Оксиэтиламмониевые производные адамантана,обладающие антивирусной активностью Советский патент 1981 года по МПК C07C215/40 A61K31/14 A61P31/12 

-аламантил)ацетамида с т.пл, 208210 С1(из изопропанола) . ТСХ-одно пятно с RrO,60 (метанол)(силуфол УФ254) .

Найдено,%г С 58,3,58,5,Н 8,8, 8,8, С) 12,4 12,4,

Q,.0i- МС1 .

Вычислено,%: С 58,22, Н 8,72; С1 12,27.

Пр.имер2. К суспензии 7,0 г алюмогидрида лития в 100 мл ТГФ прибавляют по каплям раствор 7,0 г (0,028 М) основания 2-(2-оксиэтиламинo)-N-(l-aдaмaнтил)aцeтaмидa в 100 мл тетрагидрофурана при температуре 5-10°С. Затем кипятят реакционную смесь в течение 4 ч, охлаждают и разлагают 7 мл воды, 7 мл 15%-ного раствора едкого кали и 21 мл воды. Осадок сушат над едким кали и упаривают. Получают 4,8 г (73%)сырца N-(1-адамантил)-М-(2-оксиэтил)этилендиамина, который растворяют 30 мл спирта. К полученному растворуприбавляют 250 мл эфира и при охлаждении доводят рН концентрированной бромистоводородной кислотой до 1. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат на воздухе. Получают бг4 г (58%) дибромгидрата N- (1-адамантил)-Н-(2-оксиэтил)этилендиамина с. т.пл. 250-251°С (из метанола) .

Найдено,%: С 41,7, 41,7; Н 7,0, 7,1; N 6,9; Вг 39,4.

2НВг.

Вычислено,%: С 42,02; Н 7,05; N 6,99; Вг 39,93.

Примерз. К раствору 30,0 г (0,124 М) N-(1-адамантилметил)-2хлорацетамида в 600 мл изопропилового спирта приливают 42 мл моноэтаноламина и реакционную смесь кипятят в течение 8 ч. Спирт отгоняют, к остатку приливают 1000 мл воды и фильтруют. Фильтрат экстрагируют бензолом (3x200 мл}. Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Получают после упарки растворителя 28,8 (87%) практически чистого основания 2-(2-оксиэтиламино)- М- 1Х-адамантилметил ацетамида, который с выходом близким Количественному при действии эфирного раствора хлористого водорода переводят в соответствующий хлоргидрат, имеющий т.пл. 178-179°С

Найдено, %: С 59,5, 59,6; Н 9,3, 9,0, N 9,3, 9,4г С1 12,3, 12,3.

Q, -ИСК

Вычислено,: С 59,49; Н 8,99, N 9,24; CI 11,70.

Пример4. К суспензии 28,8 (0,108 М) 2-(2-оксиэтйламино--М1-адамантилметил) ацетамида в 800 м тетрагидрофурана постепенно при температуре 5-1СР С прибавляют 19 г алюмогидрида лития, затем дают реакционной смеси нагреться до комнатно температуры и капятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После .охлаждения избыток гидрида разлагают 19 мл воды, 19 мл 15%-ного раствора едкого натра и 57 мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре е тетрагидрофураном. Фильтрат сушат над сульфатом натрия и упаривают. ПоIлучают 2i,0 г (77%) основания N (1-адг1мантилметил) -N- (2-оксиэтил) этилендиамина, который с выходом Q близким к количественному переводят в дибромгидрат, имеющий т.пл. 293294 С.

Найдено,: С 43,8, 43,8; Н 7,4, 7,3; N 6,9, 6,8; Вг 38,3, 38,5.

5 2нвг.

Вычислено,%: с 43,49; Н 7,30; N 6,76; В г 38,58.

П р и М е р 5. Противовирусную активность изучали в культуре развивающихся куриных эмбрионов в отношении вируса гриппа А//Нд ДМ1 вирус классической чумы п.тиц, штамм Вейбридж - при концентрации препарата 5 мг/мл. Величина зоны ингибирования бляшкообразования указанного вируса под агаровым покрытием для соединения примера 2 - составляет 20-25 мм,примера 3 - 40-45 мм,при мера 4 -25-30 мм. Величина зоны ингибирования ремантадина в той же

0 концентрации составляет 20-25 мм.

Таким образом по данному тесту соединение примера 2 имеет такую же эффективность, что и ремантадин, а соединения примеров 3 и 4 превосходят ремантадин по своей антивирусной активности.

Примере. Антивирусную активность изучали по гемагглютинирующей активности вируса гриппа, размножающегося в присутствии, различных концентраций препаратов в

среде поддержки.Токсические свойства препаратов определяли в той же клеточной системе.

Результаты приведены в табл.1.

45 Пример7. Противовирусную

активность изучали в первично-трипсинизированной культуре фибропласто куриных эмбрионов в отношении вирус Синдбис (Sindbis), штамм EgAf-339,

50 относящийся к роду. Концентрация препарата составляла 5 мг/мл. Величина зоны ингибирования бляшкообразования указанного вируса под агаровым покрытием для соединения примера 1 составляет 28 мм, примера 3 18 мм, контроль ремантадин в той же концентрации - 16 мм.

Таким образом, по данному тесту, соединение примера 1 превосходит

60 ремантадин по -своей антивирусной активности.

П р и М е р 8. Антивирусную активность изучали по снижению инфекцоннного титра вируса Синдбис в

65 культуре фибропластов эмбрионов кур

через 24 ч после заражения при инфицировании 0,01 БОЕ на клетку. Токсичность определяли в той же клеточной системе. Результаты приведены в табл.2.

Таким образом, по данному тексту соединения примеров 1 и 3 превосходят 1 и 3 превосходят по своей антивирусной активности ремантадин.

Таблица 1.

Максимальнопереносимая концентрация

XX,

Терапевтический индекс

минймальноактнвная концёнтрацйя

Таблица 2