоны, 9,38-с. NH амид.

1.Производные 5,6-дигидроиндоло-