Способ получения 1-арил-2/1-имидазолил/алкильных эфиров,тиоэфиров или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D409/12 

Изобретение относится к новым имиаэольным производным, в частности к -ария-2- (1-и м и даз олил) -ал кил ьны м эфиам и тиоэфирам обшей формулы

R// Кг 4

Tr ; ir-t-c-z-(CH2yn--Y (i

ВзАГ

где водород; Ah - 2,4-дихлорфенил или 5-хло1..9тиенил;

Z - хислород или сера;

И- 1;

Y - тиенил или галогентиенил, или их солям, обладающим биологическим действием.

Известны производные имидазол а общей формулы

V R

F C-C-0-(CH2}/j-Ar I / W Аг

J((

где , R , R , j(/ -водород или низший aлкил;

n - О,1 или 2:

ЛР- фенил, незамешенный или замешенный галогеном, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой, тиенил или галогентиенил;

фенил, незамещенный или замешенный галогеном, низшим алкилом или низшей алкокси-, циано-, нитро- или аминогруппой;

R - водород, метил или этил;

R - водород или метил, причем, когда фенил, замешенный нитро- или аминогруппой, то П-О, а когда Аг- фенил, замешенный гелогеном, .низшим алкилом, низигей алкокси- или циангруппой, то П-1 или 2, обладающие биологическим действием l.

С целью синтеза новых биологически активных вешеств предлагается способ получения соединений обшей формуш I путем взаимодействия соединения обшей формулы «1-/ i -c-c-x где Rj-P., Ah имеют указанные зна1 4 чения; X - Z Н или галоген, где Z имеет указанные значения, с соединением общей формулы W-(, где П al. Y имеет указанные значения; ;галоген, если X -2Н, или V Ш, если X - галоген, среде рвстборителя, преимущественно ароматического углеводорода, например тетрагн1 оаЬурана (ТГФ), при температуре от р С. до температуры К1шения раст ворителя с воследуюшим выделением цел вого продукта в свободном виде или в виде соли. Пример. Раствор 1-(2,4-дик ,хлорфенил )-2- (1-имн даэояил )-втанола (1,,8 ммоль в сухом ТГФ (Ю мл) добавЛ5аот к перемешиваемой суспензии ( г в вяое дисперсии в масле, 1в ммоль) в. сухом ТГФ (Ю мл) И нагревают до 70 С 90 мин. Смесь охлаждают на льду, добавляют раствор 2-хлорметилтиофена (1,16 г, 9,8 ммоль), нагревают при 70 С 3 ч и перемешивают при комнатной темперетуре в течение ночи. Растворитель о гоняют щ вакууме, остаток перемешивают с сухим эфиром (200 мл). Эфирный раст вор фильтруют через целит и насыщают газообразным хлористым водородом, при этом выпадает масло, которое отверждают, растирая с эфиром и этнлацетатом. продукт собирают, перекристаллиаовььвают из смеси апето1&ДИизопро1шловый эфир и получают хлоргидрат ,4-дихлор- -А -(2-тиенилметокси)-фенетилТ-имидазола (0,63 г, 31%) в виде мелких белых кристаллов, т. пл. 153-154 С. Найдено,%: С 49,2; Н 3,8; М7,3 . Вычислено, %: С 49,3; Н 3,9; N 7,2. В таблице приведены соединения, полу) четные аналогично примеру 1, исходя из 1- ( 2,4-дих лорфенил )-2- (l-ими дазопил )-этанола и соответствующего бром- или хлорметилтиофенового производного. Строение подтверждено ИК- и ЯМВ-спектроскопией.

liC /i-cHj-CH-o-dHfY -HCi

Br

168-170 35,1

J/

Br

S .ci

5,2 35,12,4 5,1

С1

С1

-С1 187-190 39,1

k f

ci

Полугидрат. При мер 9. Раствор З-меокаптоме тилтиофена (3,33 г, 0,019 моль) в сухом ТГФ (б мл) добавляют к суспензии гидрида натрия (1,7 г виде 80%-ной дисперсии в масле, ОО57 моль) в сухом ТГФ (4О мл),, перемешивают 1 ч при комнатной температуре, охлаждают до 0°С и портшями в течение 1 ч добавляют 1-( р-хлор-2,4-дихлорфенил)-имидаэол (5,0 г 0,16 моль). Раствор перемешивают при О С 30 мин, разбавляют водой (400 мл) и экстр)агируют эфиром ( мл). Объединенные эфирные .экстракты обрабатывают газообразным хлорио ть1м водородом, растворитель отгоняют и остаток смывают водой. Водный раствор промывают эфиром, подщелачивают и экстрагаруют э4н1ром. Эфирные экстракты . сушат и отгоняют растворитель. Остаток превращают в хлоргидрат эфирным раствором сол1Шой кислоты, продукт перекрис таллизовывают из смеси метанол-диизопропиловый эфир и получают хлоргидрат ,4-дихлор- (З-тиенилметилтио)фенетил -имидазола (2,5 г, 38%), т.пл. 139-141°С. Найдено, %: С 46,8 Н 3,7} N6,а С Н ЛС«4 а Вычислено, %: С.47,4; Н 3,7; N6,9. П р и м е р 10. Аналогично примеру 9, исходя из 5-хлор-2-меркаптометилгиофена получают хлоргидрат 1-Г2,4-дихло - -( 5-хло 2-ти енил метилтио )-4)ене тил$-имидазола, т. пл. 14О-143 С. Найдено, %: С 43,4; Н 3,1; N 6,0. c.6H,H2ce,s.j.Hce. Вычислено, %: С 43,8; И 2. N 5,4 Пример 1. Раствор 1-(2,4-ДИI хл орфенил )-2- (1-ими дазолил )-э танола (2,4 г 9,4 ммоль/ в сухом ТГФ (20 мл добавляют к гидриду натрия (0,64 г, в виде 8О%-ной дисперсии в масле, 0,02 моль), нагревают при 70 С 9О мин, охлаждают до О°С и добавляют 4-хлормети

Продолжение таблицы

5,9 39,02,5 5,7

2,5 тиазол (1,5 г,11,2 ммоль), растворенный в небольшом количестве сухого ТГФ. Смесь перемешивают 1 ч при О С и 6 ч 1ри комнатной температуре. Добавляют 4-хлорметилтиазол (0,25 г) и перемешивают еще 36 ч, затем разбавляют водой (7 О мл) и несколько раз экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Маслянистый остаток смывают сухим эфиром (50 мл) и обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты. Твердый осадок собирают, перекристаллизовьтвают из смеси метанол-диизопропиловый эфир и получают хлоргидрат ,4-дихлор-(3- -(4-тиазолилметокси)-4енетилЗ-имидазО ла ;(1,7 г, 46%)т. пл. 183-184°С Найдено, %: С 46,3; Н 3,7; N10,7. « «NjCe os.Mce. Вычислено, %: С 46,1; ИЗ,6; NlO,7. Пример 12. Аналогично примеру 11, но исходя из 2-хлорметилтиазола, получают хлоргидрат ,4-дихлор-р-( 2-тиазолилметокси ).нетилД-ими да зола в виде гигроскопической смолы, но тех показь.вает, что продукт гомогенный, строение подтверждено И К- и яМР спект роскопией. Пример 13. Раствор 1-(5-хлор 2-тиенил )-2-( 1-ими дазолил )-этанола (1,1 г, 4,8 ммоль) в сухом ТГФ (Юмл) добавляют к перемешиваемой суспензий гидрида натрия (0,4 г в виде 80%-ной дисперсии в масле, 16 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл), перемешивают 1 ч при комнатной температуре, охлаждают на льду и по каплям добавляют раствор i 2-бромметил-З-хлортиофена в ТГФ () Смесь перемешивают еще 1 ч при 15 С и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток несколько раз экстрагируют эфиром, эфирные экстракты соедитхяют и выпаривают. Остаток.смывают небольшим количеством эфщм и обрабатывают растВ01ЮМ хлористого водорода в эфире для осаждения смолы, которая отверждается при растирании с ацетоном и эфиром. Пос ле перекристаллизации из смеси ацетон-м танол-диизопропиловый эфир получают хлоргидрат (5-хлор-2-гиенил)-2-.(3-хлор-2-тиеНилметокси)-этил 1-имидазола (0,5 г, 32%) в виде белого осадка т. пл. 120-121°С. Найдено,%:Ь: С 41,6; Н 3,35; N6,9. С,2 2 2° 2- Вычислено, %: С 42,5; Н 3,3; N 7,1. Формула изобретения 1. Способ получения 1-арил-2-(1-им дазолил)-алкильных афиров и тиоэфиров обшей формулы «1/Г N..T -C-C-Z-(CHi)n--Y (I) где водород; АГ - 2,4-дихлорфенил или 5-хлор-9- -тиенил; Z - кислород или сера; Y - тиенил или галогентиенил; или их солей, отличающийся тем, что соединение обшей . Г I W./Tf-C-C-X где R - R. и At имеют указанные зна 1 4ения;X - ZH или галоген, где 2 имеет казанные значения, одвергают взаимодействию с соединением бщей формулы №УЧСНР,Ч, где И и Y имеют указанные значения; L галоген, если X - 2 Н, или - Z Н если X - галоген,, в среде растворителя при температуре от О С до температуры кипения растворит ля с выделением целевого пройукта в сво-, бодном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве рйствор теля применяют ароматические углеводороды, например тетрагасдрофуран. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Заявка Бельгии № 1365544, по которой принято решение о выдаче -авторц. ского свидетельства. ,