N-(1-адамантил)-3-аминопропионитрил гидрохлорид,обладающий антивирусной активностью,и способ его получения Советский патент 1981 года по МПК C07C255/24 A61K31/277 A61P31/12 

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, в частности к новым замещенным адаман тана, конкретно к N-(1-с1дамантил ;-3-аминопропионитрилу гидрохлориду формулы KHCHjtfHjijNHdl обладаилдему антивирусной активность и способу его получения. Известно, что некоторые производ ные 1-амино аамантана обладают анти вирусной активностью, например, известный препарат ремантадин fll. Известен способ получения N-(1адамантил)-З-аминопропионитрила, заключающийся в том, что 1-аминоадамантан подвергают многочасовому кипячению с большим избытком акрило нитрила в присутствии воды. Выход сырца составляет 95% от теоретического (в расчете на исходный 1-амино адамантан) t2. Цель изобретения - расширенно ар сенала средств воздействия на живой организм и способ получения этих .соединений. Это достигается новым М-(1-адамантил)-3-аминопропионитрилом гидрохлоридом формулы UHCHztojCK ИС1 обладающим антивирусной активность, и способом его получения, заключающимся в том,что 1-аминоадамантан подвергают взаимодействию с избыточным количеством акрилонитрила при кипячении в присутствии хлоргидратов аминоадамантана или триэтиламина с последующим выделением целевого продукта в виде гидрохлорида. По тесту ингибирования зоны бляшкообразования предлагаемое соединение превосходит наиболее эффективный из известных антивирусных средств препарат ремантадин. Синтез гидрохлорида N-(1-адг1мантил) -3-амиНопропирнитрила может быть ос1 1аествлен цианэтилированием 1-аминоадамантана избыточным количеством акрилонитрила в присутствии воды при нагревании с последукмцим выделением целевого продукта в виде гидрохлорида. Более удобно вести процесс в присутствии кислотноно катализатора, представляющего собой соль амина, так как в этом случае процесс удается в значительной степени интенсифицирювать. Последующее переведение основания N-(1-адамантил 3-аминопропионитрила в гидрохлорид обычно осум(ествляют при действии эфирного раствора хлористого водорода.

Пример. Противовирусную активность определяют при концентрации препарата 5 мг/мл в культуре развивающихся куриных эмбрионов в отношении вируса гриппа A//Hj, 1М1 вирус классической чумы птиц, штамм Вейбридж. Величина зоны иигибирования бляшкообразования указанного ви- 15 руса под агаровьнл покрытием составляет 40-45 , в контроле (ремантадин)- 20-25 мм.

Таким образом, по указанному тесту предлагаемое соединение превосходит -jQ известный антивирусный ьрепарат ремантадин.

Вторым использованным тестом на антивирусную активность является определение гемагглютиниругощей актив- ности вируса гриппа, размножающегося в присутствии различных концентраций препарата N-(1-адамантил)-3-аминопропионитрила гидрохлорида в среде поддержки. В качестве контроля использ уют известный препарат ремантадин 30 в тех же концентрациях.

Токсические свойства изучают в той же клеточной системе.

Результаты приведены в таблице. В следующих примерах показаны пре 35 имущества предлагаемого способа. И р и м е р 2. Смесь 25,2 г (0,167 М) 1-аминоадамавтана, 250 мл акрилонитрила и 2,5 мл воды кипятят в течение 12 ч, акрилонитрил отгоня- дд ют, а остаток кристаллизуют изпетро,лейного эфира (т.кип. 70-100 С). Получают 27,4 г N-(1-адамантил)-3-аминопропионит ла с т.пл. 43-45 с, выход 81%.

Пример 3.Смесь 3,2 г 10,021 И;) 1-аминоадамантана, 0,16 г хлоргидрата 1-аминоадамаитана и 30 мл акрилонитрила кипятят в течение 5 ч, акрилонитрил отгоняют. К остатку приливают 100 мл эфира, фильтруют от хлоргидрата 1-аминоадамантана и эфир упаривают. Остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира (т.кип. 70-100 с) и получают 4,0 г N-{1-адамантил) 3-аминопропионитрила с т.пл. 43-45С, выход 98%.

М-(1-Адамантил)-3-аминопропиоинтрил может быть перегнан в вакууме т.кип. 105-108 С при б-10 мм рт.ст.

Литературные данн1Ю« т.кип, 165175°С при 0,6-0,7 мм рт.ст.

Аналогичные результаты получены при использовании в реакции в качеств кислого конденсирующего средства хлоргидрата триэтиламина.

3,0 г 0,0147 М)МЧ1-адамантил)-Згаминопропионитрила растворяют в 100 мл эфира при охлаждении прибавляют по каплям при интенсивном перемешивании эфирный раствор хлористого водорода до кислой реакции по метиловому оранжевому. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают и сушат на воздухе. Получают 3,2 г Ц91%)гидрохлорида N(- 1-адамантил -. -3 амино17ропионитрила с т.пл.3вос.

Как видно из примеров предлагаемый способ получения новых замещенных адамантана отличается от известного 2, тем, что процесс ведут в присутствии хлоргидратов аминодамантана или триэтиламина,чтб обеспечивает сокращение времени процесса с 12 до 5 ч и лучший выход целевого продукта (98% против 81%) .