Способ получения -замещенныхОКСАзОлидиНОВ Советский патент 1981 года по МПК C07D263/04 A01N9/28 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N -ЗАМЕЩЕННЫХ бКСАЗОЛИДИНОВ

Вода позволяет свести к миниглуму образование побочных продуктов, что сокращает количество ступеней очистки, а также способствует некоторому повышению выхода целевого оксазолидина. Реакцию можно проводить и при несколько более высокой температуре, например вплоть до . Однако при этих температурах выход продукта мржет быть несколько ниже,

В качестве акцептора хлористого водорода можно также использовать гидроокись другого щелочного металла, в частности гидроокись кгшия (водный раствор), несмешивающиеся с водой акцепторы хлористого водорода, например диметиланилин {5-50 вес.%).

Оксаэолидин формулы (1Г), используемый как исходный продукт в получении N -замещенчых оксазолидинов фомулы (I), получают взаимодействием алканоламина формулы

Нг11-йН2-(1н-ОН. (Т5|)

с карбонильным соединением формулы

(Т) R

L -я С -Es 3 и г

с получением продукта реакции, ссдержащего оксазолидин и воду.

В одном случае получающаяся согласно изобретению при конденсации алканоламина с альдегидом или кетоном вода остается в реакционной системе, и весь продукт реакции (включая оксазолидин и воду) вводят в контакт с хлорангидридом в присутствии акцептора хлористого водорода. В другом случае из продуктов реакции конденсации удаляют воду, но затем ее повторно вводят в систе в виде водного раствора акцептора хлористого водорода, такого как гидроокись натрия.

Кроме того перед добавлением хлорангидрида в систему вводят раствор каустика, содержащий примерно 5-50% гидроокиси натрия. Сильное основание на последующей стадии не только играет роль акцептора хлористого водорода, но к (вероятно) снижает давление водяных паров над системой, ускоряет образование из дйольного промежуточного соединения оксазолидина. Если концентрация гидроокиси натрия выше 20%, из системы . в осадок выделяется хлористый натрий. Это вызывает необходимость разбавлять смесь перед очисткой или удалять фильтрованием или иными способами из смеси хлористый натрий

.Поскольку реакцию оксазолидина и хлорангидрида осуществляют в водном растворе, то отпадает необходимость использова-ть относительно дорогостоящие акцепторы хлористого водо|рода, например триэтиламин, тем не 1менее их также можно использовать, так как они способствуют прохождению этой реакции,

В примерах 1-3 описано получение 2,2-диметил-3 дихлорацетилоксазолидина.

Пример 1 (известный способ 5,1 г 2 , 2-диметилоксазолидина, растворенного в 50 мл бензола, обрабатывают 5,5 г триэтиламина и к смеси по каплям при перемешивании и охлаждении в ледяной бане добавляют 7,4 г хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты. Смесь выливают в воду, отделяют раствор бензола, который сушат над безводным сульфатом магния, после чего в вакууме отгоняют растворитель. Продукт представляет собой воскообразное вещество с т,пл-. 113-115 с при перекристаллизации из диэтилового эфира.

Пример 2. В двухлитровый реактор вводят 122 мл (12 г) этаноламина, 150 -мл ацетона и 600 мл бензола. Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и отгоняют воду, после чего реакционная смесь охлаждается. К -реакционной смеси добавляют 200 мл 37%-ной гидроокиси натрия и 175 мл воды. Смесь выдерживают примерно при добавляя 100 мл хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты. Смесь выдерживают в течение часа, затем добавляют еще 93 мл хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты (при этом рН смеси становится, меньше 13) и 25 мл 30%-ной гидроокиси натрия, в результате чего рН увеличивается до 13,8. Продукт реакции нейтрализуют концентрированной соляной кислотой, бензол отгоняют, и получаемый продукт фильтруют и сушат. В результате получают 282 г (66,7% от теории) твердого вещества с т.пл 117,5-119,5°С,

Пример 3. В двухлитровый реактор вводят 122 мл (122 г) этаноамина, 150 мл (116 г) ацетона и 600 мл бензола. Реакцию проводят при 33-34 С, Реакционную смесь перемешивают в течение часа, затем добавляют 200 мл 33%-ной гидроокиси натрия, снижают температуру смеси с помощью ацетоновой ледяной бани и перемешивают смесь в течение 3 ч. Добавляют в течение часа 110 м (168,5 г) хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты, а затем 25 мл гидроокиси натрия, после чего медленно добавляют втору порцию 110 мл хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты. Продукт реакции нейтрализуют с помощью концентрированной соляной кислоты. Для растворения образующегося хлористого натрия добавляют 190 мл воды, отгоняют бензол, продукт фильтруют

И сушат. Получают 347 г вещества (82% выход от теории) с т.пл, 117,.

В примерах 4-6 описано, получени 2,2,5-триметил-З-дихлорацетилоксазолидина.

Пример 4 (известный спосо .К 25 мл бензола и 4,5 г триэтил амина добавляют 18 мл раствора в бензоле 4,6 г 2,2,5-триметилоксазолидина. При охлаждении в ледяной бане и перемешивании к смеси по каплям добавляют 5,9 г хлористого ангидрида дихлоруксу.сной кислоты. Пос завершения реакции смесь выливают в воду и отделяют слой бензола. Последний сушат над безводным сульфатом магния, после чего в вакууме удаляют бензол. Получают 7,7 г маслянистого продукта-с п 1,4950

Пример 5. Со 150 мл (116 г ацетона и 600 мл бензола смешивают 150 г (162 мл) изопропаноламина с плотностью 0,961. Воду отгоняют, реакционную смесь охлаждают и смешива с ней 200 мл 20%-ной гидроокиси натрия и 175 мл воды. Затем добавляют 202 мл (310 г) 96%-ной чистоты хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты. Температуру поддерживают равной . Продукт реакции нейтрализуют концентрированной соляной кислотой, вводят в разделительную воронку и однократно промывают дистиллированной водой. Бензол отгоняю и получают 343 г 2,2,5-триметил-З-дихлорацетилоксазолидина (76% от теории) с т.пл. 77-84°С.

Пример 6. В двухлитровьй реактор вводят 150 г (162 ivpi) изопропаноламина, 150 мл (116 г) ацетона и 600 мл бензола. Полученную смесь при перемешивании выдерживают при 40°С. Добавляют 200 мл 33%-ной гидроокиси натрия и полученную смесь дополнительно перемешивают .в течение 2 ч. Смесь охлаждают в ледяной ацетоновой бане до 5с и к ней медленно (в течение часа) добавляют 110 мл хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты. Смесь выдерживают в течение 1,5 ч. Затем в течение, часа добавляют еще 110 мл хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты вместе с 10 мл 33%-ной гидроокиси натрия, в результате чего рН продукта становится равным . Продукты реакции нейтрализуют соляной кис-. лотой , понижая рН вплоть до -уЗ, после чего добавляют 185 мл воды

для растворения образующегося хлористого натрия. Бензол отгоняют в вакууме. Продукт фильтруют,отгоняют и сушат без последующей кристаллизации. Выделяют 346,2 г продукта (77% от теории) с т.пл. 87-88с.

Формула изобретения

1. Способ получения N -згшещенных оксазолидинов общей формулы (I)

S лГ

Я-в-Н 1

,v

-С.,-С -галоидалкил;

где

-С -С -гшкил; т

-атом водорода или

А

0 С -С -алкил,

путем ацилироваиия оксазолидина формулы (II)

хТг.

/-г I

1

5

ч

где 2 Я( имеют указанные вьаае

значения,

соединением формулы (III)

0

та, II о

где , имеет указанные выше значения,

5 при охлаждении органического растворителя в присутствии акцептора хло- . ристого водорода, отличающийся тем, что, с целью повышения чистоты целевого продукта, процесс ведут в присутствии воды.

0

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре от -5 до .

3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве

5 акцептора хлористого водорода используют гидроокись щелочного металла,

4.Способ по п, 3, о т я и- ч а ющ и и с я тем, что в качестве акцеп0тора хлористого водорода используют гидроокись натрия.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

5

1, Выложенная заявка ФРГ № 2350547, кл. 12 р, 3, опублик. 1974 (прототип) ,