I
Иаобретение относится к новым пронэводным имидазола общей формулы
/ .W-CH,-CH-S--Y (1)
JVjp
где АР - фенил, 2,4-дихлорфенил или 5-гХлор-2- иенил;
Y - тиенил, тиаэолил, 2-или 4-имидазолил, ,2,43гриазолил, гиадиазолил, оксидиааопил, 5-тетразолил, пиридил, пири- мидинил, 2г ензотиазолил, 2-бензимидазолил, 2г- , 3- или 4-хинолил; или одна из указанных групп замешена одним или двумя заместителями: галогеном, низшим ал- килом, низшей алкокси-,окси- амино-,меркапто-, нийшей алкилтиогруппой, фенилом, замещенным фенилом, ар ил (низшим) ал килом карбоксигруппой, низшим алкоксикарбонилом моно- или ди(низшей) алкиламиногруппой; низшая алкилтиогруппа, фенил, замещенный фенил, арил(низший)алкил, карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, моно- или ди(низ шая)алкиламино-| низшая ал к а ноил аминогруппа, низший алкоксикарбонил (низший) олкил, арнл(низший)алкиламиногруппа, Kapi
бамоил, С -С -циклоалкил, нитрогруппа, вмино(низший) алкил, окси (низший) алКил, низшая алкоксикарбониламиногруппа или 2-ОКСО-2Н, ЗН-1,3,4-тиадиазог1ил; или к их солям, обладающим биологической активностью.
Широко известно образование О-8-связи в результате обмена галогена l .
С целью синтеза новых биологических активных соединений предлагается способ получения соединений общей формулы (I) путем взаимодействия соединения общей формулы
/
-N-CHz-CH-S-x(И)
АР
где Аг - имеет указанные значения;
X - галоген ; с тиолом общей формулы
У - SH,
где у имеет указанные знячения; с выделением целевого продукта в сво .бодном виде или в виде соли.
Реакцию обычно проводят в водном органическом расгворигеле, предпочтительно в водном диметилформамиде (ДМФА), в присутствии связывающего кислоту агента, например карбоната натрия или его бикарбоната, или такого органического основания, как триэтиламин. Тиол обычно иопольауют в некотором избытке. Реакцию можно проводить при температуре, меняющейся от комнатнсй до температуры кипения растворителя, реакция может продсшжатьсв от i до 48 ч в зависимости от конкретной природы реагентов и использованной темп атуры. Реакция обычно полностью заканчивается за 3-4 ч при 1ОО С или за 48 ч при комнатной температуре.
Г одукт выделяют из сьфой реакционной смеси при выливании в воду и экстракции смеси несмешивакииимся с водой раствсфителем, например эфиром, с последугощим удалением органического растворителя в получением продукта в виде масла или смолы.
Для получения солей соединение обрабатывают раствором соляной кислоты, в эфире для получения хлоргидрата или раствором щавелевой кислоты в эфире для получения оксалата. Твердый продукт очишают, например, перекристаллизацией. Оксалатную соль прекращают в аругую соль.
Соединения формулы (1) существуют в D - и L -оптических изомерных формах и как рацемические смеси. Рацемические продукты могут быть разделены, например фракционной кристаллизацией соли, образованной с оптически активной кислотой. Полученные соединения переводят в соли с соляной, бромистоводородной и йолистоводородной кислотами и другими.
Пример 1. Раствор 0,85 г (8,0 ммоль) карбоната натрия в 1О мл воды прибавляют к раствору солянокислого 1-()Ь-хлор-2,4-дихлорфенетил)-имидазола (0,82 г, 2,6 ммоль) в 5 мл воды, прибавляют достаточное количество ДМФА, чтобы получить прозрачный раствор (25 мл), 0,46 г (3,1 ммоль) З-хлор-2-меркаптопиридина в 5 мл ПМФА и перемешивают при комнатной температуре 2 дня. Растворители удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде (5О мл) и экстрагируют эфиром (Зх5О мл). Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают. Маслянистый остаток растворяют в 25 мл сухого эфира и прибавляют эфирный раствор соляной кислоты для осаждения солянокислой соли, которую отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанола и дизопропилового эфира, получая хлоргидрат 1-f2,4-дихлор- - - (3-хлор пиридил-2-тйо)-фенетил}-ими дазол
(О,4г, 36%), т.пл. 225-22бс.
Найдено, %: С 45,4; Н 3,2;Ы9,8.
Cj- HJ, СС э
Вычиспено,%: С 45,0; Н 3,1; N1O,O.
Приме р 2-49. Аналогично примеру 1 получают производные 1-(2,4-дихлорфенил )-2 (1--имидазолил )-этилсульфи да, исходя из 2-( | -хлор-2,4-дихлорфенетял)имидазола и подходящего гетероциклического тиала. В таблице приведены структура гетероциклической группы, температура плавления и аналитические данные.
н
f-
Ф
Ф
см
t4 «ч
со «
N
00
СО
г- of
гН
ю
ю
с
со
чГ-
«
т-1
м
ОС со
о
со
Tf
с
со
(О см.
00
со
Tf
Ф
СО
СО
тГ Ф
00 Ф
ю
О ю
1-t
СО
со С4
см
г- г Tjt
см
со
СО
оГ
РЭ
О)
ю и
г
ю н
ео
СМ
®. ю
с
.
со
Tf
гГ
со CJ
I
00 гн
f4
i
с
О)
&
8- И
ф
ч ffi
43
ш о
.
У Й- С-&О
izi-
vb
со
СР
юсо
CO CM
Ю
CD CO
in «
n
0)
Г
0
CO CO
о
0)
cA
00
Й
я
о
g
I /
Ю
со
я гсо оо
о;
ю 1
cf
tH
со
ю rf
ю о
оГ
н
00
г
со н
f
г
0}
н ci
О)
(н
(S
&
SI
(,
со
Р5
у рч
о
со О)
00 со
г
о
оГ
Р
00 О
г- со
со
со
со со
со
СО
00
cf
с
ю
t
f
со
0}
о
OJ
о
оГ
t-l
1-J н
00
О)
cf
со
со
и
м
со
Л
со
со 10
с
с
xf
о
О
S
О)
rf
00
н
тЧ
н
с г н
г1
со
If
тГ
н
в
«1
8-
аф
I
о
н
I о
С- о}i i
г- ео
QO со
о
со
1
ё
« S
i 5
§
ii
Ф о 2 g(5
« Пример SO. 2г-Меркапгопиридин (О,77 г, 7,0 ммоль) растворяют в водном растворе карбоната натрия (1,5 г в 7Омл и прибавляют к раствору хлоргидрата 1Ч |Ь хлорфенегил)-имидазола (1,5 г, 6,О ммоль) в 70 мл ДМФА, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем выливают в ЗОО мл воды и экстрагирутат эфиром (4 х 1ОО мл). Объединенные эфирные экстракты промывеют водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Масл5шисгый продукт растворяют в сухом эфире и прибавл5пот насыщенный раствор щавелевой кислоты в эфире для осаждения окс.алатной соли в виде смолы, которая отверждается при растирании в порошок с сухим эфиром. При перекристаллизации из смеси метанол эфир получают 0,38 г (14%) диоксалата 1-f р-(2-пиридилтио)-фенетил}-имидазола, 128°С. Найдено, %: С 54,9; Н 4,55; N9,6. %««N,S-()2 Вычислено, %: С 54,8; Н 4,3; N10,1. Пример 51. Смесь 1,5 г (5,3 ммоль) 1-(2-хлор-5.тиенил)-2(1-имидазолил)-этилхлорида, О,75 г (6,7 ммоль)-маркаптопиридина и 2 г (19 ммоль) кйрбоната натрия в 10б мл сухого ДМФА пфемешивают 5 ч гфя комнатной гемперагуре. Раствор фильтруют и удаляют в вакууме органический растворитель. Остаточное масло растворяют в этил ацетаге, фильтруют и прибавляют насыщенный раствср щавелевой кислоты в эфире. Выпавшую в осадок щавелевокислую отфильтровывают, промывают эфиром и перекрисгаллизовывают из смеси ацетон метанол-дииаопропиловый эфир. Получают О,98 г (46%) оксалата (2-пириЯИЛТио)-5-хлор-2-тиенилэтилЗ-имидазола, г.пл. 190-191° С. Найдено, %: С 46,6; Н 3,5; НЮД. ,з5-С,НО V...J.. Лл V Ь N ч xj i Вычиопено,%: С 4б77;Н 3,4; N10,2. Пример 52. Растворяют 24О г двухвалентного железа в 6ОО мл воды и прибавляют к раствору 1 мл концентрированной соляной кислоты и 22,5 г ,4Я«хлор- -(5-нитропиридил-2-тио)-фенетил -имидаэола, полученного как в примере 42 Полученную смесь энергично перемешивают, нагревают до 9О С, прибавляют аммиак 0,88 (10О мл следует за 3 х 5О мл С (гнтервалом 2 мин), снова нагревают 40 мин при 9О С, охлаждают, разбавляют воаой и отфильтровывают остаток, содержащий трехвалентное железо. Фильтрат эк страгируют этилацетатом, разделяют, сушат органическую фазу и обрабатывают насыщенным раствором d-винной кислоты в метаноле, осаждая 1,5 г бистартрага 1-{2,4-дихлор- р - (5-аминопири дил- 2-тио )фенетилЗ-имидазола. Остаток, содержащий трехвалентное жепезо, перемешивают с этилацетатом, этилацетатную фазу декантируют, сушат и обрабатывают раствором cj -винной кислоты в метаноле, осаждая еще 22 г целевого продукта. Объединяют оба вещества, сушат и получают тонкий гигроскопичный порошок, т.гш. 75-85 С, выход 26 г (68%). Найдено, %: С 44,40; Н 4,34; N8,15. 2СООН (СНОН)2СООН Вычислено,%: С 43,32; Н 3,94; N8,42. Аналогично получают, используя раствор щавелевой кислоты в эфире, вместо раствораd-винной кислоты в метаноле. монооксалат 1- 2,4-дихлор- д-(5-аминопиридил-2-тио )-фенетил}-имидазола, т.пл. 105-125°С. Найдено, %: С 47,83; Н 3,71; N11,63. : Вычислено,%: С 47,49; Н 3,54; N 12,31. Пример 53. Аналогично примеру 52 получают хлоргидрат ,4-дихлорй -(3-хлор-5-аминопиридил-2-тио)-фвне- тил -имидазол,т.пл. 222-224 С, исходя иэ соответствующего З-хлор-5-нитропиридйлимидазола и используя соляную кислоту в эфире вместо винной кислоты в метаноле. Найдено,% : С 44,1; Н 3,2: N12,5. C(, Вычислено,%: С 44,0: Н 3,2; Ml2,8. Формула изобретения Способ получения производных имидазо-, ла общей формулы N iT-CHj-CH-S-Y (1), где АГ -фенил, 2,4-дихлорфенил или 5.«лор-2-тиенил; У - иенил, тиазолил, 2- или 4-имидазолил, 3-{1,2,4 триазолил, ткадиазолал, оксидназолил, 5- етразолил, пнридил, пиримидинил, 2-бензотиазолш1, 2-бензим1шазю1ил, 2-, 3- или 4-хинолил; или одна из указанных групп замещена одним или двумя заместителями: галогеном, низшим алкилом, низшей алкокси-, ОКСИ-, амино-, меркапто-, низшей алкилтиогруппой, фенилом, замещенным фенилом, арил(низшим)алкилом, карбоксигруппой, низшям алкоксткарбонилом, моно- или ди (низшей) алкнламиногруп216358Fiofl; низшая алкнлтиогруппа, фенил, замещенный фег.ил, арил (низший)алкил, карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, моноили ли (низшая) алкиламино- , низшая алканоиламиногруппа, низший алкоксикарбо- 5 нил(низший) алкил, арил{ниаший)алкиламиногруппа, карбамоил, Сд-О-циклоалкил, нитрогруппа, но (низший) ал кил, окси(низший)алкил, низшая алкоксйкарбониламиногруппа или 2-оксо-2Н,ЗН-1,3,4-ти- 10 апиазолнл; или их солей, огличаюшийся тем, что соеш1нение общей формулы 1T4 1I-CK,-CK-S-X ,s 1 22 ле Af имеет указанные значения; X -галоген; подвергают взаимодействию с гиолом обшей формулы Y - SH гпе Y - имеет указанные значения; с .выделением целевого гфодукга в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы экспе римента в органической химии. М., Хиумия, 1968, С.581.
