(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХРОМОНА Изобретение относится к способг получения производных хромона форм лы где m - целое число, равное 0,1 или 2; R - атом вЪдорода или галогена нитрогруппа, низшая алкоксигруппа, низишй алкил или бутадиенилен (), который образует бензольное кольцо с помощью двух лю бых соседних атомов углерода в поло жениях 5,6,7 и 8, или их солей/ Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами. Известен способ получения производных хромона, формулы I, заключаю щийся в том, что акрилонитрильное Ароизводное бензопирана формулы где и m имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с азидом натрия в присутствии безводИЛИ ИХ СОЛЕЙ нрго хлористого алюминия в среде тетрагидрофурана при температуре кипения реакционной среды L1. Недостатком этого способа является то, что используелвлй азид ftatрия способствует вьзделению паров азотистоводородной кислоты, являющихся взрывчатым и токсичным , что затрудняет применение этого способа. Цель изобретения - упрощение процесса. . Эта цель достигается тем, что соединение формулы )« иСсосн, , I R и Л) имеют указанные значегдеатом водорода, низший алкил , ния RJили бензил, подвергают взаимодействию с муравьиной кислотой .или ее производным в присутствии минеральной кислотн, основания или галоидного соединения при температуре 20-150 С, и в случае, если R л низший алкил или бензил, удаляют защитную группу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Реакцию соединения II с производным муравьиной кислоты предпочтительно проводят в присутствии основания, например метилата натрия, этилата натрия, трет.-бутилата калия, гидридов натрия, калия или кальция, в среде органического растворителя, такого как спирт, например метанол, этанол пропанол, бутанол-и т.п., углеводороды, например бензол, толуол, ксилол, и т.п., а также эфиры, например тетрагидрофуран, диоксан, этиловый эфир, диметиловый эфир, этиленгликоль и т.п.При использовании амидного производного муравьиной кислоты его количество не является решающим, хотя предпочтительно используют 1-40 молярных эквивалентов по отношению к соединению формулы II..
В качестве неорганического галоидного производного предпочтительно используют такие, как хлорокись фосфора, трихлористый фосфор, тетрахлорпирофосфорную кислоту, тионил хлорид, пентахлорид фосфора или фосген. В качестве органического растворителя используют амидное производное. Можно также использовать ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол м силол или галогенированные углеводороды, например хлороформ, дихлорметан и тетрахлорэтан.
В качестве кислоты используют серную, бромистоводородную, иодистоводородную или фосфорную кислоты.Количество муравьиной кислоты не играет решающей роли, поскольку она может представлять собой растворитель, хотя лучше всего использовать соотношение 1-100 молярных эквивалентов относительно исходного соединения. Температура и время реакции не играют решающей роли. Обычно-реакцию проводят при температуре от комнатной до в течение 30 мин - 3 дней. Соотношение бромистоводородНой и муравьиной кислот, а также из соответствующие объемы не играют решающей роли, хотя предпочтительно,чтобы исходное соединение гомогенно растворялось при нагревании.
Если Необходимо, защитную группу Rл удаляют из соединения, полученного циклизацией соединения формулы tl. Удаление заь итной группы .Р. проводят в присутствии минеральной кислоты или кислоты Льюиса. В качестве примеров минеральной кислоты можно использовать хлористоводородную, бромистоводородную кислоты, бромисты водород, хлористый водород или раствор хлористого водорода Или бромистого водорода в органической кислоте (например, уксусной, иодистоводородной, серной, азотной и фосфорной). Кислота Льюиса может представлять собой, например, хлористый алюминий, бромистый алюминий, хлористый цинк
или трехфтористый бор. В том случае, когда кислота Льюиса представляет собой твердое вещество, реакцию обычно проводят в органическом растворителе, например ароматических углеводородах, таких как бензол,толуол и ксилол, а также галогенированных углеводородах, таких как хлороформ, дихлормета:н, дихлорэтан и тетрахлорэтан.
Отношение минеральной кислоты или кислоты Льюиса, используемое в реак,ции удаления защитной группы Rj предпочтительно составляет 1-100 молярных эквивалентов на соль соединения, получаемого циклизацией соединения формулы ,1I. Реакцию обычно проводят
при 40-160С в течение 30 мин 3 дней.
Соединение формулы II может быть превращено в соответствующую соль органического амина, соль щелочного металла или аммониевую соль,например, в результате нагревания соединения формулы совместно с органическим амином, например этаноламином
dl-метилэфедрином, 1-(3,5-цигидроксифенал)-L-изопропиламиноэтанолом, изопротеренолом, декстрометорфаном, гетразаном (диэтилкарбамазин), диэтиламином, тризтиламином и т.д.-,
гидроокисью щелочного металла (гидроокись натрия, калия и т.п.) или
аммиаком в подходящем растворителе.
Пример 1. Раствор, состоящий из этил-(1Н-тетразол-5-ил)-ацетата (1,64 г), трет.-бутанола (1,2 мл), трифторуксусной кислоты (4,0 мл) и концентрированной серной кислоты (0,3мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего его концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют N-вЬдный раствор гидроокиси натрия (20 мл) вместе с концентрированным водным раствором гидроокиси натрия (5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь встряхивают с этилацетатом, водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой И экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетатпетролейный эфир. Согласно описанной методике получают (2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-уксусную .кислоту в виде бесцветных кристаллов. Выход 1,01, т.пл. 125-127с.
Элементный анализ:
Найдено,: С 45,91 Н 6,60 N 30,56.
Вычислено,«: С 45,64; Н 6,57; N 30,42. ; Пример 2. Смесь 3,1 г этил (1Н-тетразол-5-ил)-ацетата, 20 мл диметилформамида, 2,8 г бромистого этила 8,9 г триэтиламина перемеши вают при комнатной температуре в те чение 5 ч. растворитель отгоняют и после добавления 70 мл воды ос-таток экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают 20%-ньви водны раствором аммиака и водой, затем этилацетат отгоняют, в результате чего получают 3,0 г бледно-желтого масла. На основании ЯМР-спеЛтра (в дейтерохлороформё) этот продукт идентифицировали как смесь этил (2-этил-2Н-тетразол-5-ил)-ацетата и этил (1-этил-1н-теТраэол-5-ил)-ацетата в соотношении приблизительно 3:1 2,8 г этой смеси нагревают с обратным холодильником с 50 мл 5%-ног спиртЬвого раствора гидроокиси натрия в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняют и остаток встряхивают с эт ацетатом. Водный слой подкисляют со ляной кислотой. После добавления хлористого натрия маслянистый осадо экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают насьпценным вод ным раствором хлористого натрия и о гоняют, в результате чего получают 1,6 г кристаллического продукта, ко торый дважды перекристаллизовывают из этилацетата. Согласно описанной методике получают (2-этил-2Н-тетразол-5-ил)-уксусную кислоту в виде бесцветных игл,. т,пл. 88-92 С. Элементный анализ: Найдено,%: С 38,62) Н4,87 N 36,16. csHfl N400. С 38,46г Н 5,16) Вы1ислено,% N 36,88. Пример 3. Смесь 1,56.г этил-(1Н-тетразол-5-ил}-ацетата, 2 м трет.-бутанола, 10 мл трифторуксусно кислоты и 5 капель концентрированной серной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляйт воду Полученный в результате маслянистый оЬадок экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, разбавленным водным раствором аммиака, снова водой и отгоняют. По описанной методике получают 1,8 г этил-(2-тpeт,-ayтил-2H-тeтpaзo -5-ил)aцeтaтa в виде маслянистого остатка. Этот остаток нагревают с обратньвл Холодильником с 10 мл 10%-ного спир тивого раствора гидроокиси калия в течение 2 ч после чего растворитель отгоняют. Затем к остатку добавляют воду, и смесь под1 исляют хлористоводородной кислотой, в результате чего выпадают кристаллы. Фильтрацией полу чают 1,2 г кристаллов. Затем кристал лы перекрнсталлиэоБывают из этилаЦётата с получением (2-трет.-бутилт2Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты в виде бесцветных призм, т.пл. 124125 0. Элементный анализ; Найдено,% С 45,54 Н 6,31 N 30,73. Вычислено,%: С 45,64 Н 6,57 N 30,42. . Пример 4. Согласно способу, описанному в примерах 2 и 3, синтезируют следующие соединения. (1-н-Бутил-1Н-тетраэол-5-ил)-уксусной кислоты, т.пя. 114-115 С. элементный анализt Найдено,% С 45,73 Н 6,58 N 30,52. Ст.Н 4М40а Вычислено,%: С 45,64 Н 6,57 N 30,42. (2-Бенэил-2Н-твтразс г-5-ил)-уксусной кислоты,т.пл. 87-88 0. Элементный анализ Найдено,%t С 54,92 Н 4,65 N 25,58. С Н оМлОа о Вычислено,%t С 55,04 Н 4,62 N 25,68. (1-Б0нзил-1Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты, т.пл. 150-15lc. Элементный анализ; Найдено,%| С 54,74 Н 4,47 N 26,02. С оН о«40а Вычислено,%: С 55,04 Н 4,62 N 25,68. Пример 5. Смесь 5,0 г (2-этил-2Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты, 4,9 г пятихлористого фосфора и 20 мл бензола перемеишвают при 70-75 0 в Течение 1,5 ч. Растворитель и побочный оксихлорид фосфора отгоняют при пониженном давлении. Согласно описанной методике получают 5,5 г (2-этил-2Н-тетразол-5-ил)-ацетилхлорида в виде масля-, нистого продукта.. При м е р 6. Смесь 18,4 г (2-трет.-бУтил-2Н-тетразол-5-йл)-уксусной кислоты и 150 мл бензола перемешивают и после добавления небольшилда порадиями 21,8 г пятнхлордастого фосфора смесь перемешивают при 70-75 С в течение 1,5 ч. Растворитель и побочный ОХСИХЛ01ЖД фосфора отгоняют при пониженном давлении Согласно описанной методике получают 20,0 г 3-(2-трет.-бутил-2Н-тбТразод-5-ил)-ацетатхлорида в виде маслянистой жидкости. ИК-спектр (жидкая пленка): 180.0 см-. ЯМР-спектр fCDCIj) ппм: 1,73 (9Н, S) 4,48 (2Н, S). П р и м е р 7. -2,1 г масла, полученного в примере 5, добавляют к
смеси 1,4 г п-этиланизола и 20 мл 1,2-дихлорэтана. После этого добавляют 2,8 г безводного хлористого алюминия. Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливают на ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, разбавленным раствором гидроокиси натрия, снова водой и сушат над безводным сульфатом магния. Этилацетат отгоняют и маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом). Согласно описанно методике получают 1,2 г 2-(2-этил-2H-тeтpaзoл-5-ил)-5-этил-2-мeтoкcиaцeтoфeнoнa в виде маслянистого про|дукта.
Смесь 0,7 г этого масла и 7 мл 47%-ной бромистоводородной кислоты нагревают с обратным холодильнике в течение 1 ч после чего добавляют воду. Полученный в результате маслянистый осадок экстрагируют бензолом и бензольный слой промывают разбавленым водным раствором аммиака и водои, затем сушат над безводным сульфатом магния. Бензол отгоняют и к твердому остатку добавляют н-гексан. В результате фильтрации получают 400 мг кристаллического вещества. Перекристаллизация из смеси бензола и н-гексана дает 2- (2-этил-2Н-тетразол-5-ил-5-этил-2-оксйацетофенон в виде бесцветных хлопьев, т.пл. 6869 С.
Элементный анализ: Найдено,%: С 59,87; Н 6,28; N 21,64.
с аИуьЧО/г.
Вычислено,%: С 59,99; Н 6,20; N 21,53.
Пример 8. Смесь 6,1 г п-этилфенола, 80 мл 1,2-дихлорэтана и 10 г безводного хлористого алюминия перемешивают при комнатной температуре и по каплям добавляют смесь хлорангидрида, полученного в примере 6, и 4 мл дихлорэтана в течение 20 мин. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После добавления воды дихлорэтановый слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Спои растворителя сливают и промывают 5%-ным раствором гидроокиси натрия и затем водой Растворители отгоняют с получением 11,5 г коричневого масла.
Для удаления побочного продукта п-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-ацетоксиэтилбенэола это масло (11,5 г) и 40 мл 10%-ного спиртовог раствора гидроокиси калия нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняют и посл добавления воды маслянистый осадок экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Отгоняют этилацетат и маслянистый остаток очищаю хроматографией на силикагеле (элюирование смесью бензол-этилацетат). Кристаллический продукт перекристаллизовывают из смеси п-гексана с эти ацетатом. Согласно описанной методике получают 2-(2-тpeт.-бyтил-2н-тeтpaзoл-5-ил)-5-этил-2-pкcиaцeтoфeнoн виде бесцветных хлопьев,т.пл. 7576С.
Элементный анализ:
Найдено,: С.62,56; Н 7,00; . N 19,66.
C4S-H3oN40i
Вычислено,%: С 62,48; Н 6,99; N 19,43.
Согласно, методике, описанной в примерах 1 и 2, синтезируют следующие соединения.
2-(1-Этил-1Н-тетразол-5-ил) - 5-ил-5-этил-2-оксиацетофенон,т.пл. 107108С.
Элементный анализ:
Найдено,%: С 60,11; Н 6,27; N 21,53.
Вычислено,%: С 59.99; Н 6,20; N 21,53.
2- (1Н-Тетразол-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенон, т.пл. 172-173с.
Элементный анализ:
Найдено,: С 56,93; Н 5,06; N 23,94.
.
Вычислено,%:С 56,89;Н 5,21;N 24
2-(2-Бензил-2Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенон, т.пл. 8283С.
Элементный анализ:
Найдено,%: С 66,80; Н 5,48 N 17,39.
Вычислено,%: С 67,07; Н 5,63; N 17,38..
2-(1-Вензил-1Н-тетразол-5-ил)-5--ТИл-2-оксиацетофенон,т.пл. 97, 598,5С.
Элементный анализ:
Найдено,%: С 56,87; Н 5,52; N 17,75;
Вычислено,%: С 67,07; Н 5,63; N 17,38.
2-(2Н-Бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5-э1ИЛ-2-гидроксиацетофенон. ИК-спектр (жидкая пленка : 1643 см
2-(2-трет.-Бутил-2Н-тетразрл-5-ил)-4-метокси-2-оксиацетофеноНг т.пл. 72-73с.
2-(2-трет.-Бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5-хлор-2-оксиацетофенон, т.пл. 133-135С.
1- Окси-2-Г2-(2-тpeт.-бyтил-2H-тeтpaзoл-5-ил)-aцeтил - нафталин, т.пл. 129-130 С.
Пример 9. Смесь 1,99 г (2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты, 2,3 г пятихлористого фосфора и 4 мл дихлорэтана перемешивают при ЗО-бО С в течение 2,5 ч и после охлаждения добавл;1ют 8,0 г п-этиланиэола. Затем по каплям добавляют ;месь 2,9 г безводного хлористого олова и 3 мл дихло этана. Смесь перемешивают при 8085 С в течение 2 ч, после чего к реакционной смеси добавляют 10 мл воды и 2 мл концентрированной соля ной кислоты при охлаждении льдом. Полученный в результате дихлорэтановый слой отделяют и водный спой экстрагируют свежим дихлорэтаном. Дихлорэтановые слои сливают и промы вают разбавленной соляной кислотой и водой, а затем разбавленным водным раствором аммиака и водой. Дихлорэтан отгоняют с получением 4,15 г масла. Разбавленный водНый аммиачный слой подкисляют соляной кислотой. Полученный в результате этого кристаллический осгщок экстра гируют этилацетатом с получением 0,44 г кристаллического вещества. Перекристаллизацией из этилацетата получают 2-(1Н-тетразол-5-ил)-5-эти метоксиацетофенон в виде бесцветных игл, т.пл. 159-160с. Элементный анализ: Найдено;%: С 58,54; Н 5,90 N 22,74. с а нОаМд Вычислено, С 5B,52t И 5,73 N 22,75. 4, 15 г описанного масла очищают силикагеле (элюирование смесью н-г сана и этилацетата), Согласно опи санной методике получают 0,2 г 2-( -трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5-эт -2-оксиацетофенона и 1,45 г 2-(2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5-эти -2-метоксиацетофенона. Первое веще хорошо согласуется с аутентичным ве ществом согласно данным тонкослойно хрсматог1 афии. Последнее вещество кристаллизуется при стоянии. Перекристаллизацией из смеси н-гексана этилацетата получают бэсцветные при мы, т.пл. 44-46 С. Элементный анализ: Найдено,%: С 63,56 Н 7,62 N 18,43. (6 Ч 10.. Вычислено,%: С 63/55 Н 7,33 N 18,53. Пример 10. смесь 4,0 г 2-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5 -этил-2-метоксиацетофенона, 30 мл 99%-ной уксусной кислоты и 10 мл 50%--ноЛ серной кислоты нагревают с об1 атным холодильником в течение 16 ч и после охлаждения добавляют 100 мл воды. Полученный в результате кристаллический осадок эксгграгируют этилацетатом. Этилацетатный 1СЛОЙ встряхивают с разбавленным водным раствором аммиака и разбавленный водноаммиачный слой подкисляют соляной кислотой и затем кристаллический осадок экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и перегоняют с образованием 2,85 г кристаллов. Перекристаллизация из этилацетата дает 2-(1Н-тетразол-5- . -ил) -5-этил-2-метоксиацетофенон в виде бесцветных игл,, т.пл. 159-160 с. Пример 11. Смесь 1,5 г 2-(1Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-метоксиацетофенона и 8 «л 48%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают при 120-130 с в течение 3 ч. После охлаждения добавляют 100 мл воды. Полученный кристаллический осадок экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и этилацетат отгоняют с получением 1,42 г Кристаллов, которые пе екристаллизовывают из этилацетата. Согласно описанной методике получают 2- 1Н-тетразол-5-ил)-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенон в виде бесцветных игл, т.пл. 172173 С. Пример 12,. Смесь 0,59 г 2-Д2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-метоксиацетофенона, 1 мл 99%-ной уксусной кислоты и 5 мл 47%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают при 110-120 с в течение 6 ч и после охлаждения добавляют воду. Полученный кристаллический осадок экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой встряхивают с разбавленным раствором а1 в«1ака. Разбавленйьяй водно-аммиачный слой подкисляют соляной; кислотой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетат промывают водой и отгоняют с получением 0,35 г кристаллического вещества. Согласно ИК-анализу эти кристаллы представляют собой 2-(1Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенон. Пример 13. Смесь 1,07 г 3- {lH-тeтpaзoл-5-ил)- poмoнa и 20 мл I раствора гидроокиси натрия нагревают при при перемешивании в течение 1 ч. Затем смесь подкисляют соляной кислотой, и полученный осадок фильтруют и перекристаллизовывают из этанола. Согласио описанной методике получают 690 мг 2-(lH-тeтpaэoл-5-ил) -2-оксиацетофенона в виде бесцветных игл, которые плавятся при 200-201С. Элементный анализ: Найдено,%: С 52,88; Н 3,66; N 27,36.. Сд HB N4 О J Вычислено, %: С 52,94; Н 3,95 N 27,44. . Описанным способом получают сое-, динения, представленные в табл.1.
Исходное соединениеI формулы I
2-(1Н-Тетразол-5-ил) -5-этил-2-оксиацетофенон
2-(1Н-Тетразол-5-ил) -З, 5-диметил-2-оксиацетофенон
1-ОКСИ-2 С2-(1Н-тетразол-5-ил)-ацетилД-нафталин
2-(1н-Тетраэол-5-ил)-5-НИТРО-2-оксиацетофенон
2-{1Н-Тетразол-5-ил) -5-н-пр6пил-2-окси-2-ацетофенон
2- (1Н- Тетразол-5-ил)-4-метокси-2-оксиацетофенон
2-(1н-Тетразол-5-ил) -5-хлор-2-оксисщетофенон
Пример 14. Смесь 232 г 2- (1Н-тетразол-5-ил) -5-этил-2-гидроксиацетофенона, 0,2 мл трет.-бутансла, 1 МП трифторуксусной кислоты и 2 капли серной кислоты перемешиваю при комнатной температуре в течение 1ч,. после чего её концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют волу/ этилацетат, этилацетатный слой промывают насьоаенным водным раствором кислого карбоната натрия, затем I раствором
Таблица 1
Т,пл.,С (переIIкристаллизация из растворителя)
172-173 (Этанол)
231-233 (Этанол)
261-263 (Диметилформамид)
235-236 (Этанол)
167-168 (Этанол)
196-197 (Этанол)
207-208 (Этанол)
соляной кислоты и сушат над безводным сульфаюм натрия. Затем растворитель отгоняют при пониженнсвл давлении. По описанной методике получают 300 мг 2-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенона в виде маслянистого остатка.
ЯМР-спектр (CDCIj)A: 4,62 (2Н, S, CHjt); 1,73 (9Н, S, CHj х 3).
Описанным способом получают соединения, представленные в табл.2.
Таблица 2
2-(2-трет.-Бутил- 108-109-2Н-тетразол-5- (Этанол) -ил) - 3, З-Диметил-2-оксиацетофенон
1-Окси-2-Г2-(2- 129-130 -трет.-бутил-2Н- (Этанол) -тетразол-5-ил)-ацетил -нафталинПример 15. В 19 мл этанола растворяют 600 мг металлического ватрия и после охлаждения добавляют 14 мл этилформиата при перемешива- 65 нии. Затем добавляют 1,-27 г 2-(2-зтил-2Н-тетразол-5-ил)-5 -этил-2 -оксиацетофенона и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6,5 ч. Растворитель отгоняют и посл добавления воды остаток подкисляют .соляной кислотой. Этилацетатный сл промывают водой и сушат над безвод ным сульфатом гагния. Этилацетат о гоняют, остаток выкристаллизовываю в результате добавления н-гексана этилацетата. В результате фильтрации получают 1,16 г кристаллическо го вещества. Перекристаллизация из этилацетата н-гексана дает б-этил-(2-этил-2Н-тетраэол-5-ил)-хромон в виде бесцветных игл, т.пл. 98100 С. Элементный анализ: Найдено,%: С 62,19 Н 5,05; N 20,67. C 4Hi+N.Ol Вычислено,%i С 62,21; Н 5,22; N 20,73. .. Пример 16. В12МЛ этанол растворяют 400 мг металлического натрия. После охлаждения добавляют 9 мл этилФормиата. Затем добавляют 900 мл 2-(2-тpeт.-бyтил-ЗH-тeтpaзoл - 5-ил) - Б- этил- 2-оксиацетофенона и смесь нагревают с обратным холодил ником в течение. 6 ч. Отгоняют раст воритель и остаток разбавляют этил ацетатом и водой. Смесь подкисляют соляной кислотой Этилацетатный сло промывают водой и сушат над безводным сульфатом маг||ия. Этилацетат о гоняют и полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на сил кагеле (элюирование смесью бензолэтилацетат). Согласно описанной методике получают 0,85 г 6-этил-3-(2-тpeт.-бyтил-2H-тeтpaзoл-5-ил)-xpoмoн. Этот продукт кристаллизуется при стоянии, т.пл. 54-56.С. Элементный анализ: Найдено,% с 64,40; Н 6,09; N 19,05. .г Вычислено,%: С 64,41; Н 6-,08; N 18,78. Согласно описанному способу синтезируют следующие вещества. б-Этил-3- (2-бензил-2Н-тетразол- 5-ил)-хромон, .т.пл. 95-9бс. Элементный анализ: Найдено,%: С 68,46; Н 4,68; N 17,17. -(б N+0 Вычислено,%; С 68,66; И 4,85; N 16,96. 6-гЭтил-З-(2-бyтил-2H-тeтpaзoл-5-ил), т.пл. 96-97®С. Элементный анализ: Найдено,%: С 64,54; Н 6,00; N19,09. вычислено,%: С 64,41; Н 6,08; N 18,78. Пример 17. К 2 мл диметилформамидного раствора 210 мг 1-окси-2- f2-(2-трет.-бутил-2Н-тетраз6л-5-ил)-нафталина по каплям добавляют О,4 мл треххло истого фосфора при охлаждении льдом в течение 5 мин. Смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом и затем в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь переливают в смесь льда с водой и полученный осадок регенерируют фильтрацией и промывают водой. В результате перекристалли.зации из этанола получают,100 мг 3-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-бензо(Н)хромона в виде бледно-желтых игл, т.пл. 176-178 с. Пример 18. К 5 мл бензольного раствора, 310 мг l-OKCH-2-f2-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-ацетил -нафталина добавляют 0,6 мл триэтиламина. Затем при 5-7с по каплям добавляют 1 мл (около 5 ммоль) эфирного раствора, смешанного муравьино-уксусного ангидрида в течение 10 мин. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, при охлаждении льдом и добавляют еще 0,3 мл триэтиламина и 0,5 мл (около 5 ммоль) эфирного раствора, смешанного муравьино-уксусного ангидрида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь переливают в смесь воды со льдом, поддерживая рН равным 2 с помощью 10%-ного раствора НС I и экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают водой и сушат над N3,504 После отгонки растворителя остаток кристалли-, зуется на этаноле. По описанной методике получают 270 мг 3-(2-трет.бутил-2Н-тетразол-5-ил)-бензо-(h)-хромона в виде бесцветных игл, т.пл. 176-1770С. Пример 19. Смесь 370 мг 6-этил-3-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-хромона, 2 мл уксусной кислоты и 4 г 60%-ной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником течение 2,5ч. К реакционной смеси добавляют воу и полученные в результате крисаллы регене{жруют фильтрацией и ерекристаллизовывают из этанола. По писанной методике получают 6-этил3-(1Н-тетразол-5-ил)-хрЬмон в виде есцветных игл, т.пл. 219-221 с. ЙК-спектр (KBг) этого продукта олностью совпадает со спектром исусственного образца. Пример 20. Смесь 540 мг -этил-3-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)хромона, 5,4 мл 57%-ной иодистовоородной кислоты и 1 мл уксусной ислоты нагревают с обратным холоильнйком в течение 27 ч. Реакционую смесь разбавляют водой и экстраируют этилацетатом. Этилацетатный лой встряхивают с разбавленным водым раствором аммиака и водный слой; тделяют, подкисляют соляной кислоТОЙ и экстрагируют этилацетатбм. Этилацетат отгоняют и кристаллическ остаток перекристаллизовывают из эт нола. Ло описанной методике получаю б-этил-3-(1Н-тетраэол-5-ил)-хромой в виде бесцветных игл, т.пл. 219221 С., Пример 21. Смесь 200 мг 6-этил-З-(2-бензил-2Н-тетраэол-5-ил)-хромона. и 2 мл 47%-ной бромист водородной кислоты нагревают с обра Htw холодильником в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавляют воду и полученный осадок регенерируют фильтрацией и перекристаллизовывают из смеси диметилформамид-вода. По описанной методике получают б-этил-3-{1Н-тетразол-5-ил)-хромон в виде бесцветных игл, т.пл. 218-22lc. Пример 22. Сырые кристаллы (2-этил-2Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты, содержащие 25% (1-этил-1Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты, о рабатывают как описано в примерах 5 и 1 с получением смеси 2-(2-этил-2Н -тетразол-5-ил)-этил-2-оксиацетофен на и 2-(l-этил-lfi-тeтpaзoл-5-ил) -этил-2-oкcиaцeтoфeнoнa. Эту смесь обрабатывают как описано в примерах 15 и 20 с получением б-этил-3-(1Н-тетразол-5-ил}-хромона. Пример 23. В 30 мл этанола растворяют 1,4 мг металлического на рия и затем добавляют 1,5 г 2-(1Н-тетразол-5-ил) -5-этил-2-оксиацетоф нона и 20 г этилформиата. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2ч, после чего отгоняют этанол. К полученному осадку добавляют 120 мл I соляйой кислоты и кри таллический осадок регенерируют фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола. По описанной методике получают 6-этил-З-(1Н-тетразол-5-ил)-хромон в виде бесцветных игл, т.пл. 219-221°С. Элементный анализ: Найдено,%: С 59,35; Н 4,10; N 23,29. CiaH oN40i С 59,50; Н 4, 16; Вычислено,% 23,13. 24. В 2 мл этанола .Пример растворяют 35 мг металлического нат рия и затем добавляют 116 мг 2-(1Н-тетразол-5-ил) -3, 5 -димeтил-2-oкcиацетофенона и 0,5 мл этилформиата. Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в тече ние 2 ч. К этой реакционной смеси добавляют раствор 35 мг металлического натрия в 2 мл этанола вместе с QfS МП этилформиата, и всю.смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняют и остаток подкисляют разбав ленной соляной кислотой. Слаборастворимую фракцию регенерируют фильтр цией и перекристаллизовьшают из диметилформамида. По описанной методике получают 62 мг 6,8-диметил-З-(1Н-тетразол-5 ил)-хромона в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 273-274С (разложение). Пример 25. смесь 3,5 г 2-(1Н-тетразол)-5-этил-2-оксиацетофенона, 35 мл 95%-ной муравьиной кислоты и 3,5 мл концентрированной серной кислоты перемешивают при 120С в течение 13 ч и после охлаждения к осажденным кристаллам добавляют 100 мл воды. Кристаллы регенерируют фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола. По описанной Методике получают 3,15 г 6-этил-З-(1Н-тетразол-5-ил)-хромона в виде бесцветных игл, т.пл. 219-221 С. Пример 26. Смесь 1,19 г 2-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5 -этил-2-метоксиацетофенона, 6 мл 85%-ной муравьиной кислоты и 6 мл 47%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают при 110-120°С в течение 7 ч и после охлаждения разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой встряхивают с разбавленным веяным раствором аммиака, отделяют от разбавленного водного аммиака и концентрируют с получением 0,16 г маслянистого остатка. Этот остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью н-гексана и этилацетата),. По описанной методике получают 6-этил-З-(2-трет.--бутил-2Н-тетразап-5-нл)-хромон. ИК-спектр полученного продукта полностью совпадает с искуственным об- разцом. Разбавленный водноаммиачный слой подкисляют соляной кислотой- и полученные кристаллы экстрагируют этилацетатом с получениек 0,87 г кристаллического остатка. В результате перекристаллизации из этанола получают 6-этил-З-(1Н-тетразол-5-ил)-хромон в виде игл, т.пл. 219-22lc. Методом тонкослойной хроматографии подтверждено, что маточная жидкость содержит 6-этил-З-{1Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенон. .Пример 27. Смесь О,83 г 2-(1Н-тетразоЛ-5-йл1-5-этил-2-метоксиацетофенона, 4,5 мл б5%-ной му|равьиной кислоты и 4,5 мл 47%-ной |брси 1истоводородной кислоты перемешивают при 110-120°С в течение 7 ч и после охлаждения разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом, в результате чего получают 0,8 г кристаллов . На основании тонкослойной хроматографии установлено, что эта смесь представляет собой 6-этил-З-(1Н-тетразол-5-ил)-хромон и 2-(1Н.-тетразол-5-ил) -5-этилг2-оксиацетофенон. Такую смесь перемешивгиот с 9 мл 95%-ной муравьиной кислоты И |0,7 мл концентрированной серной
кислоты при 110-120®С в течение 9 ч и после охлаждения добавляют воду. Полученный кристаллический осадок регенерируют фильтрацией, а затем перекристалли овмвают из этанола.По описанной методике получают 0,46 г 6-этил-З-(1Н-тетразол-5-илУ -х омонз в виде игл, т,пл. 219-221 с.
Формула изобретения
Ж
-N
где m - целое число; равное 0,1 или 2; R-I - атом водорода или галогена, .нитрогруппа, низшая алкоксигруппа, низший алкил или бутадиенилен (-СН СН-СН СН-) , который образует бензольное кольцо с помощью двух любых соседних атомов углерода в положениях 5,6,7 и 8,.или их солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, соединение общей формулы II
по
(р пг-мГ - „
coCHf Т) Кг
N-N
где R и m имеют, указанные значения; - атом водорода, низший алкил или бензил, подвергают взаимодействию с муравьиной кислотой или I
ее производнымв присутствии минеральной кислоты, основания или неорганическохч галоидного соединения при температуре 20-150 0, в случае, сли R/j - низший алкил или бензил, удаляют защитную fi -rpynny с последующим вьшелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
0
г 3. Способ по П.1, отличаю щ и и с я тем, что в качестве производного муравьиной кислоты используют амид муравьиной кислоты, такой
5 как диметилформамид, смешанный ан гидрид муравьиной кислоты или эфир . муравьиной кислоты, такой как этилформиат.
0 треххлористый фосфор.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
5 (прототип).
