(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ДИБЕНЗИЛОВЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ
Изобретение относится к способу получения новых замещенных дибёнзиловых эфиров или их кислотно-аддити ных солей, которые могут найти применение в качестве физиологическиактивных соединений, обладающих антибактериальной активностью, в фармацевтической промышленности. Предлагаемый способ получения за мещенных дибензилоЕа:1х эфиров основан на известной реакции конденсации ароматических оксисоединений с галоидбензилом и переводе их извест ным способом в соли. Цель изобретения - разработка способа получения эфиров или их солей. Поставленная цель достигается те что, в способе получения замещенных дибензиловых эфиров общей формулы где R - CgHy или CjiHyS. или их кислотно-аддитивных солей, 1-(2,4 -дихлорфенил)-2-(М-имидазолилмeтил -этанол подвергают конденсации с галоидбензилом формулы где К С НуХ-С1,Вгв среде карбоксамида в присутствии гидрида щелочного металла, или в среде алифатического спирта Сз-С в присутствии алкоголята щелочного металла с выделением целевого продукта в виде оснований или их солей. В качестве карбоксамидов используют диметилформамид, гексаметилфосфорамид, но конденсация протекает более полно, если используют диметилсульфоксид. Это приводит к более высокому выходу и к получению более чистого продукта. Полученное при конденсации основание не подвергают очистке хроматографией, потому что очистка является необходимой только при применении в качестве растворителей диметилформамида или гексаметилфосфорамида. Фильтрование раствора основания через колонку с сйликагелем приводит к задержанию небольших количеств примесей. В случае соединения . в котором символ R представляет собой фенильную группу, фильтрование не является необходимом и кристаллизация нитрата приводит к получению продукта, достаточно чистого для фар мацевтических целей. При применении описанных апротонных растворителей употребляют гидрид щелочного металла который способен образовывать соль с гидроксильной группой производного этанола. Растворитель, используемый при конденсации, представляет собой али фатический спирт, содержащий от 3 до б углеродных атомов, такой, как трет-бутанол, и в этом случае гидрид щелочного металла заменяют алкоголя том щелочного металла, например,трет бутилатом калия. Кислотно-аддитивные соли замещен ных дибензиловых эфиров получают известным способом, например путем при бавления к основанию эквимолекулярного количества кислоты с последующей кристаллизацией полученной таким образом соли из- подходящего растворителя. , ,, Исходных 1-(2 ,4 -диxлopфeнил)-2 -(N-имидазолил)-этанол получают-из 1-хлорацетил-2,4-дихлорбензола путем восстановления последнего боргидридом натрия и последующей конденсацией с имидазолилом. 2 ,4 -ДихлорПример 1.1фенил)-2-хлорэтанол. 49,5 г боргидрида натрия медленно прибавляют небольшими порциями к суспензии 233 г 1-(1-окси-2-хлоро 3тил)-2,4-дихлорбензола в 1 л метано ла, перемешиваемого при комнатной температуре. Полученный раствор пере мешивают при комнатной температуре еще 2 ч и после этого выливают в 1л 5 н. соляной кислоты, охлажденной льдом. После экстракции этилацетатом или хлороформом, экстракт промывают водой, 1 н. раствором гидрата окиси натрия и снова водой до нейтральной реакции, и наконец, насьпценным раствором хлористого натрия, Экстракт сушат, растворитель выпаривают и получаю.т 220 г масла1. Масло застывает при выдержке и полученное твердое вещество плавится при 48-51°С. Н 3,19, Найдено,%: С 42,75, С)- 47,43. н, ciiO . С Вычислено,%: С 42,61, Н 3,13, 47,17. Пример 2, 1-(2,4-Дихлорфёнил)-2-{N-имидазолил)-этанол. 30 г натрия прибавляют к раствору 88,5 р имидаэола.и 60-0 мл метанола, после этого растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 300 мл диметилформамнда и нагревают до 115120с. К полученному раствору прибавл;ягют по каплям и при перемешивании, раствор 225 г 1-(2,4--дихлорфенил)-2-хлороэтанола в 400 мл диметилформамида. Смесь нагревают до 115-120°С и выдерживают при этой температуре в течение 20 мин, и после последующего охлаждения до , при энергичном перемешивании прибавляют 2500 мл ледяной воды. Продукт, осадившийся при перемешивании в течение периода времени около 2-х ч освобождают от верхнего слоя жидкости, который декантируют, прибавляют еще 2500 мл воды и, после выдержки,смесь фильтруют. Полученный осадок сушат и кристаллизуют из толуола. При этом получают 170 г целевого продукта, плавящегося при 134-135С. Найдено,%; С 51,62, Н 3,80, N 10,73, С1 27.76. С. Вычислено,: С 51,38, Н 3,92, N 10,89, С) 27,58., Пример 3. 2,4-Дихлор-4 тфенилтио- -(N-имидазолилметил) -дибензиловый простой эфир (1:R - C/Hr-S). Раствор 2,57 г 1-(2,4 -дихлорфенил)-2-(М-имидазол)-этанола, в 10 мл гексаметилфосфорамида прибавляют по каплям, при , к суспензии 0,52 г гидрида натрия (50%-ный раствор в масле) в- 5 мл гексаметилфосфорамида. После прекращения выделения водорода, образование соли завершают путем нагревания в течение 1 ч при . После охлаждения до 25°С, прибавляют 2,58 г 1-хлорметил-4-фенилтиобензола. Температуру повышают до и смесь выдерживают при этой температуре в течение 12 ч. По завершении реакции, смесь выливают в 200 мл воды, продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, растворитель выпаривают и остаток дважды очищают на колонке силикагеля, с использованием в качестве элюента этилацетата и с проверкой различных фракций методом тонкослойной хроматографии. Растворитель выпаривают из средних фракций, для получения 2,4 г целевого основания в форме желтоватого масла, дающего одно пятно на тонкослойной хроматограмме. Найдено,%: С 63,86, Н 4,24,N 6,41, С1 15,29, -S 6,97. 44420 2CoOS. Вычислено,: С 63,30, Н 4,44, N 6,13, С1 15,57, S 7,04. Пример 4. 2,4-Дихлор-4-фенил-о1-( N -имидазолил-метил) -дибензиловый простой эфир (,1:R CgHy). Смесь, состоящую из 2,02 г третбу илата калия в 30 мл трет-бутанола готовят при , в атмосфере аз.ота. Прибавляют 3,86 г 1-(2.4-. -диxпopфeнил)-2-(N-имидa-зoлил) -этанола. Раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1ч и затем охлаждают до 20-25 с. Прибавляют 3,03 г 4-хлорметилбифенила и раствор снова нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5ч.. Пос ле охлаждения до 20-25 с смесь выливают в воду и основание экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают диэтиловым эфиром и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире (80 мл) и оставляют на ночь. НераствориКые вацества отфильтровывают и фильтрат обрабатывают азотной кислотой, растворенной в диэтиловом эфире. При этом получают масло, эастываицее при выдержке. Остаток, состоящий из нитрата 2.,4-дихлор-4 -фенил-ot- (М-имидазолил-метил)-дибенз илового эфира, кристаллизуют из этанола или этйлацетата.Продукт (4,3 г) является чистым, что доказывается методом тонкослойной хроматОграфии и плавится при 140-141 С.
Найдено,%: С 59,17, Н 4,14, N 8,61, С1 14,46.
14«104 1,0. HNOj. Вычислено,%; С 59,25, Н 4,35, N 8,64, С1 14,57.
Пример 5. К раствору 3,86г 1-(2 ,4 -дихлорфенил)-2-(И-имидазолил)-этанола в 15 мл диметилсульфоксида (высушенного над гидридом кальция ) прибавляют 0,66 г гидрида натрия в атмосфере азота, при 2О-25 С. Смесь нагревают при 50-60 С до прекргицения выделения газа. После этого
смесь охлаждают до 20-25°С, прибавляют 0,5 г йодистого калия.и раствор 3,03 г 4-хлорметилбифенила в 7 мл диметилсульфоксида (высушенного над гидридом кальция), вводимый по капе лям. Смесь перемешивают примерно в течение 20 ч при 20-25 С и после этого выливают в воду. Продукт экстрагируют этилацетатом и после этого обрабатывают, какописано.
Q Выход составляет 4,6 г.
Соли 2 ,4-дихлор-4-фенилтио-с -(N-имидазалил-метил)-дибензилового простого эфира получают путем взаимодействия свободного основания, растворенного в этаноле, со спиртовым
раствором желательной кислоты с последующей кристсшлизацией полученной соли в подходящем растворителе. Свободное основание готовят в соответствии с примером 3.
0 В табл. 1 приведены растворители, используемые для кристаллизации,данные элементарного анализа и температуры плавления некоторых солей соединений формулы 1 где R .
5 В табл. 2 приведены некоторые данные для ряда солей 2,4-дихлор-4 -фенил-ot- (N -имидазолил-метил) -дибензилового простого эфира, полученных в соответствии с приведенными примеQ рами.
Формула изобретения
Способ получения замещенных диОенэиловых эфиров общей формулы
г, Л1)
10
где R или CjHpS
HJdM их кислотно-аддитивных солей,
отличающийсй тем, что
1- (2 j 4 -дихлорфенил) 2-(М-имидазолил-( метил)-этанол подвергают конденсации с галондбензилом формулы
, (и)
,
«jS X - С1 , Вг,
где R в среде карбоксамща 8 присутствии гидрида щелочного.металла или в среде алифатического спирта в присутствии. елкоголятацепочного металла с вьзделени целевого продукта в виде оснований или солей.
