1
Изобретение касается способа получения N-эамещенных оксаэолидинов формулы I
где R и R j имеют вышеуказанные значения, от полученного оксазолидина формулы
Эта цель достигается тем, что алканоламин формулы {II) подвергает взаимодействию с карбонильным соединением формулы (III) и образующийся оксазолидин формулы (1У) непосредственно ацилируют обработкой хлорангидридом кислоты формулы (Y) в присутствии воды, образовавшейся на стадии получение этого оксазолидина, при охлаждении в среде органического растворителя в присутствии акцептора хлористого водорода.
N-ацилирование оксазолидина формулы {IY) проводят в присутствии реакционной воды, образовавшейся на стадии его получения.
Это позволяет свести к минимум(у образование побочных продуктов.
В качестве акцептора хлористого водорода используют гидроокись натрия. Акцептор хлористого водорода обычно берут в количествах в гфеделах примерно от 5 до 50%.
Перед добавлением-хлорангидрида в систему вводят раствор щелочи, содержащий 5-50% гидроокиси натрия.
Поскольку реакцию оксазолидина и хлорангидрида осуществляют в водном растворе, отпадает необходимость использоват.ь относительно дорогостоявд{е акцепторы хлористого водорода, такие как триэтиламин. Тем не менее они также могут использоваться поскольку способствуют прохождению этой реакции. В качестве акцепторов хлористого водорода можно использовать менее дорогостоящие вещества, например слабый щелочной раствор или гидроокись другого щелочного., металла, как гидроокись калия {BORнЫй раствор). Большинство обычных акцепторов хлористого водорода смещива1отс я с водой или растворяются в воде при условиях реакции, однако, возможно применение несмешивающихся с водой акцепторов хлористого водорода, например диметиланилина.
Предпочтительно процесс проводят при.температуре в пределах от 5 до . Реакцию можно проводить и при более высокой температуре, например до 25°С. Однако при этих температура выход продукта может быть несколько ниже.
Пример 1-3. Получение 2,2-,циметил-3-дихлорацетилоксазолидина
Пример 1. (известный способ) .
5,1 г 2,2-диметилоксазолидина, растворенного в 50 мл бензола, o6pciбатывают 5,5 г триэтиламина и к смеси по каплям при перемешивании и охлаждении в ледяной бане добавляют 7,4 г хлористого ангидрида дихдоруксусной кислоты. Смесь выливают в воду, отделяют раствор бензола, который сушат над безводным сульфатом магния, после чего отгоняют в вакуум растворитель. Продукт представляет
собой воскообразное твердое вещество с т.пл. 113-11 при перекристаллизации из диэтилового эфира.
Пример 2. В двухлитровый реактор вводят 122 мл (122 г) эта5 ноламина, 150 мл ацетона и 600 мл бензола. Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником, воду отгоняют, а затем реакционную смесь оставляютохладиться. К реакционQ ной смеси добавляют 200 мл 37%-ной гидроокиси натрия и 175 мл воды. Смесь поддерживают примерно при при добавлении 100 мл хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты. Смесь выдерживают 1 ч, затем добав5 ляют еще 93 мл хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты, рН смеси становится ниже 13, и добавляют 25 мл 20%-ной гидроокиси натрия. В результате рН доходит до 13,8.
0 Продукт реакции нейтрализуют концентрированной соляной кислотой, бензол отгоняют и получаемый продукт фильтруют и сушат. Получают -282 г (66,7% от теоретического) твердого вещества,
5 имеющего т.пл. 11 7 , 5-11 9, 5 С.
Пример 3. В двухлитровый реактор вводят 122 мл (122 г) этаноламина, 150 мл (116 г) ацетона и 600 мл бензола. Реакцию проводят при
Q температуре примерно 33-34°С. Реакционную смесь перемешивают 1 ч, затем добавляют 200 мл 33%-ной гидроокиси натрия, снижают температуру смеси примерно до 5°С с помощью
ацетоновой ледяной бани и перемешивают смесь 3 ч. Добавляют в течение 1 ч 110 мл (168,5 г) хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты, - а затем 25 мл 33%-ной гидроокиси натрия, после чего медленно добавляют
0 вторую порцию 100 мл хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты. Продукт реакции нейтрализуют с помощью концентрированной соляной кислоты. Для растворения образующегося хлористого натрия добавляют 190 мл воды, отгоняют бензол, продукт фильтруют и сушат. Получают 347 г (82% выход от теории) продукта,т . П.П. 117,5-119 С.
Q Примеры4-6. Получение
2,2,5 триметил-3-дихлорацетилоксазолидина.
П р и м е р 4 (известный способ) . К 25 мл бензола и 4,5 г триэтиламина добавляют 18 мл раствора
в бензоле 4,6 г 2,2,5-три метйлоксазолидина. При охлаждении на ледяной бане и перемешивании к смеси по каплям добавляют 5,9 г хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты. После
0 завершения реакции смесь выливают в воду и отделяют слой бензола. Последний сушат над безводным сульфатом магния, после чего удаляют в вакууме бензол. Получают 7,7 г маслянисто
5 продукта, п ||° 1,4950.
Пример 5. 150 мл (116 г; ацетона и 600 мл бензола смешивают со 150 г (162 мл) изопропаноламина плотностью 0,961. Воду отгоняют, реакционную смесь ох-паждают и с нею смешивают 200 мл 20%-ной гидроокиси натрия и 175 мл воды. Затем добавляют 2,2 мл (310 г) 96% чистоты хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты. Температуру поддерживают . Продукт реакции нейтрализуют концентрированной соляной кислотой, вводят в разделительную воронку и однократно промывают дистиллированной водой. Бензол отгоняют. Получают 343 г 2, 2, 5-триметил-З-дихлорацетилоксазолидина (76% от теории) с т.пл. 77-84с.
Пример 6. В двухлитровый реактор вводят 150 г (16.2 мл) изопропаноламина, 150 мл (116 г) ацетона и 600 мл бензола. Полученную смесь при перемешивании выдерживаю при . Добавляют 200 мл 33%-ной: гидроокиси натрия и полученную смес дополнительно перемешивс1ют 2 ч. Смесь охлаждаютна ледяной ацетоновой бане до 5с и к ней медленно в течение 1 ч добавляют 110 мл шористого ангидрида дихлоруксусной кислоты. Смесь выдерживают 1,5 ч, а затем в течение 1 ч добавляют еще 110 мл хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты вместе с 10 мл 33%-ной гидроокиси натрия. рН продукта реакции 11,1. Продукты реакции нейтрализуют соляной кислотой вплоть до рН 3. Добавляют 185 мл воды для растворения обра зующегося хлористого натрия. Бензол отгоняют в вакууме. Продукт фильтруют, отгоняют и сушат без последующей кристализации. Выделяют 346,2 г продукта (77% от теории) с т.пл. 87-88 с. Формула изобретения
1, Способ получения N-замещённых оксазолидинов формулы
О
R « /Н
d - I
(I) Л-о
к Кд
где R - С -С -галоидалкил;R и R - С -Сд-алкил и Нд - атом водорода или С -Сд-алкил, путем взаимодействия алканоламина общей формулы
(Ю
(lHj-tH-tin
где . имеет вышеуказанные значения, с карбонильным соединением формулы
О
, (Ш)
15
где R и R имеют вышеуказанные значения, с, образованием оксазолидина формулы
20
Н1
(W)
О
Ч
К Кз
где Rg, Rg и R имеют вышеуказанные значения, и воды с последующим ацилированием оксазолидина формулы (IY) хлорангидридом кислоты формулы
О
-С-С1
(NJ
KI
где R имеет вышеуказанные значения, при охлаждении в среде органического растворителя в присутствии акцептора хлористого водорода, о т л и ч а ющ и и с я тем, что, с целью повышения чистоты целевого продукта, ацилирование проводят в присутствии воды, образовавшейся на стадии получения оксазолидина формулы (IY).
2. Способ по П.1, отличающ и и с я тем, что ацилирование
проводят при температуре от -5 до О С.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1, Выложенная заявка ФРГ № 2350547, кл. х2 р, 3, опублик. 1974.
