(54) СПОСОБ ПОЛУЧШИЯ ГООИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА лы У-(СНг)п-Аг где Y - галоген, а Аг вышеуказанные значешш. Реакцию проводят в присутствии растворителя, причем, в случае необходимости, когда Аг обозначает нитрофенильный радикал, полученное соединение восстанавливают. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли известными приемами. П р им е р 1. Смесь 11 частей (ч.) N-ацетилимидазола и 19 ч. фенацнлбромида в 40 ч. ацетонитрнла перемешивают и нагревают с обратным холодильником 2 час. Растворитель выпаривают в вакууме. Твердый остаток обрабатывают горячей водой и раствор охлаждают и фильтруют. К воднол у фильтрату прибавляют водный раствор карбоната натрия до рН 9, Продукт немедогенно осаждается. Его фильтруют и дважды перекристаллиуовывают: первый раз из воды, а затем из смеси дмиаопропилового зфира и 2-пропанола. Получают I (бензилметил) имидазол с т. пл. 114-- . Повторяя методику 1римера 1 и заменяя фена 1илбро.мид эквивалентным количеством соответствукнцсго кетоиа, получают следующие соед1 иения: } - ({4 метилбсизоил) метил) имидазол с т. пл. i33-134°С; 1 - (4 - метилбензоидметил) ц.идазол солянокислый с т. пл. 210, . 1 - (4 - хлорбензоил1угетия) имидазол солянокислый с т. пл. 2.28-229°С. Пример 2. К раствору 20,4 ч. имидазола в i40 ч. метанола добавляют 23,3ч. г;-хлорфенацилбромида и получе1 ную смесь перемепшвают 2 час при 0°С. Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток вливают в воду. 2 - Хлор - 2 - (1 - имидазолил) ацетофенон зкстрагируют хлороформом. Из образовавшегося свободного основаяия хлористоводородную соль получают, как обычно, после перекристаллизации сначалаИЗ. смеси 2- пропанола и дмизопропилового зфира, а лотом из смеси меганола и диизопропшювого эфира. 2 .- Хлор - 2;- (1 -имидазолил) ацетофеном со; янокисаый имеет т. пл. 186,5-18д°С. , П р и м е р 3. К раствору 276 ч. п-фторацетофенонав400ч. диоксана и 640.Ч. абсолютного зфира по каплям прибавляют 320.Ч. брома. Смесь непрерывно охлаждают льдом и перемешивают. Затем смесь доводят до комнатной температуры н растворитель отгоняют в вакууме до тел нор, пока внутренняя температура не достигнет 110° С. Остаток охлаждают на ледяной бане и к нему добавляют 640 ч. ацетона. При перемешивании и температуре 0°С вводят туда же раствор 52S ч. имндазола в 640 ч. метанола. Смесь перемешивают 3 час при охлаждении. Растворитель удаляют при атмосферном давлении до достижения внутренней температуры 125°С. После охлаждения к остатку добавляют 750ч. хлороформа и 500ч. воды. Хлороформный слой отделяют, переме1пивают 30 мин, промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Из остатка, содержащего 1 - (я - во фторфенацил) имидазол, обычным способом получают солянокислую соль. Сырую соль дважды перекристаллизовывают из смеси 2-прЬпанола, метанола и диизопропилового эфира. Свободное основание вновь получают при обработке соли эквивалентным количеством гидроокиси натрия и после перекристаллизации нз смеси 2-пропанола и диизопропилового зфира получают 178 ч. 1 - (п фторфенацил) имидазола с т. пл. 149-155°С. Заменяя п-фторацетофенон на эквивалентное количество соответствующего метиларилкетона или 2-метилпропиофенота, могут быть синтезированы следующие соединения: 3 .. хлор - 2 - (1 - имидазолил) ацетофенон нитрат с т. пл. 179,7°С; 4 - бром - 2 - (1 имидазолил) ацетофенон с т. пл. 164°С; 2 , 4 - дихлор - 2 - (1 - имидазолил)ацетофенон нитрат с т. пл. 164,5°С; 2 - (1 - имидазолил) - 2 - метилацетофенон иитрат с т. пл. 165,5-167°С-, 2 - (1 - имидазолил) - 2 - метилацетофенон солянокислый с т. пл. 208°С; (1 - имидазолилметил) - 2 - тиенилкетон нитрат с т. пл. 136°С; 2 - (I - нмидазолил) - 2 - метшшропиофенон нитрат ст. пл. 167,5°С. П р и м е р 4. К охлалденному до 5-15° С шламу 120 ч. имидазола в 125 ч. диметилформамиа добавляют порциями 82 ч. 2 - (5 - хлор - 2 иенил) ацетилбромида в 125ч. диметилформамида. После введения всего вещества смесь переме1пивают при охлаждении льдом 2 час. Реак1Шонную смесь вливают в воду. Выпадает (5 - хлор - 2- тиснил) (имидазолилметил) кетон. Осадок отфильтровывают, растворяют в 750 ч. хлороформа и промывают водой, после чего хлороформ выпаривают. Остаток растирают в порошок в зфире и снова фильтруют. Таким способом получают свободное основание с т. пл. 104-106° С. Взяв из этого вещества 4,4 ч. и превратив их в азотнокислую соль, пол чают после перекристаледзайии сЬфой твердой соли из зтанола 3,7 ч. (5 - хлор v2 - Ииенил) - (1 Имидазолилметил) кетона ст. пл; 161,5°С. Заменяя имидазол эквивалентным количеством соответствующего имидазола и 2 - (5 -хлор - 2 тиенил) ацетилбромида - эквивалентным количеством соответствующего ацетофенона или пропиофенона, можно получить следующие соединения: 4 - хлор - 2 - (1 - имидазолил)изобутирофенон нитратст. пл. 178,2°С; 4 - хлор - 2 - (2 - метил - 1 имидазолил)ацетофеноп с т. пл. 209,5°С; 4 - хлор - 2 - (2 - этил - 1 имидазолил) ацетофенон с т. пл. 160°С; 4 - хлор - 2 - (2, 4 - диметил - 1 имидазолил) ацетофенон с т. пл. 185,8° С, а также: 2 , 4 - дахлор - 2 - (2 - метил - 1 -имидазолил ацетофенон; 5 . 2 - метокси - 2 - (2 - метил 1 -нмидазолил) ацетофенон; (5 - хлор - 2 - тиенил) (2 метил 1 -имидазолилметил) кетон; 4 - бром - 2 - (2 этил - 1 - имидазолил) ацетофенон;2 - (2 - этил - 1 - имидазолил) - 2 -метшшцетофенон; (2 - этил - 1 - имидазолилметил) (2 -тиешш) кетон;Ю 2 - (2 - этил - 1 имидазолил) - 2 -метилпропиофенон;2 - (2, 4 - диметил 1 имидазолил) ацетофе4 - метил 2 - (2, 4 - диметил - 1 -имидазолил) аиетофенон; 2 метокси - 2 - {2, 4 диметил - 1 -имидазолил) ацетофенон; 2 , 4 - дихлор - 2 - (2, 4 диметил - 1 -имидазолил) ацетофенон; 2 , 4 , 6 - трюшор 2 - (2, 4 - диметил I -имидазолил) ацетофенон. ПримерЗ.К перемешиваемому горячему (60-80°С) раствору 155 ч. я-хлорацетофенона в 250 ч. пропиленгликопя по каплям приливают 160 ч. брома и смесь перемешивают в течение ночи. После этого реакционную смесь выл}шают в раз6авле1шый раствор гидроокиси натрия и получеиньи продукт экстрагируют бензолом. Эктракт сушат и выпар1шают в вакууме. Маслянистый остаток перегоняют и получают 220 ч. маслттстрго 2 - (бромметил 2 - « - хлорфенил) - 4 - метил-1,3 -диоксолшГа с т. кип. 131-133° С при давлении 1,25 мм. При растирашш дистиллята в 400 ч. 2-пропанола при охлаждении масло становится твердым. Пол ченное вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из 2-пррпанола. Очищенный 2 (бромметил) - 2 (к - хлорфенил) - 4 метил - 1, 3 - диоксолан имеет т. пл. 71°С. Заменяя ацетофеион и гликоль на эквивалентное количество соответствующих кетона и гликоля, получают слелу-ющие соединения; ..; 2 - .(бромметил).- 2-./о - тога-ш 1, 3, диоксолан с т. кип. 113-115° С/0,8 мм;.; 2 - (бромметил) 2 - п.- толил -1, 3 одюксолан с т. кип. 135-137°С/2,5мм; ;2 - (бромметил) - 2 - (2,5 - дихлорфенил) -1,3-диоксолан с т. пл. 61,5°С; 2 - (бромметил) - 2 - (о - метоксифейил) - 1,3-диоксокак с т. пл. 99-100°С; 2 - (броммет1ш) - 2 - (п фторфега1л) - 1, 3 -диоксолан с т. Ш1. 50° С. П р и м е р 6. При охлаждении и перемешивании 37,8 ч. метил - 2 тиенилкетона бронируют 48 ч. брома 3 48 ч. диоксана и 96 ч. абсолютного эфир Растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавл ют 60 ч. этиленгликоля в 160 ч. толуола и нескольк кристалликов п-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в аппаратуре пароотделителем 15 час. Реакционную 55 месь охлаждают, толуольный слой отделяют, ромывают один раз и вьшаривают в вакууме. Маслянистый остаток перегоняют в вакууме в рисутствии карбоната калия. Получают 2 (бромметил) - 2 . (2 - тненил) - 1, 3 - диоксолан с т. кип. 95° С/0,6 мм. Заменяя адетофенон и гликоль на эквивалентное количество соответствующих кетона и гликоля, можно синтезировать следующие диоксоланы: 2 - бромметил - 2 - (о - хлорфенил) - 1, 3 диоксолан с т. кип. 130° С/О,8 мм; 2 - (бромметил) - 2 - (.м - метоксифенил) -1,3 -диоксолан с т. пл. 61 С; 2 - (бромметил) - 2 (2, 3, 4 - трихлорфенил) 1, 3 - диоксолан с т. пл. 59,5° С; 2 - бромметил - 2 - (м хлорфеннл) - 1, 3 щтксолан с т.кип, 149° С/0,2 мм. ГГ р и м е р 7. К раствору 23 ч. натрия в 600 ч. этанода добавляют 154ч. этил - 5 - метили М 1дазол 4- карбоксилата. Затем 440ч. этанола вьшаривают и к теплому остатку добавляют 1600ч. 2 - диизопропилового эфира. При охлаждении натриевая соль вьшадает в осадок. Ее отфильтровьшают. Полученное вещество представляет собой натриевую соль этил - 5 метилимидазол - 4 - карбоксилата. Смесь 17,7 ч. натриевой соли этил 5 метилимидазол - 4 - карбоксилата, 35 ч. 2 - бромметил - 2-(п - хлорфенил) - 1, 3 - диоксолана, 22,5ч. йодистого калия, 30 ч. диметилформамида и 4 ч. толуола перемешивают и нагревают с обратным ХОЯОДИЛЫО1КОМ 12 час. Реакционную смесь охлаждают и к ней добавляют 400 ч. эфира. ОргаТшчес сую. фазу Трижды промывают водой, сушат и в нее вводят избьпок концентрированной азотной кислоты. Вьшавшую азотнокислую соль отфильтровывают и лерекристаллизовывают из смеси 40 ч. абсолютного этанола и 400 ч. Д1Шзопрогшлового спирта. Получе1шое вещество представляет собой этил - 1 2 - (п - хлорфеюш) -1,3 диоксолан - 2 - илметил)-5 - мети,тамиддзол 4 - карбоксилат нитрат с т. пл. 130,3° С. . Смесь 2ч. Ш1трата э-пш - 1 - 2 - (н - хлорфешш) - 1, 3-диоксолан - 2 - илметил) - 5 -метилнм щазол - 4 - карбоксилата и 7,5ч. Юн. раствора гидроокиси натрия перемешивают и нагревают с обратным холодш1ьш1ком 15 мин. Добавляют 20 ч. воды, а затем 4,5 ч. уксусной кислоты. При этом продукт осаждается. Осадок отфнльтровьгаают и перектристаллизовьшают из 80 ч. этанола. Получе5шый продукт представляет собой 1 - 2- (п-хлорфенш) - 1, 3 - диоксолан - 2 - илметил - 5 -метилимидазол - 4 - карбоновую кислоту с т. ГО1. 258,3°С, , К 40 ч. парафинового масл прн 250° С порциями. прибавляют 25 ч. i - 2 - п - хлорфенил) - 1,3 -диоксолан - 2 - илметил - 5 - мeтили ffiдaзoл - 4-карбоновой кислоты. Смесь нагревают до 270° С до тех пор, пока не прекратится выделение двуокиси углерода. Реакционную смесь охлаждают и к ней добавляют 240 ч. эфира. Раствор фильтруют и в
фильтрат вводят избыток кош1ет-рироваш ого раствора азотной кислоты, Осажденную азотнокислую соль отфильтровьшаыт и перекристаллнзовывают из слжси 120ч. этанола и 340 ч. диизопропилового эфира. Получегшое вещество представляет собой 1 -12 - (п хлорфенил) 1, 3 - диоксолан 2 илметал 5 - метили мидазолнитрат с т, пл. 153,6° С. .
С(«;сь 13ч. 1 - 2 (и - хлорфенил) - 1, 3 диоксолан - 2 илметтш 5 - метилимидаэола, 100 ч. уксусной кислоты и 50 ч. разбавленной соляной кислоты перовж1.ш{вают и нагревают с обратным холодильником 18 час. Растворитель вьшаривают и к остатку последовательно добавляют 100 ч. воды и нзбыгок гидроокиси натрия. При этом В1 п1адает в осадок 4 - хлор - 2 - (5 - метил - 1
имндазолил) - ацезофенон. Продукт отфильтровывают и перекристагшизовывают из 10% димепшформамида (50 ч.)„ Получают 6,5 ч. 4 - xjiop - 2 -(5 - г-ктил - 1 - и fflдaзoли)alцeтoфeнoнa с т. пл. 23°С ,
П р и м е р 8. По примеру 7 питушют 5-метн.ли яiдaзo шлкeтoны. Повторяя эту методику, но беря вместо каждого диоксоланового производного, полз еннсго в при.мерах 5 и 6, эквивалентное колгичество 2 - бромлютил - 2 - (п - х;юрфенш1)- 1,3-диоксолана, взятого в примере 7, можно получить следугоидае кетоны:
(1 - имидазолилметил) - 2 - тиеш5лкетои, 2 хлор - 2 -, 2/ - метнл - 2 -, 4 - меиш - 2 -, 3 лктокси - 2 -, 2,5 - дахлор - 2 -, 3 - метил - 2 -, 2. З , 4 - трихлор - 2-,2 - метокси - 2 -, з - хлор-2 - и 4 - фтор - 2 - (5 - - 1 имидазолнл) ацетофеноны.
i р и Ni 6 р 9. Согласно npviMepy 7, но заменяя
эквивалентное ко.шчество каждого из следующих
.чноксолановых производных: 2 - бромметил-2 }киил -, 2 - броммстил - (п - бромфе}шл), 2 броммстил 2 (п - метоксифетш) - и 2 - (2 бромизопропил) - 2 - фонил - 1, 3 - диоксоланы на 2-бромметил - 2 - (п хлорфенил) -1,3 диоксолан, полумают следующие соответствуюидае 5 - метили.мидазолнлкетоны: 2 -, 4 - бром - 2 - и 4 - метокси-2 - (5 - метил - 1 - им1щазолил)адетофеноны, а также 2 - (5 - глетил - 1 - имидазолил) - 2 мстилиропио4кнон.
Пример 10. К tiepeNffiuiHEacMofi и охлаждаемой до 5° С суспензии 6 ч. 2 - бром - 2 ,4 , б трсххлорацетофенона в 24 ч. метанола добавляют 0,3ч. )атр1 Йборгидрнда. После этого смесь.сначала fie ре мс iLiHBa ют I час на ледяной бане, а затем 2час
при ко.мпаткой температуре. Далее смесь снова охла)клают до 5° С и частями добавляют к ней новую nopUHjQ (0,3 ч.) натрийборгидрида, после чего перемешивают ее 1 час при тем ературе ледяной бани, а затем еще 1 час при комнатной. Наконец, снова при 5° С частями добаштяют третью порцию (03ч) яатрийборгидрида и смесь переме1шгвают 30 мни при тсмпературе ледяной бани и 30 мин пои комиппюй. Jla;ice в смись пводяг соляиую кислоту до рН 3 и вьшаривают. Остаток обрабатьшают 200 ч. юшящей воды и после охлаждения раствор зкстрагируют тетрахлорметаном. Органическую фазу промьшают водой, сушат сульфатом магния и вьшаривают. Полученное вещество представляет собой а - (бромметил) - 2, 4, 6 - трихлорбензиловый спирт.
Пример. К суспензии 40ч. 1 - (и -хлорбензоилметил) - имидазола в 120ч. метанола при охлаждении льдом и перемешиваши добавляют порциями 4 ч. натрийборгидрида. Спустя 30 мин, реакционную смесь перемеишвают и нагревают с обратным холодильником 1 час, после чего в нее вводят 100ч. воды. Метанол удаляют при атмосферном давлешш. Затем добавляют 16ч. концентрированного раствора соляной кислоты и смесь перелкшивают и нагревают с обратным холодильником 5 мин. После охлаждения на яедянсй бане вводят туда яж избыток растеора гидроокиси аммония, после чего юлучеш ый спирт вьтадает в осадок. Продукт отфильтровьгаают, промьшают водой и перекристаллнзовывают из смеси диметилфор1 галшда и воды. Полученное вещество представляет собой а - (л - хлорфеяил)имидазол - 1 - этанол ст. пл. 180°С, ..
Заменяя эквивалентным ко;шчеством соответствующий кетон, получают следующие спирты, часть из которььч превращена в соли обьиной обработкой соответствующей кислотсй:
а - (о - хлорфетшл) - имидазоп - 1 - зтанол нитрате т.пл. 143°С;
а - (п - фторфенил)имидазол - 1 - зтанол с т.пл. 146,5° С;
Q - (2, 4 - дихлорфе шл)имидазол 1 - зтанол с т.пл. 136,5° С;
а - о - толияимидазол - 1 - зтанол нитрат т.пл. 131°С;
а - и - то;шлимидазол 1 - зтанол с т. пл. 155°С;
Q - « - (фешш)имидазол - 1 - зтанол;
а - (м - хлорфенил) имидазол - 1.- зтанол с т.пл. 109,8° С;
а - (п бром({)енил) имидазол - 1 зтанол с т.пл. 188,5° С;
а - (о - метоксифеш{л) имидазол - 1 - зтокси солянокисльц с т. пл. 171,5° С;
Q - (5 - хлор - 2 - тиенил) имидазол - 1 - зтанол с т.пл. 131,5° С;
Q - (2 - тиеиил)имидазол - 1 - этанол;
|3, - диметил - а - фенилимидазол - 1 - зтанол с т.пл. 139°С;
а - (п хлорфенил) - Д, (3 - Д11метилимидазол - 1-этанол т. пл. 187,5°С;
а - (и - хлорфенил) - 2 - метил - 1 - имидазолзтанолс т.пл. 165,5°С;
а - (я - хлорфенил) - 5 - метилимидазол - 1 -зтанол с т. пл. 194° С;
а - (п - хлорфенил) - 2, 4 - ди метили ми да зол -
этанол с т. пл. 128,8° С;
а (п хлорфенил) - 2 этил - 1 - и тдизолэтаНОЛ с т. пл. 151,5° с. .
Пример 12. К раствору метилата натрия, приготовленному из 9,2 ч. натрия и 140 ч. метанола, добавляют последовательно 27,2 ч. имидазола и 100ч. диметилформамида. Растворитель удаляют при атмосферном давлении и перемешивании. При температуре реакционной смеси 130° С (весь метанол удален) в смесь вводят 47 ч. а - хлорметил - а -метилбензолового спирта. Смесь перемешивают при 130° С 1 час. После добавления 500 ч. воды полученный спирт криста:|;шзуется. Его отфилыровьтают и перекристаллизовьюают из толуола. Полученное вещество представляет собой Q - метил - а -фе1шлимидизол - 1 - этанол с т, пл. 119,5° С .
Заменяя а - хлорметил - а - метш1бензиловьш спирт эквивалентным количеством в - хлорметил а - метил - (п - хлорбензил) алкоголем, можно синтезировать а (п хлорфего1л) - а - метилимидазол - 1 - этанол с т. пл. 140° С,
Пример 13. К суспензии 4,5 ч.ЗО -ного раствора металата натрия в 15 ч. диметилформамида и 16 ч. бензола добавляют 2 ч. имидазола. Растворитель отгоняют до тех пор, пока внутренняя температура смеси не достигнет 130° С, Затем в нее вподят раствор 5,4 ч. а - (бромметил) -3, 4 - дихлорбензилового спирта в 5,5 ч. бензола (температура от 130 до 115° С) и растворитель отгоняют. Тс,тературу снова доводят до 130°С, после чего смесь медленно охлаждают до 40°С, Затем добавляют 32 ч. диизопропилового эфира, а за ним - 50ч. воды. Продукт выкристаляизовьшается после охлаждения. Кристаллы отфильтровьтают, промьшают эфиром и кипятят несколько минут в смеси 25 ч. диметиформалтда и 5 ч. воды. Полученный продукт снова кристаллизуется при комнатной температуре и отделяется. Сигггезированное вещество представляет собой а - (3, 4 - дихлорфеШ1л)имидазол - 1 - этанол с т. пл. 148,7°С, .
Заменяя о - (бромметил) - 3, 4 - дихлорбензиловый спирт на эквивалентное количество соответствующего исходного спирта,могут быть синтезированы след Ю1Цие соедд нения:
а - (2, 5 - дихлорфс1шл)имидазол - 1 - этанол с т.пл. 145,3° С;
се - (2, 6 - дихлорфеяил)имидазол - 1 - этанол с т.пл. 131,6° С;
а (2, 4, 6 - три хлор фенил) и мидазол - 1 -этанол с т. пл. 151,8° С.
Пример 14. 154,8 ч. а - (2, 4 - дихлорфенилимидазол - 1 - этанола, синтезированного в примере 11, суспенш1руют в 960ч. ацетона при 50° С, Добавле ше 107,4ч. дибензоил - D- виннокамеЮгой кислоты, растворенной в 120 ч. ацетона приводит к образованию однофазной системы. Раствор фильтруют при 50° С„ Температуру при этом снижают до 20° С за 2 час. Продукт удаляют фильтрованием (фильтрат А) и промывают 400 ч. ацетона. Продукт состоит из ;.иастереоизомерной соли () а
10
-(2, 4 - Ш1хлорфенил) - имядазол - 1 - этанола с дибензоил - D - виннокаменной кислотсж. Молекулярный состав полученного соединения HNteeT соотношение 1:1.
Выход соединения дибеизоип - D - виннокаменой кислоты с (+) а - (2, 4 - дихлорфенил)имидазол - 1 - этанолом (1:1) составляет 54,3%, Ор° 20° (с - 1, метанол), .
Получе1ше соответств тощего свободного осноания обычной обработкой соли сильной щелочью дает 33,5 ч. (+) а - (2, 4- дихлорфенил) имидазол 1 - этанола с т.пл. 112-И5°С, Оно представляет собой правовращающий энантиомер, имею1ций удельное вращение ai° (с 1, метаноп)..
Исходньо) маточный раствор (фильтрат А) после этой обработки содержит 34,8 ч. (+) а - и 77,4 ч. (-) а - (2, 4 - дихлорфенил) имидазоп - 1 этанолов, а также 49 ч. дибензоил - D - вишюкал енной кислоты. Подкисле1ше paciBopoM хлористого водорода в 2-пропаноле приводит к вьтадению осадка солянокислых солей (+). о и (-) а- (2, 4 диxлopфeш л)и fflдaзoл - 1 - эта1{олов. Количество образующегося осадка 84 ч. Вещество имеет удельное вращешш а -18° (с 1, метанол), что указьгоает на избыток (-)-формы по отношению к (-)-форме.
Тем не менее часть (+) а- (2,4- дцхлорфе1 ип/
-и шдaзoл - 1 - этанола остается в растворе, так как после отфилыровьшания соляиокисль Х солей можно выделить из ф1 льтрата дополнител.ио 14 ч. (+) а (2, 4 - дихлорфеш1л)имУ дазол - 1 - этанола; Для этого раствор фильтруют, фильтрат вьшаривают и остаток 1астворяют в воде. Водльш раствор подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Растворитель вьшаривают и остаток перекр 1-сталлизовьшают из ацетона. Получают 14ч. (+) а - (2, 4 дахлорфешш) имидазол - 1 - этанола. Удельное вращение послещюго а -80° (с 1, метанол) Это значит, -гш указанные 14ч. состоят з (+) а- к 90% (-) «- (2, 4- дихлорфенил) имидаэол
-1 - этанолов, предполагая - 100°С для удельного враш.е1шя чистого энаятиомера. .
Оптическую очистку этой (-) -обогац енной фракции проводят следующим образом.
Добавляют 3 ч. днбензоил - D - виннокаменной кислоты к раствору 11 ч. (взятых из пышеотмсченных 14ч.) смеси энантномеров в 80 ч.ацетона. В результате образуется осадок кристаллической соли, состоящей из cojm дибензоил - D - виннокаменной кислоты и (-) Q - (2, 4- дихлорфеш- л)имидаэтанола (1:2). а -100° (с 1. зол - 1 метанол).
Из 7 ч. этой диастереоизомерной соли после освобождения свободного основания получают 3 ч. (-) а (2, 4 - дихлорфенил) имидазол - 1 - этанола с т.пл. 111,4-113,4°С и Q. -99° (с - 1, метанол). .
Пример 15. Раствор 140 ч. имидазола, 240 ч. окиси 2 - фе1далэталена, 400 ч. денатурированного абсолютного этанола и 8 ч. шфи;шна нагреиают до
появления флегмы (происходит экзотермическая реакция, требующая ноддержившшя щкменёткм ледяной баки). После окончания экзотермической реакции (около 15-30 каш) смесь охлаждают до 50° Се После этого к ней добавл5пот 240 ч. диизопрогошового эфира и вливают ее в 1000 ч. воды. После охлаждения сырой продукт отфильтровьшают, расшрают в порошок в охлажденном льдом ацетоне, снова фяльтрууя, промьшают охлажденишм . ацетоном и,1иконец, эфиром. Полученный продух П1йдставлдат соб I 0 гщцюксифенетилУикшдазолст. Ш1.149-150°С. ,
80ч. 1 - ( гидроксифенетил) илтдазола растворяют приблизительно при 40° G в 250 ч. безводного гексаметйлфосс|)Ортриамида при добавлешш присадки, препятствующей вспеггиваиию. Этот раствор при охлаясдешш до .в. течедае более чем 1 час прил1ша10т.к 22 ч. дасперсии гадрида щтрияв 100 ч. безводного гексамет5шфосфоргриам}1да. По оканчашш этой 1фоцеду11ы смеси дают охладагься до комнатной темгерэтуры (около 30 мин) После перемеиашашш 1 час при 45-50° С смесь охлал дают до 5° С и к ней иостепешю порциям. добавляют 80ч. и - хлорбензилхлорида, следя за тем, чтобы текшература смеси не подшгмалась выше 25°Ci Смесь перемешивают 30 мин при комнатной темпе ратуре, нагревают до 45° С и затем охлаждают до комнатной температуры (примерно около 1ис),« После добавлешш 1500 ч. воды полученньш эфир 1 -{(/З) - (f - хлорбеизилокси)фенет1ш имидазолатрилсды кстрапфуют эфиром. Собранные вместе экстракты промьтают водой и к ним добзБхшют избыток азотной кислоты. После охлаждегшя выnaaaiyro восадок азотнокислую соль отфильтровы; ВЕЮТ, дважды расшрают в порошок в 50%-ном растворе ацетона и эфира и сушат в вакууме. Полученное вешрство представляет собой 1 /3 - (и -хлорбензилокси) фенетилимидазол нитрат с т.пл. 132134°С.. г : :,
Заменяя 1 Д - гидроксифенетилимидазол и и -хлорбензилхлорид на экв1юалетные количества соответствующих имидазольного спирта и бензилгалогена, можно синтезировать следующие . негаш:
п - хлор - 13 - (2, 4 - дихлорбеизилокси)фенетил - 2 - металимидазол нитрат с т. пл. 117° С;
i - я - хлор - (3 - (2, 6 - дихлорбензилокси)фенетил - 2 метильшшдазол нитрат с т. пл. 162,5° С;
1 - и - хлор - |3- (2, 6- дихлорбензило1 си)фенетил - 2 - этилимидазол 1штрат с т. пл. 146° С;
1 и - хлор - j3 - (2, 4 - дихлорбензилокси)фенетил - 2 - этилимидазол нитрат с т. пл. 134,5°С;
1 - (2, 4 - дихлор - Р - (0-л«етоксибензилокси)фенетил - 2 метили ми дазол;
1 2 - метокси )3- (п - метилбензилокси)фенетил - 2 - метилимидазол;
1 - п - хлор - - (ft- хлорбензилокси)фенетил - 2 - метшшмидазол;
1 - 2 - г ютокси Р - (фенетилдаси) фенетнл) -2 метилимидазол; .
1 12 - ( - хлорбанзилоксн) - 2 - (5 хлор 2 -шетш) этил - 2 - ь етилимидазол;
1 - {п - хлор - |3 (я - фторбензилокси)фештйл - 2- этилимидазол;
1 - {и - бром - Р (фен(жси)фенетил - 2 -этшгамидазол;
1 - {2- метил-р- (фенетилокси)фенегал - 2 этвлимидазол;
1 12 - (о - хлорбензнлокси) - 2 - (2 гаешш)этю1 - 2- зтилиноздазол;
1 - j3 - (п- хлорбензилокси) - а, а - даметилфе. штнл - 2 - этидимидазол;
1 - я - хлор - - (и - шатрофенокси) фенетил t2 эт-ипиаддазол;
1 - 2, 4- дахлор - /3 -;(2,4-да1штрофенокси) фенегил ,2- этилимидазол.
При мер 16 К переме1пиваемому и нагреваемому с обратным холодильшжом раствору 40 чг бензола и 35 ч. диметилформамида (оба растворителя предварительно высушены перегонкой азеотропиой смеси) последователыго добавляют 1,6ч. гидрида натрия и 7,7 ч. а - (2,4 - дихлорфешш) - 1 -этанола . При необходимости смейь охлаждают льдом. После введения всех реаг€Шов.перемеш {ва1ше и нагревание с сбрат$шм холодадьником продолжают в течение- 30 мин. После этого к смеси добавляют 7,8 ч. 2, 6 - дгшюрбензилхлорида и перемеипшают.:при нагревании с обрат гым холодалышкбм следующие 3 час. Реакционную смесь выливают в воду и полученный 1 - 2, 4 -дихлор --JS - (2, 6 - дихлорбензилокси)феиетил имидазол экстрагируют бензолом. Экстракт дважды .лромьШают водой, сушат, фильтруют и вьшаривают в вакууме. Получечшое основание растворяют в смеси ацетона и диизопропилового спирта и к этому раствору Добавляют избыток концетрированного раствора азотной кислоты. Выпавшую азотнокислую соль отфильтровывают и перекристаллизовьтают из смеси метанола: и диизопропилового эфира. Полученное вещество представляет 5обой 1 -(2, 4 - дахлор..г - (2,6- дихлорбензипркси)феиепш ищдазол с т. пл.179° С,.,
. . .I
Заменяя а - (2, 4 дихтюрфенетил) имидазол - 1 этанол на эквliвaлeнтнoe количество соответствующего илждазольиого спирта и 2, 6 - дихлорбеизилалкоголь - иа эквивалентное количество соответствующего бензилгалоида, можно синтезировать следующие соединения:
1 - ()3 - бензилоксифенетил)имидазол нитрат с г.пл.93°С;
1 - 2, 4 - дихлор - - (.и - меток сибензилокси)фенетил имидазол нитрат т. пл. 115,5° С;
1 - 2, 4 - дихлор j3 - (и.- фторбензилокси) фенетил имидазол 1штрат с т. пл. 146,5° С;
1 - (2, 4 - днхлор - / - (п - фторбензилокси) фенетил имидазол нитрат с т. пл. 41° С;
13
1 - 12,4 - дихлор- - (п - метоксибензилокси)фенетил имидазол нитрат с т. пл. 148°Со .
П р и м е р 17, Суспензия 5 ч. а - (и хлорфенил)имидазол - 1 - этанола и 1,1 ч. гидрида натрия в 27 ч. безводного тетрагидрофурана перемешивают и нагревают с обратным холодильником
2час до прекращения выделения водорода. После этого к смеси добавляют 30 ч. диметилформамз1да и 4,8 ч. п хлорбензилхлорида, перемешивают и нагревают с обратным холодильником 2 час. Тетрагищ)офуран вьшаривают при атмосферном давлении и диметилформамидный раствор выливают в воду. Продукт экстрагируют бензолоМ. Экстракт промьшают водой, сушат, фильтруют и вьтаривают в вакууме. ОстатЛс промьшают петролейным эфиром. Последний декантируют и из оставшегося маслянистого свободного основания, представляющегося собой п - хлор - (3 - (п - хлорбензилокси)фенетил1 имидазол, обычным способом, применяя раствор азотной кислоты в 2 - пропаноле, готовя азотнокислую соль. Сырую твердую соль отфильтровьшают и перекристаллизовьгаают из смеси 2-пропанола и диизопропилового эфира. Получают - п - хлор- Д - (п - хлорбензилокси)фенетил имишзол нитрат с т.пл. 155° С.
Пример 18. К перемешиваемой и нагретой до 50° С смеси 1,66ч. 50%-ного гидрида натрия в 45ч. тетрагидрофурана порциями добавляют 7,9ч. а - (п хлорфенил) - 5 - метнлимидазол - 1 этанола, после чего смесь продолжают перемешивать и нагревать с обратным холодильником
3час. Затем в смесь вводят 7,3ч. 2, 4 - дихлорбенэилхлорида и перемешивание и нагревание с обратным холодильником продолжают еще 5 час. Далее реакционную смесь охлаждают и добавляют к ней 240 ч. эфира. Эфирную фазу четыре раза промывают водой, сушат и из нее после введения избытка концентрированной азотной кислоты осаждают соль. Соль отфильтровывают, растирают в порошок с этилацетатом и Пiepeкpиctaллизoвt,lвaют из смеси
2 - пропанола .и диизопропнлового эфира (1:9 по объему). Полученное вещество представляет собой 1 - п --хлор - .)3 (2, 4 11ихлорбензш1оксй фенетил) - 5 мети11им1{дазол пИтрат. с т.пл. 150,, , -. .-
Заменой а - ( - хлорфеодл.) - 5 - мeтили mдaзол - 1 - этанола эквивалентным количеством а - (п хлорфенил) - 2, 4 - диметилимидазрл -: 1 - этанола или 2 - этил - 4 (5) - метилимидазол -1 - этанола можно приготовить следующие соединет Я.
1 - (и - хлор -13- (2,4- дахлорбензилокси)фенетил - 2, 4 - диметилимидазол нитрат с т.пл. 145,1° С;
1 - (п - хлор - (3-(2,4- дихлорбензилокси)фенетил - 2 - этил - 4 - метилимидазол нитрат, а также соответствующие простые эфиры 5 - метилимидазола и 2, 4 - ди мети ли МИДа зола.
П р и м е р 19. Смесь 8,7 ч. солянокислого а -(2, 4 дихлор(|)енил)имидазола - 1 - этанола и 3,4ч. гидрида натрия в 40 ч. бензола и 35 ч. диметилфор14
мамида перемепвгаают при охлаждении льдом (предварительно растворители сушат перегонкой азеотропных смесей). После этого добавляют 3ч. двуокиси марганца, а затем 8 ч. и - нитрофторбенгола и смесь перемеиивают 3 час при комнатной температуре. Далее реаки онную смесь фильтруют и добавляют воду. Продукт экстрагируют бензолом, экстракт сушат, фильтруют и вьтаривают в вакууме. Из полученного свободного ocHOTajmfl
обычным способом готовят азотнокислую соль в ацетоне. Вьтавшую в осадок твердую соль отфильтровывают и перекристалллзовывзют из смеси метанола и диизопропилового эфира. Получают 1 - 2, 4-дихлор - (3 - (л- Ш1трофенокси)фенетил илп дазол нитрат с т. пл. 167°С,
Заменяя п - нитрофторбензол 3KBiffianeHTHb M количеством 2, 4- дишнрохлорбеи.зола, гюлучаюг -(2, 4 - дихлор - Д - (2, 4 - дцш трофенокси)феметилимидазол нитрат с т. пл. 167,5° С,
П р и м е р 20. К перемепшваемой и tmrpeBaeмой с обратным холодильником смеси 13,5 ч. железа, 10 ч. хлористого аммония и 150 ч. воды по| циями прибавляют 20 ч. 1 - (2, 4 - дихлор |3 - (п нитрофенокси)фенетил1имидазо.11а шпрата и смесь
продолжают перемешиваП) и нагревать в течение 6 час. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и к ней добавляют лктиленхлорнд. non i eHный раствор фильтруют. От фильтрата отделяют метиленхлоридный слой, сушат, ф51лыруют и вьшаривают в вакууме.. Твердый остаток, перекристал-1 лизованный из диизопроттлевого эфира, представляет собой 1 - /3 - (п - алшнофенокси) - 2, S Шхлорфенетилимидазол с т. пл. 94° С,
Заменой эквивалентного количества 1 - п хлор - Р - (п - нитрофенокси) фенетил - 2 этилимидазола в метогщке восстановле1шя нитрогруппы в аминогруппу по примеру 17 в качестве
конечного продукта получают 1 - п - хлор - (3 - (п аминофенокси) фенетил - 2 - этилимидазол.
Методика восстановления нитрогруппы в аминогруппу, повторенная с использованием эквивалентного количества каждого из двух юпропроизводных, полученных в примере 17, в качестве исходных веществ, а именно («- нитрофенокси) - а,«- диметилфенетилимз1дазола шпрата и 1 - |3 - (о, я дпиптрофенокси - а, Q - диметилфенетили ми даэола штрата, дает возможность получить соответствуюшие п - аминог|)енокси- и о,и - диаминофсноксин производные.
Прнмер21.К перемецлшаемой смеси 10,32ч. (+) а - (2, 4 - дихлорфенил)имВДазол - 1 этанола в 75 ч. тетрагидрофурана прибавляют порциями 2,1 ч.50%-ного П1ярида натрия и смесь перемепмвают и нагревают с обратным холодильшком 1 час. После этого к смеси прибавляют 44ч. даметилформамида, а затем 8,7 ч. 2, 4 - /шхлорбепзилхлорида в 22ч. диметилфор мамида. Псюле пс;лного добавления этих веществ перемешивание и нагревание с обратным холодильником про/шлжают
еще 2 час. Тетрагвдрофуран отгоняют в вакууме и
