Замещенные салициланилиды,обладающие антигельминтной активностью Советский патент 1982 года по МПК C07C235/64 A61K31/609 A61P33/10 

Реакцию осуществляют в среде сухого толуола при температуре кипения реакционной смеси в присутствии треххлористого фосфора.

Исходные 3,5-дигалоидсалициловйе кислоты являются известными соедине ями. Аминобенэофеноны общей формулы (II) могут быть получены взаимодействием соответствующих 2-хлор5-нитробензофеноноБ с фенолом или п-хлорфенолом и последующим восстановлением образовавшихся нитробензофенонов.

Пример. Получение.3,5-дибром-3 - (п-хлорбензоил)--4 -феноксисалициланилида. ,

а.2-фенокси-5-нитро-4 -хлорбензофенон. .

К раствору 6,2 г (0,11 моль) КОН в 100 мл метанола прибавляют 10,1 г (0,11 моль) фенола, отгоняют метаНОЛ в вакууме, остаток растворяют в 80 мл сухого диметилформамида и к полученному раствору прибавляют 29,6. г (0,1 моль) 2,4-ДИХЛОР-5-НИТробензофенона. Смесь выдерживают при перемешивании при 5 ч и выливают в 0,5 л воды. Выделившийся желтый осадок отфильтровывают и промывают водой. Для анализа вещество перекристаллизовывают из .пропанола, получают бесцветные кристаллы с т.пл. 147-148 С. Выход 69%.

б.2-Фенокси-5-амино-4 -хлорбензофенон.

Раствор 35,4 г (0,1 моль) 2-феНОКСИ-5-НИТРО-4-хлорбензофенона в 200 мл изопропанола нагревают до кипения и к кипящему раствору при перемешивании прибавляют раствор 120 г дигидрата двухлористого олова в 120 мл концентрированной .аоляной кислоты , после чего кипятят реакционную массу еще 2 ч, охлаждают до 20-30 0 и выливают на 500 мл водного 10-15%-ного раствора аммиака. Выделившийся осадок отфильтровывают, сушат и из сухого твердого продукта извлекают 2-фенокси-5-амино4 -хлорбензофенон органическим растворителем, например ацетоном, метанолом, спиртом, дихлорэтаном, толуолом или зтилацетатом. Экстракт после отделения нерастворимых органических солей олова упаривают. 2-Феноксиг-5-амино-4 -хлорбензофенон остается b виде вязкого окрашенного маела, его используют на следующей стадф1 без дополнительной очистки.

в.3,5-Дибром-З -(п-хлорбензоил)фекоксисалициланилид.

Смесь 29,6 г (0,1 моль) 3,5-дибромсалициловой кислоты, 32,4 г (0,1 моль) 2-фенокси-5-амино-4хлорбензофенона, 3,5 мл треххлористого фосфора в 300 мл сухого толуола кипятят с перемешиванием 2ч..

Отгоняют толуол с водяным паром. К оставшему твердому веществу прибавляют 100 мл этанола и кипятят 30 мин, после охлаждения отделяют кристаллический продукт. Выход 44%. Т.пл. 164-166°С.

Найдено, %: Вг+СВ 32,9.

Вычислено, %: Вг + се 33,3.

П м е р 2. Получение 3,5-дийод-3 -1п-толуил)-4 -(п-хлорфенокси) салициланилида.

а.2-Хлор-4-метил-5-нитробензофе.нон.

Смесь 20,15 г (0,1 моль) 2-хлор-5нитробёнзойной ,кислоты и 25 мл хлоритого тионила кипятят 2ч, избыток

хлористого тионила отгонЯ ОТ в

вакууме. К полученному хлорангидриду 2-хлор-5-нитробензойной кислоты прибавляют 75 мл сухого толуола и при перемешивании прибавляют 17,0 хлористого алюминия, после чего перемешивают реакционную массу 2, 5 ч при 50-60 С. Охлаждают и отгоняют избыток толуола с водяным паром. Выделившийся твердый продукт отфильтровывают и кристаллизуют из спирта. Получают 2-хлор-4 -метйл5-нитробензофенон в виде кристаллов с т.пл,95-9бс. Выход 81%.

б.2-(п-Хлорфенокси)-5-нитро4 -метилбензофенон.

К раствору 6,2 г (0,11 моль) КОН в 100 мл метанола прибавляют 14,0 г (0,11 моль) п-хлорфенола, отгоняют метанол, остаток .растворяют в 80 мл сухого диметилформамида и к полученному раствору добавляют 27,6 г (0,1 моль) 2-хлрр-4-метил5-нитробензофенона. Смес1э вьщерживают при перемешивании 100 С 5 ч и выливают в 0,5 л воды. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывааот водой и кристаллизуют из спирта. Получают 2-(л-клорфенокси)-5нитро-4 -метилбензофенон в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 118-119 С .дСбШ4. Выход 61%.

в.2-(п-Хлорфенокси)-5-амино-4 метилбензофенон.

Полученный 2-(п-хлорфенокси)5Нитро-4 -метилбензофенон (30,8 г, 0,1 моль) растворяют в 200 мл изопропилового спирта, нагревают до кипения и постепенно прибавляют раствор 120 т двуххлористого олова в 120 мл концентрированной соляной кислоты, после чего кипятят реакцион ную массу еще 2 ч, охлаждают и выливают на 500 мл водногр 10-15%-ного раствора аммиака со льдом. Выделившееся твердое вещество сушат и извлекают этилацетатом. После упарки этилацетатного экстракта получают. 2-(п-хлорфенокси)-5-амино-4 -метилбензофенон в виде окрашенного вязкого масла, которое используют на сле дующей стадии без дальнейшей очистки,f, г. 3,5-Дийод-З -(п-толуил)-4 (п-хлорфенокси) салициланилид. Смесь 39,0 г (0,1 моль) 3,5-дийо салициловой кислоты 24,8 г (0,1 мол 2- (п-хлорфёнокси) -5-г1Мино-4 -метилбензофенона, 3,5 мл треххлористого фосфора и 300 мл сухого толуола кипятят при перемешивании 2 ч, отгоняют толуол с водяным паром. Оставшееся твердое вещество отфильтровывают, смешивают со 100 мл этанола и кипятят 30 мин, охлаждают и отделяю кристаллический продукт. Для очистк продукт кристаллизуют из смеси диметилформамид-вода. Получают светлые кристаллы с т.пл. 220-221° С. Выход 39%. Найдено, %: С 45,3; Н 2,4. ДВычислено, %: С 45,7; Н 2,6. П р .и м е р 3. Исследование острой токсичности. Соединения формулы (I) вводят внутрь мышам весом 13-15 г в виде взвеси в крахмальном клейстере. Для сравнения используют известный 3,5-дийод-З -(п-хлорбензрил)-4 -хло салициланилид tl}. Результаты представлены в табл.1. Как видно из табл.1 соединения формулы (I ) значительно менее токсичны по сравнению с известным соединением аналогичного биологическог действия.

Таблица П р и м е р 4. Исследование антигельминтных (фасциолоцидных) свойств. Исследование фасциолоцидной активности новых соединений проводят на белых крысах с имплантированными под кожу спины фасциолами Fa sc tola hepa-tica, Подопытным животным подсаживают под кожу спины половозрелых неповрежденных фасциол с путыми кишечниками и хорошо -выраженной присасывательной способностью. В опытную и контрольную группы берут по 3 крысы, которым имплантируют по 6 трематод каждой. Лечение животных начинают на 2-ой день после операции. Испытуемый препарат вводят пёроральТю в течение 3 дней в общей дозе, близкой к максимально переносимой. Активным считают препарат, при действии которого отмечают гибель не менее, чем у трети взятых в опыт фасциол. Критерием жизнеспособности является наличие подвижных фасциол в подкожных капсулах, заполненных густой жидкостью темно-шоколадного цвета. При наличии погибших трематод наблюдают незначительное количество жидкости бледно-розового цвета. Эффективрость лечения определяют на следующий день после окончания лечения. Результаты представлены в табл.2 Как видно из табл.1 и 2 соединения формулы (О имеют преимущества по сравнению с известным веществом как в отношении меньшей токсичности, так И в отношении большей фасциолоцидной активности.

(

3,5-Дибром-З -(п-хлорбензоил)-4 феноксисалициланилид

(г

3,5-Дийод-З -(п-толуил)-4(п-хлорфенокси)салициланилид

(

3,5-Дийод-З -(п-хлорбензоил)-4 хлореалициланилид

Максимально переносимая доза 0,2 г/кг.

Нет

Нет

Полная гибель всех животных

3,5-Дибром-З -(п-хлорбензоил)-4 феноксисалициланилид

3,5-Дийод-З -(п-толуил)-4-(пхлорфенокси)салициланилид

II

3,5-Дийод-З -(п-хлорбензоил)-4 хлорсалициланилид

Большие дозы не испытывались ввиду -высокой токсичности соединения (см, пример 3).

Таблица 2

94,4 100

20

(Не эффективен)

Формула изобретения

Замещенные салициланцлиды общей формулы

ОН

сот

где X - бром или йод;

Y - метил или хлор;

Z - водород или хлор, обладающие антигельминтной активностью.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР по заявке № 2546884/23-04, кл. С 07 С 103/26, 1977 (прототип).