Вностью Советский патент 1981 года по МПК C07C235/64 A61K31/609 A61P33/10 

Изобретение относится к областей синтеза биологически активных химических ссединений, конкретно к дигалоид-З-бензоил-4-галоидсалициланилидам, обладающим антигельминтной активностью. Указанные свойства позволяют предполагать возможность их применения в медицине и ветеринарии. Известны салициланилиды, обладаю- щие антигельминтной aKtMBHocTbra. Наиболее близким по структуре к новым соединениям являются З.ЗДигалоид- -бензоипсалициланилиды и Однако указанные соединения до настоящего времени не найти применения в медицине из-за повышенной токсичности. Целью изобретения являются вещества, обладающие антигельминтной активностью и низкой токсичностью, а также расширение арсенала средств воздействия на живой организм. ; Ук новой дигал цилан дующе Хг / гд занные свойства определяются химической структурой 3,5ид-З -бензоил- -галоидсалилидов, которая выражается слеобщей формулой ОН COKH: X и X - хлор, бром или ЙОА которые могут быть одинаковыми или различными; Хо - хлор или бром; Х - хлор, бром, низший алкил или низший алкоксил; п - целое число со значением 1 или 2.

Соединения общей формулы (1) получают взаимодействием галоидзамещенной салициловой кислоты общей формулы

Xi ОН

(И)

где X. и Х имеют вышеуказанные значения, с аминобензофеноном общей формулы

Н„1Г

(in)

СХЛл

где Х и Х имеют вышеуказанное значение в среде органического растворителя в присутствии треххлористого фосфора. В качестве растворителей в реакции могут быть использованы ароматические соединения (такие как бензол).

Реакцию можно осуществлять в широком интервале температур от 50®С до температуры кипения используемого растворителя.

Исходные дигалоидсалициловые кислоты описаны в литературе, необходимые аминобензофеноны частично описаны в литературе, синтез неописанных аминобензофенонов может быть осуществлен известными реакциями.

Пример 1. Получение 3,5дибром-3 - (4-хлорбензоил)-«-хлорсалициланилида (препарат Г-937). Смесь 12,5 г (0, моль) 3,5дибромсалициловой. кислотыj 10,6 г (0,0 моль) 2,4-дихлор-5-аминобензофенона (пример 2), 1, мл треххлористого фосфора и 100 мл бензола кипятят 3 ч, бензол отгоняют с водяным паром, оставшееся твердое вещество промывают водой и сушат. Получают светло-иелтое вещество (из н-пропанола).

Аналогично из соответствующих

галоидсалициловых кислот и аминобензофенонов получают 3,5-Дигалоид3-бензоил-4-галоидсалициланилиды, характеризующиеся общей формулой I (см. табл. 1).

to

3 s с;

10

10

Острая токсичность препаратов. Для исследования острой токсичт нести препарат вводят внутрь белым мышам весом 13-15 г в виде взвеси

Соединение (шифр)

Г-937 Г-1025 Г-1026 Г-1028 Г-103 Г-10 2

г-1051

г-1052 Г-1053

ввиду низкой токсичности LO вещества определить невозможно.

Исследование фасциолацидной активности . целевых соединений.

Испытание проводят на крысах с имплантированными под кожу спины, фасциолами Fasclola hepatica по методу, предложенному Пинертом в 1959 году.

Подопытным животным подсаж1 вают под кожу спины половозрелых, напоережденных фасциол с пустыми кишечниками и хорошо выраженной присасывательной способностью. 8 опытную и контрольную группы берут по 3 крысы, которым имплантируют по 6 трематод каждой. Лечение животных начинают на 2-ой день после операции. Испытуемый препарат вводят |Перорально в течение 3-х дней,в

LD, г/кг

1,8(1,4-2,23)

о 0,8 0,(0,,) 9,0(6,6-12,1) 2.5 2,8(2,26-3,5) 1,0

0,32(0,27-0,38) 0,125

10,0 10,0

0,6(0,45-0,91) 0,25 0,8(0,5-1,2) 0,25 0,75(0,47-1,2) 0,25 10,0

общей дозе, близкой к максимально переносимой, Активным считался препарат, при действии которого отмечают гибель не менее, чем у трети взятых в опыт фасциол. Критерием жизнеспособности являлось наличие подвижных фасциол в подкожных као суяах, заполненных густой жидкостью, темно-шоколадного цвета. При наличии погибших трематод наблюдают незначи:Тбльнов количество жидкости бледнорозодого цвета. Эффективность лечеимя определяют на следующий j день после окончания лечения.

Количественные данные фасциолаукяцнол активности исследованных целевых соединений представлены в .табл. 3« 0760910 в крахмальном клейстере. Количественные данные по острой токсичности и LOgjj по Литчфильду и Уилкоксону приведены в табл. 2. Таблица 2

Таблица 3

Формула изобретения 3,5-Дигалоид-З-бензоил- -гаяоидсалициланилиды общей формулы (I)

Xi он

VdONH

Wn

где X . и X . - хлор, бром или йод,

которые могут быть одинаковыми или различными;

Ха - хлор или бром;

Х - хлор, бром, низший алкил или низший алкоксил;

п - целое число со значением 1 или 2,.

обладающие антигельминтной активностыо.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Выложенная заявка ФРГ 1Г 2311229, 2Q кл. 12 о,16, опублик. 1973.