Способ получения производных 9-хлорпреднизолона Советский патент 1980 года по МПК C07J5/00 A61K31/573 

1 I Предлагается способ получения но вых производных 9-хлорпреднизолона общей формулы где R. - алкан-оильная группа с 1-4 атомами углерода или бензольная группа; X - атом фтора, атом хлора, гидроксильная группа, обладающих ценными фармакологическими .свойствами . Использование известного в химии стероидов метода расщепления ортоэфиров гидрол итическим путем или с помощью триметилсилилгалогенида или трифенилметилгалогенида l позволя ет получать новые производные 9-хло преднизолона общей формулы 1. Цель изобретения - получение нов производных 9-хлорпреднизолона обладающих фармакологической активнос тью. Цель достигается описывае 1ым способом, заключающимся в том, что ортоэфир общей формулы скго OR2 0/ (2) где R2 - алкильная группа , Я - атом водорода, алкильная группа C|-CY или фенильная группа, расщепляют гидролитически или с помощью триметилсилилгалогенида или трифенилметилгалогенида, после чего полученные целевые продукты выделяют известными методами. Фармакологические свойства соединений были проверены путем следующих экспериментов. А. Противовоспалительные свойства при местном применении в уши крыс. Проверяемое вещество растворяют в раздражающем средстй, состоящем из 4 1. пиридина, 1 ч. дистиллированной воды, 5 ч. эфира и 10 ч. 4%-ного раствора кротонового масла в эфире.

Этим экспериментальным раствором пропитывают полоски войлока, которые удерживаются пинцетом, а затем при легком нажиме выдерживают в течение 15 с на правом ухе самца крысы, массой 100-160 г. Левое ухо служит контролем и обработке не подвергается. Через 3 ч после применения х ивотных умерщвляют и из ушей выреза1эт кружки диаметром 9 мм. Разница массы кружко из правого и левого ушей является показателем образовавшегося отека. Определяется доза проверяемого веще;;тва, при которой через 3 ч наблюдаа.гся 50%-ное торможение образования отекав :

Б. Противовоспалительные свойства при субкутанном применении в лапу крысы. Крысам SPF массой 130-150 г для создания очага воспгшения в заднюю правую лапку инъецируют 0,1 мл 5%-ного раствора суспензии Mycobacteгiurn butyricum (получена от американкой фирмы Difko). Перед инъекцией измеряют объем лапы крысы. Через 24 ч после инъекции объем лапы для определения размера стека измеряют вторично. Затем крысам инъекцируют Субкутанно различные количества проверяемых веществ, растворенных в смеси из 20% бензилбензоата и 71% кас;.орово.го масла. Через следующие 2-4 ч объем лапы измеряют снова.

, Контрольные животные подвергаются аналогичной обработке, но им инъецируется смесь бензилбензоата с касторовым маслом без проверяемого вещества. Из полученных объемов лап обычным путем определяется количество проверяемого вещества, которое необходимо для 50%-ного заживления отеков лап.

В, Тимолитическое действие после орального применения. У крыс SPF массой 70-110 г под действием наркоза нарушается работа адреналинового аппарата. 6 животных в каждом случае образуют экспериментальную группу, которой через 3 дня перорально вводится проверяемое вещество. На четвертый день животных умерщвляют и определяется масса тимуса. Контрольные животные обрабатываются таким же способом, но получают только смесь бензилбензоата и касторового масла без проверяемого вещества. Из полученных данных о массе тимуса обычным путем определяются количества проверяемого вещества, при которо,м наблюдается 50%-ный тимолиз.

Для сравнения в этих экспериментах используется структурный аналог 9-хлорпреднизолоиа и его 21-ацетат, а также беклометазон-17,21-дипропионат (9о4-хлор-11|Ь-гидрокси-1 б|Ь-метил-17(Л, 21-дипропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион).

Полученные в этих экспериментах данные приведены в таблице.

9о(.-хлор-111Ь,17об, 21-тригидр6кси-1,4-прегнадиен-3,20--ДИОН

21-ацетокси-9(Х.-хлор-11/5 Д7Dt-дигидpoкcи-l,4-пpeгнaдиeн-3, 20-дион

9сб-хлор-11(Ь-гидрокси-1бр-метил-17о6, 21-дипропионилокси-1,4-прегнадиеН 3,

17сб-ацетокси-9оС-хлор-11р|, 21-гидрокси -1,4-прегнадиен-З,20-дион

9о6-хлор-11|Ь, 21-дигидрокси-17об-про пионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-дион .

21-ацетокси-9об-хлор 11|5-гидрокси-17о6-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20дион

21-ацетокси-17|зб-бензоилокси-9 Л-хлор-11р-гидрокси-1,4-прегнадиен 3,20-дион

17ой-бензоилскси-9ос хлор-11)5-гидрокси-21-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-дион

6,3

0,4

6,0 0,6

30

2,0 30 9,5 30 4,8

25

4,8

30

30

К аналогичным результатам прихоят,- если выясняют фармакологическое ействие производных 9-хлорпреднизолона с помощью вазоконстрикционных экспериментов и экспериментов с держиванием в организме натрия и калия.

Эти,новые соединения пригодны в комбинации с используемыми в фармакологии носителями для местной обработки контрольныхдерматитов, экземы различных видов, невродерматозов, эритродермии, ожогов.

Пример 1. /X. 5,0 г 9А-хлор-11/i , 17а,, 21-тригидрокси-1, 4-прегнаиен-3,20-диона смешивают с 500 мл бензола, 40 мл диметилформамида и 500 мл абсолютного пиридинтозилата. Полученную смесь нагревают, дистиллирутот при температуре бани 130°С 50 мл раствора,, добавляют к дистиляту 60 мл о-обензокислого триэтилэфира и дистиллируют снова в течение 2,5 ч оставшийся бензол. Остаток смешивают с 2,4 мл пиридина, концентрируют под вакуумом и получают 1706, 21- (1-этоксибензилидендиокси) -9л-хлор-11/Ь-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион в виде маслянистого продукта.

Б. Полученный сырой продукт смешивают с 150 Г4Л метанола, 54 мл 0,1 н водной уксусной кислоты и б мл 0,1 н. водного раствора ацетата натрия и нагревают в течение 90 мин с обратным оттоког.. После этого сгущают реакционную смесь под вакуумом, смешивают Остаток с водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сгущают под вакуумом, остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном, после чего получают , 7 г 17с1й-бензоилокси-9л-хлор- ИР , 21-дигидрокси-1, 4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 216°С (разложение).

Пример 2. 0,5г 17(У.-бензоилокси-9о.;-хлор-11(5,21-дигидрокси-1, 4-прегнадиен-3,20-диона перемешивают с 10 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре в течение 24 ч, Затем выливают реакционную смесь в ледяную воду, экстрагируют с помощью дихлорметана, промывают органическую фазу, сушат ее над сульфатом натрия, сгущают в вакууме и получают 400 мг 17а6-бензоилокси-9о6-хлор-21-формилокси-11|Ь-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде застывшей стеклообразной массы, oi +58° (Хлороформ).

Пример 3.1,5г 17л-бензоилокси-9л-хлор-11,й, 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 17 мл пиридина и 8,0 мл ацетангидрида и перемешивают в течение 1 ч

при 0°С. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, отфильтровывают выделившийся продукт, растворяют его в дихлорметане, проь-ывают органическую фазу, высуимвают ее с помощью J сульфата натрия и сгущают -под вакуумом. Остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем вместе с метиленхлоридом ацетоном, перекристаллизовывают из смеQ си ацетона и гексана, после чего получают 1,2 г 21-ацетокси-17о(,-бензоилокси-9л-хлор-11|3-гидрокси-1,4-прегнадиен -3,20-диона, т.пл. 221с (разложение).

Пример 4. 1,5 г 17сЛ-бензо5 илокси-Эоб-хлор-Ир, 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 17 мл пиридина и 8,0 мл ангидрида пропионовой кислоты и в течение 1 ч перемешивают при 0°С. Обрабатывают

0 реакционную смесь, как в примере 3, и получают 960 мг 17оС-бензоилокси-9сА-хлор-11/5-гидрокси-21-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона, т.пл. 226°С (разложение),

5 Пример 5. 2,3 г 17сс-бензоилокси-9а:,-хлор-11/5, 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл ангидрида масляной кислоты и перемешивают

0 в течение 16 ч при комнатной темпе, ратуре. Обрабатывают реакционную смесь по методике, описанной в примере 3, и получают 2,0 г 17|Х.-бензоилокси-21-бутирилокси-9ог.-хлор-Ир-гидс рокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 226°С (разложение).

Пример 6. 2,3г 17сС-бензоилокси-9|Х-хлор-11р , 21-ДИГИДРОКСИ-1, 4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл ангидрида

0 валериановой кислоты и в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Обрабатывают реакционную смесь по методике примера 3, и получают 1,63 г 17ог,-бензоилокси-9й5 -хлор-11/Ь-гидрокси-21-валерилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона, т.пл. 208°С.

Пример 1, 2,3 г 17сС-бензоилокси-9(Х-хлор-11/5, 21-ДИГИДРОКСИ-1,40 -прегнадиен-3,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл триметилацетангидрида и в течение 16 ч перемешив,ают при комнатнойтемпературе. Реакционную смесь обрабатывгиот по ме-5 ходике примера 3, и получают 1,72 г 17ой-бен зоилокси-9о -хлор-11/5-гидрокси-21-триметилацетокси-1,4-прегнадиен3,20-диона, т.пл. 236°Со

Пример 8. 2,3г 17л-бензоил0 окси-9л-хлор-11/Э,21-ДИГИДРОКСИ-1 ,.4-пpeгнaдиeн-3,20-диoнa смешивают с 60 мл пиридина и 25 мл ангидрида иэобутиловой кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 16 ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике гримера 4 и получают 2,1 г 17 -бензоилокси-9с -хлор-11р гидрокси-21-изобутирилокси-1,4 Прегнадиен-З,20-диона в виде стеклообразной массы, oi +68- хлороформ

Пример 9. 2,3 г 17об-бензоилокси-9ог,-хлор-11 Ь , 21-дигидрокси-1, 4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 20 мл хлорида иэова.лериановой кислоты и перемешивают в течение 2 ч при . Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 и получают 2,1 г 17о(--бензоилокси-9об-хлор-11(Ь-гидрокси-21-и зовалерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 197°С.

Пример 10. 2,3 г 17сб--бензоилокси-9с,-хлор-11/Ь, 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 30 мл ангидрида энантовой кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч

Реакционную смесь выливают в ледяную воду,нагревают и удаляют избыток энантовой кислоты посредством дистилляции с водяным паром. Затем экстрагируют с дихлорметаном, обрабатывают органическую фазу по методике примера 3 и получают 2,03 г 17о6-бензоилокси-9(Х-хлор-21-гептаноилокси 11р-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде маслянистого продукта сл 4-64° (хлороформ).

Пример 11. 2,3г 17ос-бензоилокси-9о.-хлор-11|5, 21-дигидрокси-1,4-прегнадйен-3,20-диона перемешивают с 45 мл пиридина и 1 мл бензоилхлорида в течение 1 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 и получают 4,5 г 17об, 21-дибензоилокси-9об-хлор-11р)-гидрокси-1, 4-прегнадиен-З, 20-диона, ТоПл, .

Пример 12. 7,5 г 9ос-хлор-11(5, 21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона перемешивают с 45 мл пиридина и- 1 мл бензоилхлорида в течение 1 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 и получают 4,5 г 17сб, 21-дибензоилокси-9об-хлор-11р-гидрокси-1,4-прегнаднен-З,20-диона, т.пл. 22lc.

Пример 13. А. 7,5 г 9ct-хлор-11(Ь,21-тригидрокси-1,4-прегнадиер-3,20-диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортоуксусной кислоты по методике примера 1. Таким образом получают 17об,21-(1-этоксиэтилидендиокси) -9оС,-хлор-11/3-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион в виде маслянистого сырого продукта.

Б. Полученный сырой продукт оорабатывают по методике примера 1Б и таким образом получают 5,2 г 17сС -ацетокси-9о(,-хлор-11|Ь,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона, т.пл. 205°С (разложение).

Пример 14. 1,0 г 17ос-ацетокси-9об-хлор-Ills, 21-ДИГИДРОКСИ-1, 4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 20 мл пиридина и 5 мл уксусного ангидрида и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, отсасывают отделившийся продукт, растворяют его в дихлорметане, промывают органическую фазу и конденсируют ез под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из ацетона гексана и получают- 860 мл 17об21-диацетокси-9о,-хлор-11 -гидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона, т.пл. 222°С (разложение).

Пример 15. В условиях примера 4 обрабатывают 1,0 г 17сС-ацетокси-9об-хлор-11 Ь, 21-ДИГИДРОКСИ-1, 4-прегнадиен-3,20-диона ангидридом пропионовой кислоты, при этом получают 940 мг 17о(,-ацетокси-9л-хлор-11р-гидрокси-21-пропионилокси-1,4 -прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 219°С (разложение).

Пример 16. В условиях примера 6 1,0 г 17а,-ацетокси-9л-хлор-llfb, 21-ДИГИДРОКСИ-1, 4-прегнадиен -3,20-диона обрабатывают ангидридом валериановой кислоты, при этом получают 660 мг 17о,-ацетокси-9сХ-хлор-11 -гидрокси-21-валерилокси-1,4-прегнадиен-З , 20-диона, т.пл. (разложение ) .

Пример 17. А- В условиях примера 1А 7 г 9о -хлор-11(Ь, 17oi, 21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортопропионовой кислоты, после чего получают 17оЬ, 21-(1-этоксипропил 1дендиокси)-9сз(,-хлор-11/Ь-гидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-дион в виде сырого продукта.

Б. Полученный неоч1 щенный сырой продукт обрабатывают в условиях примера 1Б, после чего получают 2,9 г 9сй-хлор-11 Ь,21-дигидрокси-17об-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона т.пл. (разложение).

Пример 18. В условиях, описанных в примере 2, 1, 2 г 9об-хлор-11р-21-дигидрокси-17об-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона обрабатывают муравьиной кислотой, после чего получают 400 мг маслообразного 9об-хлор-21-формилокси-11р)-гидрокси-17о-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона,|х1 + 67 (хлороформ).

Пример 19. 700 мл 9|Х-хлор-11(2, 21-дигидрокси-17сб-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона по методи ке примера 3 обрабатывают уксусным ангидридом, после чего получают 320 мл 21-ацетокси-9о(.-хлор-11(1-гидрОКСИ-1706-ПРОПИОНИЛОКСИ-1, 4-прегнадиЭН-3,20-диона, т.пл. 210 С.

Пример 20. 700 мл 9ос-хлор-ll(i, 21-дигидрокси-17с -пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона по методике примера 4 обрабатывают ангидридом пропионовой кислоты, после чего получают 420 мг 9ос-хлор-11/Э-гидрокси-17(У,, 21-дипропионилокси-1, 4-прегнади.ен-3,20-диона, т.пл. 215с (разложение ) .

Пример 21. 650 мг 9л.-хлор-11р, 21-дигидрокси-17оС-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона в условиях примера 5 обрабатывают ангидридом масляной кислоты, после чего получают 360 мг 21-бутирилокси-9об- хлор-lift-гидрок си-17с.-пропионил окси-1,4-прегнадиен-З,20-диона, т.пл. (разложение).

Пример 22. В условиях примера 6 700 мг 9(Х-хлор-11(3,21-дигидpoкcи-17oi-пpoпиoнилoкcи-l , 4-прегнадиен-З, 20-диона обрабатывают ангидридом валериановой кислоты, после чего получают 520 мг 9(Х-хлор-11/5-гидрокси-17о -пропионилокси-21-валерилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона, т.пл. 210°С (разложение).

Пример 23. 3,0 г 9с6-хлор-llfb, 21-дигидрокси-17л-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 30 мл пиридина и 15 мл ангидрида капроновой кислоты, перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3, после чего получают 2,6 г 9 -хлор-21-гексаноил-11|5-гидрокси-17оС-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона.

П р и м е р 24. В условиях примера 10 2,1 г 9о -хлор-11р,21-дигидрокси-17об-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З, 20-диона обрабатывают ангидридом энантовой кислоты, в результате чего получают 1,02 г 9(.-хлор-21-гептаноилокси-11р-гидрокси-17ос-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона.

Пример 25. В условиях примера 7 1,4 г 9сС-хлор-11|5,21-дигидрокси-17об-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З, 20-диона обрабатывают триметилуксусным ангидридом, получают 670 мг 9et-хлор-lip-гидрокси-17а;-пропионилокси-21-триметилацетокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона.

Пример 26. А. В условиях примера 20 25 г 11), 17«,, 21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона обрабатывают ангидридом масляной кислоты, после чего получают 23,1 г 21-бутирилокси-1 IP , 17об-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона.

Б. В суспензию 24 г хлорида меди (1) в 480 мл а бсолютного тетрагидрофурана в атмосфере аргона при по каплям добавляют 100 мл 5%-ного раствора метиллития в эфире. Затем охлаждают смесь до минус и обрабатывают ее раствором 22,3 г 21-бутирилокси-11/2), 17ос-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона. Смесь перемешивают в течение 4 ч до тех пор, пока не перегруппируется первоначально образовавшийся И/Ь-гидрокси-17(it, 21- (1-гидроксибутилидендиокси) 1,4-прегнадиен-З,20-дион. Затем к реакционной смеси добавляют водный раствор хлорида аммония, экстрагиру„ ют метиленхлоридом, промывают органическую фазу, концентрируют ее под вакуумом и получают 20,3 г 17Qi-6yтирилокси-llfb, 21-ДИГИДРОКСИ-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде сырого продукта.

В. В условиях примера 3 20 г полученного сырого продукта обрабатывают уксусным ангидридом, .после чего получают 14,2 г 21-ацетокси-17о -бутирилокси-11р-гидрокси-1,4-прегна0 диен-3,20-диона.

Г. 5,4 г хлорида метансульфоновой кислоты добавляют по каплям в раствор 10 г 21-ацетокси-17(х.-бутирилокси-11р-гидрокси-1,4-прегнадиен-З,205 -диона в 50 мл диметилформамида и 11 мл пиридина при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при , затем после охлаждения выливают ее в ледяную воду, обрабатывают, как указано в примере 3, и получают 6,5 г 21-ацетокси-17ы-бутирилокси-1, 4-9 (11) -прегнатриен-3,20-диона в виде сыроГО продукта.

5 Д. 6 г полученного таким образом сырого продукта суспендируют в 80 мл диоксана и обрабатывают 5,6 г N-хлорсукцинимида. Затем в течение 10 мин при 20°С по каплям добавляют 42 мл

10%-ного водного раствора перхлоратной кислоты в смесь, перемешивают ее в течение 3 ч при 20°С и выливают ее в раствор 2,5 г гидросульфита натрия в 40 мл воды. Выпавший, в осадок продукт отсг1сывают, как

описано в примере 3, обрабатывают и получают 3,1 г 21-ацетокси-17л-бутирилокси-9сб-хлор-11|г -гидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона, т.пл. 215С.

0 Пример 27. 10 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты обрабатывают при 1,3 мл тионилхлорида и перемешивают в течение 30 мин. Затем к .смеси добавляют 800 мл 17об5 -ацетокси-9ос-хлор-lip, 21-дигидрокси. -1,4-прегнадиен-З,20-диона и продолжают перемешивание в течение 5,5 ч при 0°С.

Обрабатывают смесь, как описано 0 в примере 3, и получают 540 мг 17ой-ацетокси-9 й,21-дихлор-11|5-гидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона, т.пл. 222°С (разложение).

Пример 28. В условиях примера 26 1,2 г 9л-хлор-11(3,21-гидрокси-17об-пропионилокси 1 j 4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают тионилхлори дом и получают 860 мг , 21-дихлор-11р-гидрокси-17а.-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 232С Пример 29,В условиях примера 26 обрабатывают 8,5 г 17oi-6eHзоилокси-9й.-хлор-11/Ь, 21-дигидрокси-1,, 4--прегнадиен-3, 20-диона и получаю 4Л г 17(-бензоилокси-9А, 21-дихлор-11й-гидрокси-1,4-прегнадиен-35 20-диона, т.пл. 220°С. Пример ЗС.А. 5,0г 9 -хлор -llfb, 17o6j 21-тригидрокси-1, 4-прегнадиен 3,20 дион смешивают с 500 мл бензола, 40 мл диметилформамида и 500 мл абсолютного пиридинтозилата. Полученную смесь нагревают, дистилли руют при температуре бани 130°С 50 м раствора, добавляют к дистилляту 60 мл о-бенэокислого триэтилэфира и дистиллируют снова в течение 2,5 ч оставшийся бензол. Остаток сме1иивают с 2,4 мл пиридина, концентрируют под вакуумом и получают 17ot,21-(l-этоксибензилидендиокси) -9 -хлор-11 5-гидрокси-1, 4-прегнадиен-З, 20-ДИОН в виде маслянистого продукта, Б, Полученный сырой продукт сме.иивают с 150 мл метанола, 54 мл 0,1 и. водной уксусной кислоты и 6 мл 0,1 Но водного раствора ацетат ,-;.;.рия и нагревают в течение 90 мин с обратным оттоком. После этого сгу щают реакционную смесь под вакуумом смешивают остаток с водой и экстраг руют этилацетатом. Органическую фаз промывают водой, сгущают под вакуум остаток подвергают очистке на хрома тографкческой колонке с силикагеr.sMf перекристаллизовывают из смеси ,..,с;лона с гексаном, после чего полу -..с-лоГ 3,7 г 17о,-бензоилокси-9с 1.-хлор11(5, 21-ДИГИДРОКСИ-1,4-прегнадиен 3,20-диона, т.пл, 21б°С(разложение) Пример 31, А, 7,5 г 9л-хло -11(5, 21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3, 20-диона обрабатывают триэтиловьг эфиром ортоуксусной кислоты по мето дике примера 29А, Таким образом получают 17й., 21- (1-этоксиэтилидендиок си) -9о(,-хлор-11р-гидрокси-1 ,-4-прегна дяен-З,20-дион в виде маслянистого сырого продукта, Б, Полученный сырой продукт обрабатывают по методике примера 29Б к таким образом получают 5,2 г 17сб -а1 токси-9а,-хлор-11|Ь, 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона, 205°С (разложение) в Пример 32, А, В условиях примера 29А 7 г 9(-хлор-11р,17сб, 21.-тригидрокси-1,4-прегнадиен-З, 20диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортопропионовой кислоты, после чего получают 17й.,21-(1-этоксипропил14дендиокси)(.-хлор-11(5-гидрокси У,4-прегнадиен-З,20-дион в виде сырого продукта. Б, Полученный неочищенный сырой продукт обрабатывают в условиях примера 29Б, после чего получают 2,9 г 9oi-хлор-ills, 21-дигидрокси-17ой-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона, т,пл, 181с (разложение). Пример 33, 1г полученного аналогично примеру 29А 17oi, 21-(1-этоксибензилидендиокси) - 9ос-хлор-11/5-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре с 40 мл диметилформамида и 4 мл триметилсилилфторида. После выливания в ледяную воду и обычной обработки выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают на силикагеле со смесью метиленхлорида ацетона (0-10% ацетона). Получают 240 мл 17(Х.-бензоилокск-9оС-хлор-21-фтор-11р-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона,т,пл, 218С разложение). Пример 34, 5г сырого полученного аналогично примеру 29А из 9о6-хлорпреднизолона и триэтилэфира. ортоуксусной кислоты 17о., 21-(1-этоксиэтилидендиокси) -9с«:-хлор-11 -гидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона обрабатывают в атмосфере азота в течение 1 ч 30 мл метиленхлорида и 3 г трифенилметилхлорида, Растворитель отгоняют, а остаток очищают иа 350 г силикателя со смесью метиленхлорида ацетона (0-15% ацетона, Получают 1,3 г 17ог.-ацетокси-9об, 21-дихлор-Ий-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т,пл, разложение), oi +124° (пиридин) , УФ: 239 15200 (метанол). Пример 35, 2г сырого полученного аналогично примеру 29А из 9ой-хлорпреднизолона и триэтилового эфира ортопропионовой кислоты ., 21-(1-этоксипропилидендиокси)-9л-хлор-11р-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре с 5 мл триметилсилилхлорида в 50 мл диметилформамида. После выливания в ледяную воду и обычной обработки выделяют 1,4 г 9й, 21-дихлор-11р-гидрокси-17аб-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона, который очищают перекристаллизацией из ацетона/гексана, т,пл, 232С, +78 (хлороформ) . УФ: 239 15200 (метанол). Формула изоб эетения Способ получения производных 9-хлорпреднизолона общей формулы Н0 ..Lxkr - OK, где R - ашканоильная группа с 1атомами углерода или бен зоильная группа; атом фтора, атом хлора, гидроксильная группа, отличающийся тем, что тоэфир общей формулы ч. ОН 2 С / -. .„ / 27 :где алкильная группа Cj-C4, атом водорода, алкильная группа Cj-C или фенильная группа, расщепляют гидролитически или с помощью триметилсилилгалогенида или трифенилметилгалогенида, после чего полученные целевые продуклл выделяют, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США I 3152154, кл. 260-397.45, опублик. 1964. Приоритеты по признакам: 04.10.76при X - атом хлора, 21.09.77при X - атом фтора.