де А, В, R , R,, R,, Кд 5 имеют казанные выше значения, подварггиот заимодействию с соединением, общей орк/лы .
R. - « III де R4 имеет указанные вьвое значения/ ,
Ш - атом галогена или остаток еакционноспособного сложного эфира ли рпирта, в среде органического растворителя при температуре 5-150С, . и целевой продукт выделяют в свобод- .. ном виде или в виде кислотно-аддитив- вой соли.
Соединения общей формулы I облаают активностью в отно1юнии центральной нервной системы, в частности акивностью в качестве антидепрессан- 15 тов,
Активность соединения в качестве антидепрессантов оценивалась на мыах по способности соединения предотвращать индуцированные резерпином 20 блефароспазм и гипотермию. Резерпин вводили внутрибркшинно в дозировке 2,5 мг/кг, а испытуемые соединения вводили перорально за 30 мин до введения резерпина. Спустя час, а затем 25 спустя четыре часа после введения резерпина, производили регистраци)о блефароспазма.
Йригодная для Перорального приема взрослыми людьми дозировка соеди- Q нений общей формулы I, например 1Н, 2,3 За,4-тетрагидро-2-карбамоилметилимидазо з, 1-е (t , i) бёнзоксазнн-1-она и 1Я, 2,3,За-4-тетрагидро-2-«арбамоилметил-8-хлоримидазо ,, 5,1-с(1.,)бензоксазин-1-она, составляет предпочтительно 20-50 мг на прием 2-4 раза в день.
пример 1. К раствсфу 1Н, 2,3,За,4-тетрагидроимидазо 5,1-е (1 ,Мбензоксазин-1-она (3,5 г, 1,85 40 10 моль) в диметилформешнде (70 мп), добавляют 50%-ный NaH (0,89 г, 1,85 ). Раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной TiM«nepaтуре, а затал добавляют хлоргщетамнд 44 (1,75 г, 1,85-102моль), растворен,{Шй в диметилформамиде (20 мп). смесь перемешивгиот при комнатной температуре 20 ч, затем выливают в воду и производят зкстрагирование СНС). При упариваний до сухого осTfTKa получают 1Н, 2,3,3а,4- втрагядро-2-к«(рбги4оилметилимидазо 5,1-с (%,Л)бензоксазин-1-он (2,8 г, т. пл.. 230-231« С).. JJ
Аналогично получают слвкукнцие соединения:
1н,2,3,За,4-Teтpaгидpo-2-мeтил-имидaзo 5,1-е (1, ) бенэоксазйн-1-он, т. пл. 135-136 С,40
1Н,2,3,За,4-Тетрагидро-2-(2-карбамрилэткл)-имидазо f 5,1 г-с( 1,4) бенэоксазин-1-он, т. пл. 1б2-1б4с,
1Н,2,3,За,4-Тетрагидро-2-(1-карбгшоилзтил)-имидазо 5;1-с1. 45
(1,4)бензоксазин-1-он, т. пл, 203205 С,
1Н,,За,4-Тетрагидро-2-(2-диметилаМинозтил)-имидазо 5,1-с (1,4) бензоксазин-1-он, т. пл. 180182 С (гидрохлорид),
1Н, 2,3, За,4-Тетрахидро-2- (3 -диметиламинопропил)-имидазо 5,1-0 (1,4)бензоксазин-1-он, т, пл. 54570С,
1Н,2,3,За,4-Тетрагидро-2-пропаргилимидазо 5,1-0(1,4)бензокоазин-1-он, т. пл. 113-115 С,
1Н,2,3,За,4-Тетрагидро-2-карбамоиметил-8- :лоримйдазо 5,1-о а ,4 jOeHsокоазин-1-он, т. пл. 214-216°С,
1Н,2,3 V За,4-Tётpaгидpo-2-кapбaмoилмeтил-8-мeтилимидaзo 5 ,1-0 (1,4)бензокоазин-1-он, т. пл. 235237С,
1Н,2,3,За,4-Тетрагипоо-2-каобамоилметил-8-мстоксиимидазо 5,1-о , (1,4)бснзокоазин-1-он, т. пл. 179181°С..
Пример. 2. К 1Н,2,3,За,4-те1рагидроимидазо 5,1-с(1,4)бензоксазину (4 г, 2,) в безводном диметилф6рмг1миде (80 мл) дЬбавляют NaOH (0,05 г), по прошествии 30 мин ripti комнатной температуре добавляют этилакрилат (1,05 г, 2.1.10 моль). Смесь вьщержиэают при комнатной температуре 2 ч и в течение дополнительных 2 ч - при , затем выливают в воду, проводят экстрагирование этилацетатом, упаривают до сухого остатка и остаток гидролиэуют в метанольном 2 и. растворе КОН (100 мл) при комнатной температура 12 ч. Остаток обрабатывают водой и полученный раствор подкисляют 8% НСЕ о последующим экстрагированием СНСе пооле осушения над дрб1авляют SOCi, {5 мп) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Хлороформ упаривают, остаток дважды толуолом и дважды упаривгйот до сухого остатка, затем отбирают снова этанольным раствором, аммиака. Смесь вьшерживают в состоянии покоя в течение 12 ч, ..а за-: тем после упаривания до сухого остатка кристаллизуют из 95% этанола с получением 1Н,2,3,За,4-тетрагидро-2-(2-карбамоилэтил)-ймидазо 5,1-с (t,4)бензоксазин-1-она (2,3), т. пл. 162-1€4 С.
Пример 3. К раствору 2Н-3,4-дигидро-2-фенил-3-трифторацетилги4инометил-6-хлор(1,А)бензоксазнна (3,71 г, 0,01 моль) в безводнс диметиЛ цетамид (50 мл) медленно добавляют 50%-ный NaH (0,58 г/ 0,01мол при перемешивании при комнатной Tei«пературе. после перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют 1-хлор-З-днметиламинопропан (1,5 г). Смесь нагревают в
течение 6 ч при , затем выливают в воду и .экстрагируют этиловым эфиром. После промиьки водой упаривают до сухого остатка, полученный маслообразный продукт растворяют в этилацетате. С помсадьк обработки мота-. HOJibHOti псе высаживают 2Н-3,4-ДИГИДро-2-фенил-3- к-трифторацетил-N- (3-диметилами 1опропил) аминометил -6-хлор-(1 ,)-бензоксазингидрохлорид (3,2 г).
Пример 4. К перемешиваемому раствору, охлажденному до , 2Н-3,4-дигидро-:з аминометил- {1 ,)беноксазина (16,4 г, 0,1 моль) в СНлССг (100 MTi) и (14 г, 0,15 моль), по каплям до{эавляют раствор трифтор:уксусного ангидрида (21 г) в CHj,CE выдерживают 1 ч при , а затем оставляют до достижения комнатной температуры, после чего раствор промывают 5%-ным МаНСО и водой. При упаривании до сухого остатка получают 2Н-3,4-дигидро-З-трифторацеталаминомётил-(1,4)бензоксазин (18,1 г).
Примерз. К раствору 1Н,2 ,3,За,4-тетрагидро-4-феншшмидазо 5 ,1-с (1,4)бен-9оксазин-1-она (2,5 г, 0,01 моль) в безводном диметилацетамиде (50 мл) добавляют 50%-ный NaH (0,35 г, 0,11 моль).и при перемешивании fiarpeBaiOT в течение 30 мин при 50°С. Затем растворч доводят до комнатной температуры и по каплям приливают хлорацетамид (0,95 г, 0,0105 моль) .растворенный в безводном диметилацетамиде (10 мп Смесь нагревают в течение 1 ч при , выпивают в воду и экстрагируют этилацетатсм.; Результирут й раст вор над и концентрируют. Получают твердое вевЕество, которое после кристаллизации из.смеси димвтилацетаАоша и воды образует 1Н ,2 ,чЗ, За, 4-тeтpaгидpo-2-кapбaмoилмeФиЛ-4-фeнилимидaзo ,l-cj(l,4) беизоксазин-1-он (1,5 г).
Пример 6. Исходя из 1Н,2,3,За,4-тетрагидро-За-фенилимидазо 5,1-е (1,4)бензрксазин-1-она (2,66 г, ) и с проведеии04 процедур примера 1, кристаллиза.цией из 99%-ного этилового спирта получают 1Н,2,.3,Заг4-тетрагидро-2-карбамоиллетил-Эа-фенилимидазо{5,1-с1{1,4)бензоксазин-1-ои (2,1 г т. Ш1. 207г-20 с).
Аналогично получают 1Н,2,3,За,4 -тетрагидро-2-(2-кгфбамоилэтил)-За-фенили мидазо) ,1-с(1,4)беязгоксазин-1-он, т. пл. 184-185 С. Пример 7. При реализацнн процедуры примера и исходя из .1Н, 2,3, За, 4-тетрагидро-4,4-Д1метшхимидазо 5,1-с(1,4)беизоксазяяа (2,36 г,2-ДО моль) получают 1Н,2,3,За,4-тeтparидpo-2-кapбaMoил мeтил-4,4-димeтилиI«Iдaзo 5.,1-с С1,4)бензоксазин Т2,3 г).
. Аналогично получают 1Н,2,-3,3а,4-хетрагидро-2-метил-4,4-диметилимидазо 5,1-cJ (1,4)беп лжсазин, т. пл. 180-18J C.
Пример 8. К раствору 1Н,2,3,За,4,-тетрагидроимидазо fj,l-c (1, 4)бензотиазин-1-она (2,0б г,. li ) в безводном диметилформги де (50 мл) при перемешивании добавляют 50%-ний NaH (0,55- г, 1,1 10 моль), и смесь . нагревают при
o в течение 30 мин. Затем температуру доводят до комнатной и по каплям приливают хлорацетамид(О,95г, 1,05 . ) , растворенный в безводном диметилацетамиде (10 мл) 1
5 Смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты осушают над , фильтруют и концентрируют, получая после кристаллизации
0 из смеси хлороформа и метанола 1Н, 2,3,3.а, 4-тeтpaгйдpo-2-кapбёlмoилмeтилимидaзo 5,1-е1(1,4)бензтиазии-1-он (1,65.г), т. пл. 235-240 0.
Аналогично получают 1Н,2,3,За,4-тетрагидро-2-гметилимидазо 5,Irc
5 (1,4)бензотиазин-1-он, т. пл. 155156 С.
Пример 9. К раствору 1,2,3,4,4а,5текс агидро-1 -фенил пиразо{2,1-сЗ(1,4) бензоксазина (2,7 г,
0 ) в диметилформ шиде, содержащшлу избыток карбоната калия, добавляют хлорацетамид (1,12 г, 1,2-ДО моль) . Раствор выдерживают 8ч при , затем выливают в воду
5 и экстрагируют несколько раз этило-. вым эфиром, згкстракты осушают и упаривают до сухого остатка и результирующий продукт кристаллизуют из этилового спирта. Получают 1,2,3,4,
0 4а,5-гексагидро-З-карбамоилметил-1-феиилпиразо 2,1-е(1,4)бензоксазин 12,1 г) , т. пл. 200-201 0.
Диалогично получают l,2,3,4,4a,5-i -гексагидаю-3-метил-1-фенилпиразо Г2,1-с(1,4)беизоксазин, т. гш. 126S.
Пример 10. Исходя из 1 2,3,4,4а,5-гексагидро-1-феиилпира 30 12,1-с1(1,4)беизоксазин-2-она
O (2,85 г, 1:1(Г моль), и используя метстику nptmepa 1, после кристаллизакиаи из метанола получают 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-1-фенил-3- ютилпираз6 {2,1-с (1 ,1|) бензоксаSЗИН-2-ОИ 2,3 г) , т. пл. 189-192 С.
Пример 11. Исходя из 1,2гЗ,4,4а,5-гексагидропиразо 2,1-е (1,4)беизоисазив-2-рна, т. пл. 245248®С (4,1 г, 2-Дв моль) и исполь-/
О зуя методиису примера 1, получают 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-3-карбамоилметилпиразо t2,l-cj(1,4)бензоксазин-2-ои (3,0 г) , т. пл. 230-232 С.
Аиалогично получают 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-2-(3-диметиламинопро5пил)-пиразо 2 1-с(1,4)бензоксаэин-2-он, т. пл. ЮВ-ИО С. Пример 12. Твердый 1Н,2,3,За,4-тетрагидро-2-(3-диметил аминопропил)-4-фенил-8-хлоримидазо Г5,1-с3(1,4)бензоксазин-1-он Тт. пл. 38-50 С, 18 г), полученный из 1Н 2,3,За,4-тетрагидро-4-фенил-87 -хлоримидазо 5,1 -с (1,4) бензоксазнн -1-оиа и 3- диметиламинопропилхлорида по способу всоответствии с приме ре 1 растворяют в этаноле (300 мл), после чего к раствору добавляют 7%ный этанольный раствор HCt. После упаривания смеси досуха и перекристаллизации из смеси диметилацетамида и воды получают. 1Н,2,3,Зэ 4-тетрагиДро-2-(3-диметилгилинопропил)-4-фвнил-8-хл6римидазо 5,1-е}(1,4)-1-ои гидрохлорид (т. пл. 195-215 С, 28,5 г). Формула изобретения I Способ получения циклических проиэводных 1,4-бен.зоксазина или 1,4-бензтиазина общей формулы . гч Wi где R - , водорода или низишй ал кил атсял водорода, низший алкил или фенил; R - атом водорода или фенил; R - низший алкил, низший алкииил, карбамоил (низший) алкил или (низший) диалкилами но (низший) алкил; R. - атом водорода, атом галогена, низший гшкил или низший алкоксирадикал; В - атом кислорода или сецш, А -.метилен, группа , , -CH-CHj,-CH - С-,-СН„-С-или -С-СНд1 I II 2 и и Cfc О О О или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы Л-Ы-Н R5 где А, В, R ют указанные вь&е значения,- подвергают взаимодействию с соединением общей формулы W . (Ill) где Кд имеет укаэ&нтле выше значенияц; - атом галогена ипи остаток реакционнеспособного сложного эфира или спирта, в среде органического растворителя при текшературе S-lSO c, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Мгишсовский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, т. 1, с. 140. 2.Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, ч. 1, с. 504.
