Способ получения производных бициклических имидазолов или пиримидинов Советский патент 1977 года по МПК C07D487/02 

Органические основания общей формулы 1 быть превращены в соответствующие :опи путем взаимодействия с соответствуюаей неорганической кисгаотой, например сопя 1ой, бромистоводородной, йодйстоводородной :ериой, ипи с соответствующей-органической сиспотой, например, уксусной, пропионовой, пикопевой, мопочной, щавелевой, мапоновой 1инной, пимонной, сульфаминовой, аскорбнномой. В свою очередь, СОГЕИ можно превращат в соответствуюшяе основания обычной обраЗоткой щелочью. Пример 1. Смесь 15,8 ч Й- окси|)енетипамина, 13. ч 2-нитрамин 2-имидазо1ина и 8 ч ксипопа перемешивают и нагревают 30 мин при 160 °С (масляная баня). Поспе охлаждения реакционной смеси до , температуры окопо 70 С добавляют 40 ч ацетона. Смесь фильтруют в теплом состояли, после охлаждения фильтрата по комнатной температуры выпавший продукт отфильт- эовывают и сушат, получают 2- { р-ок:си1 енетиламин)-2-имидазопин, т. пп. 147149 ®С. Повторив опыт и заменив В-оксифенетип- амин эквивалентным количеством соотвегстзующего сС-(аминоапкип) бензинового спирга можно получить следующие соединения: с(. - 1-{2--имидааопин-2 иламино)этия 3 5ензиловый спирт в виде маслянистого ос татка; 3,4-йихлор . Ц. 2 имидазолин--2иламинометил) бенаиловый спирт с т. пл„ 148°С; ft -фтор- -4 2-имидазолин-2-.ил аминометил)бензиловыйспиртст.пл.153,4 С Ц -хлор- оС-(2-имидазолин-2-иламиноме тил)бензиновый спирт с т. пл. 156-158 С; ci-{ 2-имидазолин-2-ипаминометил )-м-метил бензиповый спирт с т. пл. 121 ° С; м-хпор-ci -(2-имидазолин-2-ипаминометил)бензило вый спирт с т.пп. 108,5 °С;сС-(2-имидазолин - 2-«ламинометил)- П метипбензиловый спирт с т. пл. 163.7° с и - N-(2-«мидазолин-2-иламино) этил бензиловый спирт в виде остатка, П р и м е р 2. Смесь 7,2 ч 1,4,5,6-тетрагидро-2-нитраминпиримидина, 7,55 ч оС.-(аминометил)бенЗг1 левого спирта и 12 ч ксилола перемешивают с обратной перегонкой в течение 4 ч на водяной бане. Ксилол упаривают, остаток растворяют в 20 41 ацетона. Продукт кристаллизуют при комнатной TeMnepaTypei. фильтруют и сушат, получают ,4,5,6-тетрагидро-2- пиримидиниламинометил)бензиловый спирт. Повторив опыт примера 2 и заменив oL -(аминометил)бензиловый спирт экви.валентным количеством о(-(2-ам5шоэтип) бензилового спирта,получают ОС (2-( 1,4,5,6- гетрагидро-2-пиримидиниламино)этил бензи ловый спирт с т. пл. 130-135 °С. Пример 3. К 80 ч гионипхпорнда, предварительно охлажденного до 0°С,добаваяют 10,15 ч 2- ( ,j -оксифенетипамино)-2-имидазопина. По окончании добавпения смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем перемешивают с обратной перегонкой еще 15 мин. Растворитепь отгоняют. Остаток растворяют в 40 ч тлпуопа и снова отгоняют растворитепь. Такую обработку повторяют, применяя 40 ч метанола. Остаток растворяют в 40 ч 2-пропанола. К этому раствору добавляют раствор 1,15 ч. металлического натрия в 40 ч 2-пропанола. Смесь перемешивают с обратной перегонкой в течение 1 ч. Растворитель отгоняют. Остаток растворяют в 150 ч воды. Раствор фильтруют, фильтрат подщелачивают гидроокисью аммония, три раза экстрагируют 40 ч эфира и три раза 75 ч хлороформа. Объединенные экстракты сушат над карбонатом калия и упаривают. Твердый остаток кристаллизуют из смеси 16 ч ацетона и 16 ч 4-метил-2-пентанона, палучают 2,3,5,6-тетрагидро-5-фенил-1 Н «имидазо J имидазол с т. пл. 167169,5° С. , П р и м е р4. ( р-оксифенетиламин)-2-имидазолина добавляют порциями к 11 ч. концентрированной серной кислоты при . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и выливают на молотый лед. Образовавшийся осадок фильтруют и фильтрат подщелачивают едким натром. Продукт экстрагируют три раза хлороформом (один раз 75 ч и два раза 150 ч). Объединенные экстракты сушат и упаривают. CteTaTOK растирают с ацетоном обрабатывают активированным углем, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток превращают в хлоргидрат в 4-метил-2-пента- ноне. Выпавшую соль фильтруют, промывают 2-пропанолом и сушат, получают 2,3,5,6- -тетрагидро-4-фенил-1 М -и идaзo l,2-o(.J имидазол-хлоргидрат с т. пл. 227,&-229 С. Повторив опыт примера 4 и заменив 2-( Р -оксифенетиламин)-2-имидазолин эквивалентным количеством соответствующего f Оксифенетиламиноимидазолина , 4,5,6 -тетрагидропиримидиниламинометил) бензилового спирта, получают следующие конечные продукты:5- (3,4-дихлорфенил )-2, 3,5,6-тетрагиаро-1н-имидазо)- l, J имидазол хлоргидрат с т. пл. 298,4°С (разложение); 5-( ц-фгорфенил)-2,3,5,6тетрагидро-1н-имидазо l,2-d и идазол-хпоргидрат с т. пл. 259,8 °С; 5- (п-хлорфениа)-2,3,5,6-тетрагидро-1 Н-имидазо l,2- имидазол-хпор иарат с т. пл. 266,1C; 2,3,5,6-4-етрагидр О-5- П -тозил-1 Н-имида- . 10 Ll,2-«lJ имидазол-хлоргидрат с т. пп.

269, 1 С (разпожение); 5- (П-хпорфенип)-2,3,55б-гетрагидр -1Н-имидазэ 1.1,2- ct} и ми д аз о л-х и op гидр а г с т. пп. 249,8° С; , 2,3,5,6-тетрагнщ) П-топил-1Н-имндаао fl,2-ауимидазоп-хпоргидраг с т. пи. 254,2°С и 2,3,5,6,7.8-гексагидро-3-фенипими- дазо |.1,.3пиримидин--хлоргидрат с т. nri. 188° С. При мое р 5. Раствор 12 чо(. (2-имидазолин- 2-иламин)этил беизилового спирта в 40 ч 8О%-ного раствора серной кислоты иеремешивают 3 час при комнатной температуре. Реакционную смесь выпивают на молотый лед. Массу подщепачивают расг вором едкого натра и продукт экстрагируют толуолом. Экстракты сушат, фильтруют и упаривают. Остаток промывают ацетоном и сушат, получают 2,3,5,6-тетрагидро-2 Метил-3-фенил-1Н-имидазо 1,2-ос7имидазол с т. пЛо 179,-4 ° Повторяют опыт примера 5, заменив (f 1 (-2имидазолин-2-иламин}9тил}бензи- ловый спирт эквивалентным количеством oi-|2- Н -(2-имидазолин-2-ил)амино этил) бензилового спирта или l,4,5,6-тетрагидро 2-пиримидиниламино) этилЗбен- ЗИГ10ВОГО спирта, получают следующие конечные продукты: 2,3,5.6 7,8-reKcarHapo-S- -фенилимийазо 1,2-c(.J пиримидин с т. пл. 145,5° С и 3,4,5,6,7,8-гексагидро-6-фенил-2Н-пиримидо 1,2-оС пиримидин с т. пл. 177-179 С. м е р 6. К перемешиваемому раст вору 13,9 ч 2,4 -дибромацетофенона в 12О ч ацетона порциями добавляют 8,75 ч 2- ( N -бензиламин)-2-имидазопина. По окончании добавления перемешивание продолжают в течение 2 дней при комнатной температуре. Выпавший продукт фильтруют, промывают ацетоном, сушат, кристаллизуют из этанола, получают бромгидрат 2- N-6eKзил- Н-(2-имидазолин-2-ил)амин} 4-бромацетофенона с т. пл. 262,9 °С. К перемешиваемой суспензии 5,5 ч 2-( N -бензил- Ы - 2-имидазопин-2-йл) амин -4-бромацетофенон-бромгидрата в 4О ч этанола порццями добавляют О,45 ч. . боргидрида натрия при комнатной темпера-; туре. После добавления перемешивание продолжают около 16 часов. Реакционную смес разбавляют 5О ч воды и этанол упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат и хлороформ отг оняют Остаток превращают в хлоргидрат в 2-пропа ноле, получают хлоргидрато1.- Н-бензил- N42 -имидазолин-2-ил)аминометил -И -бромбензилового спирта с т. пл.. 148t-4 С.

Смесь 1,87 чс(- М-бенэнп-(2-имчаазопин-2-HnJ аминомегип j - Т -бромбензипового спирта в 27 ч 8О о-кэй серной киспоты пе- рек«ешивают 2 час при комнатной температура.-.. ... смесь выпивают на мопоfbiit пед. Смесь подщелачивают раствором

едкого натра и продукт в виде основания экстрагируют топуопом. Экстракты сушат, фильтруют и топуоп упаривают. Остаток превращают в оксапатную сопь в 2-пропанопе. Сырую сопь фильтруют и кристаппизуют из 2-гфОпанопа, получают оксалат 1-бензип-3- (И -бромфеннл)-2,3,5,6-тетрагиаро-1Н-имидазо liS-c J MNraaa3oaa с т. пп. 144,8° С. Пример 7. Смесь 137,2 ч В-оксифенетиламина, 197,2 ч бромгидрата 2-метиптио-2-имидазопина и 8ОО ч этанола перемешивают с обратной перегонкой в течение 18 час. Реакционную смесь выпаривают досуха. После охлаждения остатка до 60 С добавляют 65О ч н-бутанола, 44 ч едкого натра и НО ч воды. Смесь перемешнваЪт с обратной перегонкой в течение 2 час. При охлаждении реакционная смесь расслаивается. Водный слой декантируют, органическую фазу сушат и упаривают. Остаток смывают в 65О ч диоксана и перемешивают с обратной перегонкой в течение ЗО мин. Реакционную смесь в горячем состоянии фильтруют, вешество кристаллизуется из раствора при стоянии. Продукт фильтруют, сушат в вакууме при 80 с, получают 2-(р -оксифенетиламин)-2-имицазолин с т. ил. 147-149°С. П р и м е р 8. Дпя получения 2,3,5,6, 7,8-гексагидро-З-А - имидазо -- J пиримидинов можно пользоваться методиками примеров 2 и 4. Так, взяв экг1:г,шентное количество бром-, 4-метил-, 4-этил-или 3,4-дихлорпроизводных о(.-(аминомет11Г1 j . бензилового спирта вместо незамещенного в кольце бензилового спирта, применяемого в примере 2, и употребляя эквивалентное количество полученного таким путем соединения формулы 2 вместо 2- (ci -оксифенетиламин)-2-имидазолина в примере 4, можно получить следующие соединения: 3-(4-брГ)мфенил )-2,3,5,6,7,8-гексагидроимидазо 1,2-оС пиримидин; 2,3,5,6,7,8- гексагидро-3i-14-метилфенил)имидазо 1,2-ci.J пиримидин и 3-(3,4-дихлорфенил )-2,3,5,6,7,8-гекса- гидроимидазо 1,2- о1 пиримидин. Пример 9. Для получения соедине- ния общей формулы 1, где К-бензил, можно пользоваться методикой примера 6. Так можно получить соответствующие продукты в виде оксалатов: 1-бензил-З-(Л -метигафенил)-2,3,5,6-тетрагидро-1Н-имидазо 1.1,2 ctj нмндазол; 1-бензил-3-(3,4-дихлорфенип)-2,3,5,&-теграгидро-1Н-имицаао l,2-oCJ имидазоп; 1-бензил-3-(11-бромфенип)-2,3,5,6,7,8-гексагидрс -1Н-имиаазо 1,2-о : пиримидин; 1-бвнзип-3-феинг1 2,3,5,6,7,8-гексагидро-Гн- имидазо l,2-oLj пнри мидин и 1 бензип-3,4,5,6,7,8,9-гексагидро-б-фенип-2Н-пиримидо 1,2-с -т1римидин. Пример Ю. Дяя попучемия 2,3,5,6, 7,&-гексагндро-5-Ар-имидазо l,2-dCj пири мидинов можно попьзоваться методиками примеров 1 и 5. Так,испопьауя эквивапент9ое копичесгво 4 -хяор-.,4-метип- ипи 3,4- -дихпорпройзводных б1 (2-акп1ноэгип)беиаилового спирта, использованного в примере 1, и применяя эквивапенгное копичество соединеназ формулы 2 вмёстос - l(и raaaзoлин -2-ипвмйв)этап 3 бензипоЕого спирта в примере 5, получают сггедующие соеакиекля: 5(4 кпорфвнйп)2|, 3,5,6,7,8 гексагидрокмиаазо ,2 « лнрнмидин; 2,3,5,6,7,8-гексагидро-5-(4-.мегиЕЕ енип)имняазо 1,2- ci пиримидин и 5(3,4 дйхпорфвнйГ)--2,3,5,6,7 8 гвксагядроимидазо il, 2--с1}п1фимидин. П р и ы е р 11. Дпя попучения 3,4,6,7, -гексагйдро-б -АГ 2Н-пиримидо 1.,2-с(}пир гмидянов общей 1 можно слецовать методике npRiviepOB 2 к 5, Так, вамекив незамещенный в копьце бекзиповый спирт sa примера эквивалентным количеством 4-бром-, 4-метап инн 3,4-днхпорпроизеод ных dL(2-иманоэтйп бензипового спирта, применяя эквнвапентное кояачество соединения общей 2 вместо о1 (1-пмииоазоп ин-2-йпамян)эт-апбе Ф81 пового спирта в примере 5, получают спедующие соединения: 6- (4-.бромфенип)- 3,4,6,7,8,8 гекс0.- гидро-2Н--пиримидо l, 2- 1пиримндин; 3,4,6,7,8,9-гексагидро-6-{4-метипфенип )-2Н-пиримидо l,2-dllпиримидин и 6.(3,4 дихпорфенил)-3,4,6,7,S,&-гeкcaгиapo--2H-пиpимидo {l,2-d.J пиримидин. Формупа изобретения 1. Способ попучения производных бицикпических имидазопов ипи пиримидинов обшей формулы где tn означает О ипи 1;, 71 - О и пи 1; R - водород, бензипг 1 - водород, низший апкип, при усповии; когда R - низший апкип.tt. равно О, Дс -фенип, ниаший апкняфенип,гапоидфе™ чиг дйгапоидфвнип, отпа чающийся тем, что среаинение общей, формупы Г-МГ S5 - ..- СЕ- (GHg),r СН-Лз: в А где ,, I, Н R имеют указанные ениЯг поцвергаюг- дикпизации в присутствии егий,ратир5 ощего агэнта. 2,Способ по п. 1, о т п и ч а io ид и и с 0 тем, что в качестве цегйараткрующего агента испопьауют конценгрироваииую серную киспоту3,Способ по п. 1, о т Г и ч а ;0 щ и и с н теМ} что в качестве дегидратиругг агента испопьзуют гионипхаорий и ос- аование. Источники ииформгнщи, принятые во внямание при экспертизе: 1. Me-kav A;F. a-na Kree-ing- M.E., Ргера аiioii ar.d C etnistrv of д -Hexahvdt o--i,4,8 pVi iTnidci2Loee,,5,9-irioizciltiicvc a 4,4,0 aecetie a-na A--i,4,9-tHa2;abicsceo-,3,o decens XCoiii.C1iew.,3f,-1438()..