бензоил или замещенный бенз ил с 1-2 заместителями, пре ставляющими собой независим друг от друга галоид, низши алкил или низший алкилокси R- атом водорода или нитрогруп па, при условии, что если это нитрогруппа, то группа А - аминогруппа, или их кислотно-аддитивных солей, в виде смеси или отдельных стереоизомеров. Соединения общей формулы 1 обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Известен способ получения произ водных 1,З-диоксолан-2-илметилимид азолов общей формулы О. 1Г V 1 )nгде Аг - фенил, моно- ди- или три галогенфенил, низший алки фенил или низший алкоксиф 5 нил; фенил, замещенный фенил, держащий 1-3 заместителя группы:галоген, низший ал кил, низший алкоксил, циа фенил или бензил j наЛтил или галогеннафтил , кислород, сера или метиле 0,1, или их кислотно-аддитивных солей в виде смеси или отдельных стереоизо ров, обладающих противомикробной а тивностью, заключающийся в том,что натриевую соль имидазола подвергаю взаимодействию с соединением общей .формулы:, w-dHg- Ar АГ-(Х(1Н2)„-f- галоген, тозилат; Аг,Аг,Х и п имеют указанные значения, в среде диметилформамида в присутс вии йодида натрия при.повышенной температуре ijЦелью изобретения является полу ние новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на жив организм. Эта цель достигается настоятпим способом получения соединений .обще формулы Г, который заключается в т что соединение общей формулы И СНг dHj-w где Q и Аг имеют указанные значения;V/ - галоген, метил-сульФонилокси- или 4-метилфенилсульфонилоксигруп подвергают, взаимодействию с соединением общей формулы Ш : где А и Т имеют указанные значения, в инертном органическом растворителе, предпочтительно в присутствии основания, при повьпленной температуре. Процесс ведут, предпочтительно, при 100-130С. В качестве основания используют карбонат калия, гидроокись калия. В качестве инертного органического растворителя используют М,Ы-диметилформамид, диметилсульфоксид, бензол, 1,4-диоксан. Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение. Пример 1. Смесь 2,4 ч; N- (4-оксифенил)-бензамида, 4,2 ч, цис-2- (2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4-илметилметансульфоната, 2 ч, карбоната калия и 75 ч, диметилсульфоксида перемешивают в течение ночи при . Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в воду. Продуктдважды экстрагируют трихлорметаном. Соединенные экстракты два раза промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 1-бутанола. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 2,7 ч. (51%) цис-N- 4- 2-(2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4-илметокси фенил -бензамида с т.пл.217,6°С. Пример 2. По методике из примера 1, применяя эквивалентное количество соответственно замещенного N- (4-оксифенил)-бензамида в качестве исходного вещества, получают следующие соединения: цис-М-|4-(2-(2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4-илметокси -фенил}-4-метоксибензамид с т.пл. 188, цис-N- 4- 2- (2 , 4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси -фенил -4-фторбензамид с т.пл. 198,2°С; цис-этил (2,4-дихлорфенил) -2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4-илметокси -фенил|-карбонат с т.пл. 178, ;и цис-4-бром-М- 4- 2- (2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси -фенил -бензамидс т.пл. 217,. Пример 3. Смесь 2,8 ч. 4-хлор-N- (4-оксифенил)-бензамида, 0,4 ч,78%-ной дисперсии гидрида нптрия, 15 ч. диметилсульфоксида и 18 Ьензола перемешивают в течение 1 ч. при 40 С. Затем добавляют 4,2 ч. цис -2- (2,4-дихлорфенил)-2-1н-имидазбл-1-илметил-1,3-диоксол ан-4-илметил-метансульфоната и смесь перемешивают в течение ночи при 100°С. Pea; ционную смесь охлаждают и выпивают воду. Продукт экстрагируют два раза бензолом. Соединенные экстра--ты промывают водой, сушат и выпаривают, Остаток кристаллизуют из 1-бутакола Продукт отфильтровывают и сушат, получают 3,2 ч, (58%) цис-4-хлор-м- 4- 1.2- (2,4-ди.хлорфенил) -2- (Н имидазол-1-илметил)-1,З-диоксслан-4- ил-, метоксиЛфенил)-бензлмида. с т.пл. 213,. Пример 4. Смесь 1,8 ч. 4-(1-пирролидинил)-фенола, 0,4 ч 78%-ной дисперсии гидрида натрия и 100 ч, диметилсульфоксида перемешивают в течение 1 ч, при 40°С. Затем добавляют 4,2 ч, цис-2- (2,4-диxлopфeнил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметил-метансульЛоната и перемешивание продолжают в течение ночи при . Реакционную смесь охлаждают и выливают в .воду. Продукт экстрагируют 1,1-оксибисэтаном. Экстракты промывают два раза водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 1,1-оксибисбутана. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 2,3 ч (48%) цис-1- 2- (2 , 4-дихлорфенил) (1-пирролидинил)-феноксиметил -,3-диоксолан-2-илметил -1Н-имидазола с т.пл. 149,1°С. Пример 5. Смесь 1,9 ч, 4-(4-морфолинил)-Фенола, 4,2 ч. цис-2- (2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4-илметил-метансульфоната, 2 ч.карбоната калия и 80 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и нагревают с обратной перегонкой в течение ночи.Затем реакци онную смесь охлаждают ,добав.илют воду и продукт экстрагируют дважды 1,1-оксибисэтаном. Соединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке на силикагеле, элюирование ведут трихлорметаном. Чистые фракции собирают, элюат выпаривают. Остаток кристаллизуют из 1,1-оксибис бутана, получают после сушки 2,3 ч, (47%) цис-4- 4- 2-(2, 4-дихлорфенил )-2- (1н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси -фенилJ-морфолина с т.пл.. Пример б. Смесь 1,9 ч.хлор.гидрата 4-(диметиламино)-фенола, 4,2ч, цис-2- (2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметил-метансульфоната, 4 ч.карбоната калия и 80 ч 4-метил-2-пентанон перемешивают с нагреванием с обратной перегонкой в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и продукт экстрагируют два раза 1,1-оксибисэтаном.Соеди-. .ненные экстракты промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток переводят в этандиоатную соль в 2-пропаноне и 2,2-оксибиспропане. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Получают 2,4 ч. (37%) гидрата диэтандиоата цис-4- 2-(2 , 4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илмгтил)-l,3-диoкcoлaн-4-илмeтoкcи -NN-диметилбензоламина с т.пл. 112,5с. Пример 7. Смесь 1, 8 ч. N-(4-оксифенил)-пропанамида, 4,2 ч. цис-2- (2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4-илметил-метансульфоната, 2 ч. карбоната калия и 67,5 ч N,N-димeтилформамида перемешивают и нагревают в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Продукт экстрагируют дважды бензолом. Соединенные экстракты про- мывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток переводят в этандиоатную соль в 4-метил-2-пентанонеи 2,2-оксибиспропане. Соль отфильтровывают и сушат в течение выходного дня при 80°С. Получают 2,3 ч. (37%) 2-пропанолата этандиоата цис-Ы- 4- 2- (2 , 4-дихлорфенил)-2- (1н-имидазрл-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси -фенил ;)-пропан-амида. Т.пл. 116,9°С. Пример 8. Смесь 1,7 ч, N-(4-оксифенил)-ацетамида, 4,2 ч, цис-2- (2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4-ил-метансульфоната, .2 ч. карбоната калия и 69 ч, N,N-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 100°С. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Продукт экстрагируют дважды трихлорметаном. Соединенные экстракты дважды промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток растирают в смеси 4-метил-2-пентанона и 2 ,2-оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона. Получают 2,8 Чр(61%) цис-N- 4- 2 -(2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4-илметокси -фенил )- ацетамида с т.пл. 180,5°С. Смесь 8,9 ч, цис-N-}4-ts-(2, 4- -дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4-илметокси-фенил -ацетамида, 1,5 ч,гидроокиси . калия и 80 ч,1-бутанола перемешивают при нагревании с обратной перегонкой в течение ночи. Затем реакционную смесь выпаривают и к остатку добавляют воду. Выпавший продукт отфильтровывают и кристаллизуют из метилбензола. Получают 6,6 ч. (82%) ЦИС-4- 2- (2 , 4-дихлорфенил)-2- (1Н-)нмидазол-1-илметил) -1, 3-диоксолан-4-илйетокси 1-бенэоламина с т, пл. 164,. Пример 9. А. Смесь 33,8,ч, дибромгидрата 4-(1-пнперазинил).-фенола, 1,2 ч, ангидрида уксусной кислоты, 42 ч. карбоната калия и ЗОС ч, 1,4-диоксана перемешивают с нагреванием с обратной перегонкой в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Твердый остаток перемешивают в воде и добавляют бикарбонат натрия. Смес перемешивают в течение 30 мин. Выпавший продукт отфильтровывают и растворяют в разбавленной соляной кислоте. Раствор экстрагируют трихлорметаном. Кислую водную фазу отделяют и нейтрализуют гидроокисью аммония. Продукт отфильтровывают и кирсталлизуют из этанола. Получают 5,7 ч.1-ацетйл-4- {4-оксифенил)-пипе разина с т. пл. 181,. Б. Смесь 2,4 ч. 1-ацетил-4- (4-окс фенил)-пиперазина, 0,4 ч, 78%-ной дисперсии гидрида натрия, 75 ч. диметилсульфоксида и 22,5 ч,бензола перемешивают в течение 1 ч при 40 Затем добавляют 4,2 ч,цис-2- {2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил) -1,З-диоксолан-4-илметил-мет сульфоната и перемешивание продолжают в течение ночи при 1СО°С. Затем реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой. Продукт экстра гируют 1,1-оксибисэтаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Ост ток кристаллизуют из 4-метил-2-пен танона, продукт отфильтровывают и сушат. Получают 3,2 ч-(59%) дис-1-ацетил-4-|4- 2- (2 ,4-дихлорфенил)8-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметоксиЗ-фенил -пиперазинас т .пл. 146®С. Пример 10. К перемешиваемому раствору 3,6 ч. N- (4-оксифенил)-N-метилацетамида в 100 ч.диметилсульфоксида добавляют 0,7 ч.78%-ной дисперсии гидрида натрия и перемешивание продолжают до прекращения образования пены. Затем добавляют 3,4 ч. цис-2- (2,4-дихлорфенил)-2- (1н-имидазол-1-илметил)--1,3-диоксолан-4-илметил-метансульфаната и всю смесь перемешивают в течение 3 ч. при . Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Продукт экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают разбавленной соляной кислотой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток переводят в этандиоатную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанола. Получают 9,2 ч.этандиоата цис-М-|4- 2- (2, 4-дихлорфенил)-2- (1н-имидазол-1-илметил)-1,3-диoкcoлaн-4-илмeтoкcиJ-фeнил -N-мeтилацетамида (1:1)с т.пл.ИОс. Пример 11. По методике из примера 4, применяя эквивалентные количества составляющих исходных веществ, получают следующие соединения в виде свободных оснований или в виде кислотно-аддитивных солей: - „ О (О О
Пример 12. По методике из примера 4, применяя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают следующие соединения: цис-4- 2- (2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидаэол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4 илметоксиj-2-нитробензоламин
с т.пл.148,1°С; и дихлоргидрат цис-этил-4- 2- (2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси-фенил -1-пиперазинкарбоксилата с т,пл.195,4 С.
Пример 13. По методике из примера 3, применяя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают следующие соединения:
(Е)-2-бутандиоат (2:1) этил 4-54- 2- (1Н-имидазол-1-илметил)-2- (4-метоксифенил)-1,З-диоксолан-4-илметокси -фенил -1-пиперазин-карбоксилата с т, пл. 159 ,
1-ацетил-4- 4- 2- (1.Н-имидазол-1-илметил)-2- (4-метоксифенил)-1,3диоксолан-4-илметокси}-фенил1-пиперазин с т.пл.171,
цис-этил 4- |3- 2- (2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,3диоксолан-4-илметоксиЛ- фенил -1-пиперазинкарбоксилат с т.пл.119,5°С и
моногидрат дибромгидрата цис-1-ацетил-4- (2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси1-фенилJ-пиперазина с т. пл. 206 ,5°С.
П р и м е р 14. По методике из примера 7, применяя эквивалентные количества соответствующего N- (оксифенил)-ацетамида вместо-N-(4;-оксифенил)-пропанамида, получают: нитрат цис-N-J2-12- (2, 4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси -фенил -ацетамида с т.пл.183,6 С|и нитрат цис-N-|з- 2- (2,4-дихлорфенил)-2т (1Н-имидазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-Ч-илметокси -фенилJ-ацетэмида с т.пл.
170,5°С.
Пример;15. Смесь 2,2 чN- (5-окси-2-нитрофенил)-ацетамида, 4,2ч- цис- 2- (2 , 4-дихлорфенил)-2-.
-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксо (Лан-4-илметил -метансульфоната, 3 ч,.
карбоната калия и 90 ч, Ы,Ы-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение ночи при 120 С. Затем реа кционную смесь охлаждают и выливают . Продукт экстрагируют дважды дихлорметаном, соединенные экстракты дважды промывают раствором карбоната калля, сушат, фильтруют и выпаривают Остаток С1 1ывают 80ч. метанола и до бавляют 2 ч, 30%-ного раствора метилата натрия. Всю смесь перемешивают с обратной перегонкой в течение 1 ч, Затем смесь выливают в воду и слои разделяют. Органическую Фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток переводят в хлоргидратную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из-этанола. Получают 1,3 ч. (25%) монохлоргидрата цис-5- Г2- (2/4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазоЛ -1-илмётил)-1,3-диоксолан-4-илметокси -2-нитробензоламина с т. пл. 242,.
Пример 16. По методике из Примера 15, применяя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают следующие соединения:
IS
20
25
126,1
CH-J,
основание 122,2
:СгН основание 115,6
СНо-СНг-СН, основание
0 CHCCHj), 116,3 основание (CHj ) -СН ,, 111,4 основание ( 120,3 основание СН (СН,)-СН2-СН, 100,5 основание 176,4 CO-CHj основание
5 152,1 SOj-CH основание 107,1 CHj-CjHj основание 134,1
6 «5 основание
40
Формула изобретения
1. Способ получения производных 1- (1,3-диоксолан-2-илметил)-1Н-имидазолов или -1Н-1,2,4-триазоловОбщей формулы Т
1Г-
&
I-LCHj-rO
где d - СН или N;
Аг- фенил, замещенный фенил, содержащий 1-3 заместител из группы: галоген, низший алкил или фенил, Зс1мещенный низшей алкоксигруппой} радикал А представляет собрйг:
а| аминорадикал Формулы:-N:;
где RJ и R. - независимо друг от
друга атом водоролл или низший алкил; б) радика;; формулы --. X - кислород или сера;- кислорсд или о или 1, атом водорода, низший алкил, моно- или дигалоид низший алкил, фенил или замещенный фенил с 1-2 заместителями, независимо представляющими собой галоид, низший алкил или низший .алкокси при услрвии . , что: если X - сера, то Y - NW яm 1, и если m 1, то R отличается от водорода , /-.. в) радикал формулы -N. , -огде Z - прямая связь, или N R г где R 4 атом водорода, низший алкил, низший алкилокси низший алкил, низший алканоил, низший алкилсульфонил, низший алкилркс карбонил, низший алкилоксикарбонилметил, феноксикарбонил, фенил, бензил, бензоил или замещенный бензоил .с 1-2 заместителями, предстйвлядаим собой независимо друг от друга гало ид, низший алкил или низший алкилок си; R - атом водорода или нитрогруппа при условии, что если R - нитро группа, то группа А - аминогруппа или их кислотно-аддитивных солей, в виде смеси или отдельных стереоизомеров, отличающийся тем что соединения общей формулы П CHg-W 12 где/Q и Аг имеют вышеуказанные значения;W - галоген, метилсульфонилокси- или 4-метилфенилсульфонилоксигруппаи,, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы И| : / Ho-f : де А и R имеют вышеуказанные значения, инертном органическом растворителе ри повышенной температуре и выделят целевой продукт в свободном виде ли в виде соли, в виде смеси или тдельных стареоизомеров. 2, Способ ПОП.1, отлич.ающ и й.с я тем, что процесс ведут при 100-130°С. .3. Способ по ПП.1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии основания. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3936470, кл. С 07 О 233/60, 1976. Приоритет по признакам 31.01.77 r.:Q-CH, R -атом водорода, А находится в положении 4 фенильного кольца и имеет значения, приведенные в формуле изобретения. 21.11.77 r.:0.-N, R и А имеют значения, указанные в формуле изобретения,, Q-CH, R имеет значения, указанные в формуле изобретения, А находится в положении, отличном от положения 4 фенильного кольца, и имеет значения, указанные в формуле изобретения.
