1
Изо1б;ретение относится к способу получения новых производных ирегнановой кислоты, предстаВЛяющих собой сложные эфяры прегиаиовой кислоты, содержащие )В положении 20 свободную или замещенную оксипруппу и обладающие высокой физиологической активностью.
Извест1но, -что а-кетол боковой цепи стероида, натаример, За,21-диоКсипрегна1Н-11,20-диона или кортизона, под действием ацетата двухвалентной меди « метаноле легко окисляется до глиоксаля, который затем терегруппировывается под действием окислителя и в результате .реакции с метаиолом дает эпимерные метилглигколяты.
Применив известный способ к производным кортизона, авторы получили иовые физиологическн активные производные прегнановой кислоты, обладающие ценными свойствами.
Предлагаемый способ получения производных прегнановой кислоты общей формулы I
с заместителем OR2 в а- или р-положении, где- А-В-озна;чаетгруппировки
-СНг-СНз-, -СН СН- или -СС1 СН-, RI - атом водорода или метилыная группа, R2 - атом водорода или ацильная
группа, Нз - атом водорода или при желании замещенный углеводородный радикал, или На и Ra представляют собой диалкилметиленовую или циклоалкилиденовую группу, X - атом водорода или галогена или метильная
группа, У - атом водорода или галогена и Z - гидроксилыная групла или атом галогена того же атюмного веса или меньше, чем у У и где по крайней мере одна из групп X, У или
СООКч
I
.,
-к,
--к
25
30 Ri имеет заместитель, отличйый от атома водорода, заключается в том, )что 21-оксистериод общей формулы II см. стр. 1. 1де , X, У, Z И Ri имеют указанные значения, подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии ацилата меди (И) и .полученный продукт или выделяют или имеющиеся сложноэфир,ные группы омыляют и/или этерифицируют свободную 20-оксигруппу и/или 21-карбоксильную группу или конденсируют с кетолами, с последующИМ выделением целевого продукта известными приемами. Пример 1. Раствор 1.1,3 г ба-фтор-Пр, 21-дио,кси-16а-метил-1,4-врегнадиен-3,20-.диона в 500 мл абсолютного метаяола смешивают с 3,0 г анетата Меди (II) в 500 мл абсолютного метанола. Раствор перемещивают при комнатной температуре в течение 170 час, затем фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток смещивают с 10 %-Ным .раствором гидроо.киси аммония и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают, сущат над сульфато м натрия и упаривают в вакуу.ме. ОстатоК хроматопрафируют на 1,3 кг кизельгеля. 6а-фтор-11р, 20а-диокси-3-оксо-16а-.метил-1,4-прег1надиен-21-метиловый эфир вымывают 6-7%-ной смесью ацетон : метиленхлорид и после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан, получают 1,40 г продукта с т. нл. 191-192°С. (хлороформ). Вымыванием 10%-ной смесью ацетон-.метиленхлорид .получают 6а-фтор-11р, 20,р-диокси-3-01КСо-1ба-метил-1,4-Лрегнадиен-21-метиловый эфир и после .двукратной перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 2,9 г продукта с т. пл. 128-130С. аГ -Ь22° (хлороформ). Пример 2. 6 г ба-фтор-Пр, 21-диокси-16а-метил-1,4-прегнадиен-3,20-дион в 180мл н-бутанола оставляют на 8 дней с 1,6 г ацетата меди (II). Обработку проводят так же, как iB примере 1. Сырой продукт хроматографируют . на 350 г кизельгеля, 6а-фтор-1 lp-20a-диoкcи-3-oкco-16a-мeтил-,4-пpeгнaдиeн-21 -бутиловый эфир вымывают 9-11%-|НОЙ смесью ацетолметиленхлорид и после перекристаллизации из смеси ацетонгексан получают 960 мг продукта с т. нл. 144-ИБ С, 4-3,4° (хлороформ). 9 г смеси ба-фтор-Пр, 20а-диокси-3-оксо-16а-метил - 1,4-прегнадиен-21-бутнловый эфира с 6а-фтор-1 ip, 20p-диoкcи-3-oкco-16a-мeтил-1 ,4-.прегнадиен-21 -бутиловьш эфиром вымывают 11-13%-ной смесью ацетон-метиленхлорид и 13-15%- НОй см-есью вымывают 6а-фтор-11 р, 20,р-диокси-3-аксо-1 ба метил-1,4-прегиадиен-21-бутиловый эфир, после перекристаллизации которого из -смеси ацетон-гексап получают 1,71 г продукта с т. пл. 176-177°С, аГ +12 (.хлороформ). Пример 3. С. 8,2 г 6а.-фто р-9а-хлор-11 р, 21 -диокси-1 ба-метил-1,4-прег надие.н-3,20-диона, 200 мл изобутанола и 4,1 г ацетата меди (II) нагревают 53 часа на паровой бане и обрабатывают, как описано в примере 1. Сырой про.дукт хроматографируют на 400 г кизельгеля. Вымывают 6-7%-.ной о.месью .адетоН-метиленхлорид 6а-фтор-9а-хлор-1 ip, 20а-дпокси-3-оксо-1 ба-метил - 1,4-прегпадпеп-21-изобутиловый эфир и, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан, получают 1.0г продукта с т. пл. 189°С, а s +43° (диоксан). Вымывают 8-10%-ной смесью мети лен хлор ид ацетон 6а-фтор-9а-хлор-11 р, 20р-днокси-3-оксо-16а-метил - 1,4-прегнадиен21-изобутиловый эфир и после перекристаллизации из смеси ацетон-тексан получают 2.1г продукта с т. пл. 215-216°С +39° (диоксан). Пример 4. 16 г 6а, 9a-дифтop-llp,21-диoкcи-16a-мeтил-l,4-пpeгнaдиeн-3,20-диoнa, 8 г ацетата меди (II) и 1000 мл метанола подвергают взаимодействию, как в при-мере 1, обрабатывают и хроматографируют. Вымывают 6-8%-НОЙ с.месью ацетан-метиленхлорид и после перекристаллизации из смеси гексан-ацетон, получают 1,1 г 6а, 9а-дифтор-1 IP,20а-дио1кси-3-оксо- ба-метил-1,4-прегнадиен-21-метиловый эфир с т. пл. 174°С, а д +2Г(диоксан).Вымывают 9-11%-ной смесью ацетон-Метиленхлорид 6а, 9а-дифтор-11р, 20р-диокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-метиловый эфир и после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 5,3 г продукта с т. пл. 236°С, +17° (диоксан). Пример 5. 16 г 6а-фтор-2-хло р-11,р, 21 - диокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диопа с 8 г ацетата меди (И) в 800 мл метанола выдержив:ают в течение 50 час при кипячении с обратным холодильнико.м. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1. Сырой продукт хроматографируют па 1,24 кг кизельгеля. Вымывают 8-9%-ной с.месыо ацето ц-метилеи.хлорид и после перекристаллизации из смеси аиетон-гсксан получают 550 мг 6а-фтор-2-хлор-11р, 20а-диокai-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегпадиеп-21 -метиловый эфир ст. пл. 230-232-С, -1,4° (диоксан). Вымывают 10-13%-ной смесью 10,5 г смеси 6а-фтор-2-хлор-1 Ip, 20а-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21 -метилового эфнра в виде вязкого бесцветного масла. Вымывают 13-14%-ной смесью ацетонметиленхлорид и после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 1,12 г 6а-фтор-2-хлор-11р, 20р-диокси-3-оксо-1ба-меил-1,4-преп1адиен-21-метилового эфира с . пл. 211-212°С -13° (диоксан). Пример 6. 5,0 г 6а-фтор-11р, 21-диоки-16а-метил-1,4-нрегнадие 1-3,20 диоиа смеивают с 250 мл нзопропанола и 2, 5г ацетата еди (II). Смесь кипятят 6 час с обратным олодильником и обрабатывают, как в приере 1. Сырой продукт хромутографируют на 50 г кизельгеля. Вымывают 7-9%-ной месью ацетон-метиленхлорид и после перекристаллизации из смеси ацеюн-гексан получают 309 мг 6а-фтор-11р, 20а-диокси-3-ок1со16а-метил-1,4-прегнадйеы-21 - изопропиловый эфир с т. пл. 183-184°С, аГ +8,5° (хлороформ). Вымывают 10-12%-110Й смесыо ацетон-метиленх-лорид и после перекристаллизации из смеси гексан-ацетоы получают 459 мг 6а-фтор-1 ip, 20р-диокси-3-оксо-1ба-метил-1,4 прегнадиен-21-изопропиловый эфир с т. пл. 182-183°С, а +19° (хлороформ).
Пример 7. В условиях, описанных в примере 1, проводят реакцию, причем в качестве растворителя берут изоамиловый спирт; из 16,0 г 6а-фтор-11, 21-диокси-16амехил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают 3,88 г 6а-фтор-11р, 20а-диокси-3-оксо-1ба-метил-1,4-прегнадиеп-21-изопентилового эфира с т. пл. 74-78°С (из смеси гексан-ацетон), +4,4° (хлорофо-рМ) и 1,47 г 6а-фтор-1 IP, 20,р-диак€и-3-оксо-16а-метил-1,4-прегн.ади©н-21-изо11ентило:вого эфира с. т. пл. 188°С (из смеси гексан-ацетон), а - +12° (хлороформ) .
ripHMeip 8. В условиях реакции, олисанных в примере 1, но с растворителем трет, бутанолом, из 20,0 г ба-фтор-Ир, 21-диокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают 9,8 г смеси ба-фтор-П;, 20а-диокси-3-оксо-16а-.метил-1,4-inperaадиен-21 -трет, бутилового эфИра и 6а-фт0р-11р, 20,р-диокси-3-оксо-1ба-метил-1,4-Прегнадивн-21-грег. бутилового эфира, а также 1,08 г 6а-фтор-11,р, 20р-яиокси-3-оксо-16а--метил-1,4-прегнадиен-21-грег. бутилового эфи-ра с т. пл. 182°С (из смеси гексан-ацетон), а +16° (хлороформ).
П-ример 9. В условиях реакции, описанной в примере 1, но с этанолом в качестве растворителя, -из 8,6 г 6а, 9а-дифтор-11р, 21-диокси - 16а-метил-1,4-прегнадиен-3,2()-диона получают смесь 6а, 9а-дифтор-11,р, 20а-дио,кси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-.тарегн адиен-21 -этилового эфира и 6а, 9а-дифтор-11р, 20р-диокси-3-оксо-16а-|метил-1,4-трегнади:ен-21 -этилового эфира и 3,1 г 6а, 9а-дифтор-11,р, 20р-яио«си-3-оксо-16а-(Метил-1,4-прегнадивн-21 -этилсшого эфира с т. пл. 215-216°С, ) +16° (диоксан).
Пример 10. В условиях реакция, олисанной в примере 2, из 6а, Эа-дифтор-Ир, 21 -диокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают смесь 6а, 9а-дифтор-11р, 20а-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-1Прегна.диен-21 -бутилового эфира и 6а-9а-дифтор-11р, 20Д-диокси-3-оксо-1 ба-метил, 1,4-прег«адиен-21 -бутилового эфира.
Пример И. В условиях реакции, описанной в примере 1 из 16 г 6а-фтор-9а-хлор-11р, 21-диакси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают 8,3 г смеси 6а-фто1р-9а-хлор-11р,20а-диогКСи-З-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21 -метилового эфира и 6а-фтор-9а-хлор-11р,20р-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-ирегнадиен-21 -метилового эфира и 2,3 г 6а-фтор-9а-хлор-11р, 20р-диОК1СИ-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21-|Метилавого эфира с температурой разложения 245°С, +46° (дИоксаи).
Пример 12. В условиях реакции, описанной и примере 2, из 8,0 г 6а-фтор-9а-хлор-11р, 21 -диокси-16а-;Метил-1,4-П регнадиен-3,20-дио1На получают 1,35 г 6а-фтор-9а-хлор-11р, 20а-диокси-3-0КСо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-бутилового эфира с т. .пл. 175°С (из смеси гексан-ацетан), ) +33° (хлороформ) и
640 мг 6а-фтор-9а-хлор-11р, 20,р-диок€И-3-О(Ксо- 16а-метил-1,4-прегнадиен - 21-бутиловый эфир с т. пл. 196°С (смесь ацетон-ге«сан), «Ilf +41° (хлороформ).
Пример 13. В условиях реакции, 01писан-ной в -примере 1, «о с циклогексаиолом как растворителем, из Ир, 21-диокси-6а, 16а-диметил-1,4-преГ|Надиен-3,20-диона получают смесь 11,20а-диокси-3-оксо-6а, 16а-диметил - 1,4-прегнадиен-21-циклогексилового эфира и Пр, 20р-диокси-3-оксо-6а, 16а-диметил - 1,4-прегнадиен-21 - циклогексилового эфИра.
Пример 14. В условиях реакции, описанной в примере 1, из 19,8 г 6а-фтар-9а, llp-дихлор-21 -окси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона .получают 12,3 г 6а-фтор-9а, Пр-дихлор-20р-01Кси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-метилового эфира с т. пл. 217-219°С (из смеси ацетои-гексаи) {а +82° (диокса«).
Пример 15. В условиях реакции, описаиной в примере 1, из 18,1 г 6а, 11р-дифтор-9а-хлор-21 -оКСи-1 ба-метил-1,4-прегнадие«-3,20-ди0на получают 12,1 6а, 11р-дифтор-9а-хлор-20р-окси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадие«-21 -метилового эфира с т. пл. 246-247°С (из см-еси ацетон-гексан), ) +34° (диоксаи).
При.мер 17. 16 г 6а-фтор-11р, 21-диокси-16д-:метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона подвергают взаимодействию с гекса-налом в условиях, описаняых в примере 1, и получают 2,32 г ба-фтор-Пр, 20а-диокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прег.надиен-21-гексилового эфира с т. пл. 99°С, +32° (хлороформ) и
4,89 г 6а-фтО:р-11р, 20р-диокси-3-ОКСо-1 ба-метил-1,4-,прегнадие1Н-21-гексилового эфира с пл. 162--169°, +1Г (хлороформ).
Т.
Пример 18. 10,5 г 6а-фтор-1 IP, 21-диокси- 1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона подвергают (Взаимодействию с циклогексаноло.м
55 в условиях, описанных в примере 1, и получают 2,29 г ба-фтор-Пр, 20а-диокси-3-оксо-16а-метил - 1,4-прегнадиеп-21 - циклогексилового эфира с т. пл. 107°С, +12° (диоксан),
60
и 3,85 г 6а-фтор-11.р, 20iЗ-диoкcи-3-oкco-16a-мeтил-l,4 - прегнадиен-21 - циклогексилового эфира с т. пл. 228°С, +14° (диокса-н).
При(мер 19. 12 г ба-фтор-Пр, 21-диокси 5 -1 ба-метил-1,4-прегнади-ен-3,20-диона подвер
гают взаимодействию с дака, в условиях, описанных IB примере 1, и п-олучают 1,6 г 6а-фтор-11р, 20а-диокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегиадиен-21-децилового эфира в виде вязкого масла, +8° (хлороформ) и 2,67 г
6а-фтор-1 ip, 20р-дио.кси-3-оксо-16а-метил-1,4-.прег«адиен-21-децилавый эфир с т.. пл. 123-125°С, +13° (хлороформ).
П(ример 21. 1,0 г 6а-фтор-11р, 20р-диокси-3-оксо-16(х-метил-1,4пПрегнадиен-21 -дециловый эфир растворяют в 15 мл пиридииа и смешавают с 3 МЛ ацеталгидрида, подвергают реакции в течение ночи п-ри комнатной температуре и высаживают 500 мл воды, содержащей 50 г хлорида натрия. Осадок отфильтровывают и растворяют в .метиленхлориде. Раствор многократно промывают в-одой и Сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя остается 1,12 г сырого продукта, который хроматографируют на 250 г кизельгеля. Вымывают 6-9%-ной смесью ацетон-гексан 680 мг 6а-фтор-11р-окси-20р-ацетокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21 -децилового эфира, который после отгонки растворителя представляет собой аморфный порошок, с т. пл. 129-13ГС, а +24°
(хлороформ).
Пример 22. 500 мг 6а-фтор-11р, 20р-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-;прегнадиен-21 -циклогексилового эфира подвергают реакций с реагентами, указанлыми в примере 21, и обрабатывают Б тех же условиях. После хроматографирования и пе рещри таллизации получают 202 г 6а-фтор-11р-окси-20р-ацето«си-3-оксо-16а-метил-1,4-1прегнадивн-21-циклоге1Ксилового эфира с т. ПЛ. , +22° (хлороформ).
Пример 23. 900 мг ба-фтор-Пр, 20а-диокси-3-оксо- Ша-Метил-1,4-г1регнадиен-21 -изопентилового эфира растворяют в 12 мл пиридина и смешивают с 3 мл ангидрида пропионовой .кислоты. Через 3 дня выливают в 300 мл ледяной воды, содержаш,ей хлорид натрия. Сушат .над сульфатом «атрия и упаривают растворитель в вакууме. Сырой продукт перекристаллизоэывают из смеси ацетон-гексан. Получают 578 мг ба-фтор-Пр-акси-20а-;ПрОПИОнилокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21-изапбнтиловый эфир с т. пл. 148,2°С, +52° (хлороформ).
Пример 24. 600мл ба-фтор-Ир, 20р-диокси-З-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21-изопентилового эфира в пиридине подвергают взаимодействию с 3 мл ангидрида масляной кислоты, как указано в примере 23. Обрабатывают, как описано, и лосле перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетон-гексан, получают 526 мг 6а-фтор-11р-окси-20р-;бугирилокси-3-0:ксо-1 ба-метил-1,4-лрегнадиен-21-изОпентилового эфира с т. пл. 194,6°С, +26° (хлороформ).
Приме.р 25. 1,10 г ба-фтар-Ир, 20а-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегкадисн-21 -гексилового эфира в 10 мл пиридина подвергают взаимодействию с 2 мл ацетангидрида, как описано в примере 21, и затем обрабатывают. После хроматографической очистки и перекристаллизации из смеси ацетон-гексаи получают 846 мл 6а-фтор-11р-окси-20а-ацетокси-3-ОКСо-1 ба-метил-1,4-прегаадиен-21 -гексилового эфира с т. пл. 159,9°С, +50°
10
(хлороформ).
Пример 26. 600 мл 6а, 9а-дифтор-11 р, 20а - диокси-З-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиеи-21-метилового эфира растворяют в 20 мл пиридина и смешивают с 2 мл ангидрида
15 масляной кислоты. Обрабатывают, как описано в примере 22, и очиш,ают сырой продукт кристаллизацией из смеси ацетон-гексан. Получают 381 мг 6а, 9а-дифтор-11р-окси-20р-бутири локси-3-оксо-1 ба-метил-1.4-прегнадиен-21 -метилового эфира с т. пл. 188,4°С,
20 +49° (хлороформ).
Пример 27. 650 мг 6а, 9а-дифтор-11р, 20р - диокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадие11-21-метилового эфира растворяют -в 15 мл
25 пиридина и смешивают с 3 мл ангидрида капроновой кислоты. Через 6 дней протекания реакции при комнатной температуре обрабатывают реакционную смесь как описано в примере 23. После перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетон-гексан получают 710 мг 6а, 9а-дифтор-11р-окси-20р-гексаноилокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21 -метилового эфира с т. пл. 83,6°С, +17,2° (хлороформ).
Пример 28. 700 мг 6а, 9а-дифтор-11р, 20р-диокси-3-оксо-16а - метил-1,4-прегнадиен-21-этилового эфира в 15 мл пиридина и 3 мл ангидрида каприловой кислоты выдер0 жив а ют 6 дней при ко.мнатной температуре и обрабатывают, как описано в примере 23. После Перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 561 мг 6а, 9а-дифтор-11 р-акси-20р-октаноилокси-3-0|КСо-1 ба-метил5 -1,4-прегнадиен-21-этилового эфира с т. пл. 163,0°С, +29° (хлороформ).
Пример 29. 77 мг 6а-фтор-9а, Пр-дихлор-20р-окси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21-метилового эфира в 15 мл пиридина и 2 мл ангидрида валериановой кислоты подвергают взаимодействию и обрабатывают, как описано в примере 23. После перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетон-гексан .получают 780 мг 6а-фтор-9а, 11 р-дихлар-20р-валерилокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегна.дивн-21-метилового эфира с т. пл. 217,ГС (с разложением), а +75°
(хлороформ).
0 Пример 30. 700мг 6а-фтор-11р, 20р-диокСи-З-оксо-1 ба-метил-1,4-П регнадиен-21-гексилового эфира в 15 мл пиридина подвергают взаимодействию с 2 .мл ангидрида пропионовой кислоты, обрабатывают и очищают хроматографией, каК описано в примере 2. Получают 570 мг 6а-фтор-11р-окси-20р-пропионилокси-3-оксо-1 ба-Метил-1,4-прегнадиен-21 -гексилового эфира с т. пл. 124,5°С, (хлороформ). П.ркмер 31. 250 мг ба-фтор-Пр, 20а-окси-З-Оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21 -метилового эфира в 3 мл пиридила подвергают взаимодействию с 1 мл ацетангидрида, затем обрабатывают, как описано в примере 21. После перекристаллизации из смеси ацетон-гексан хроматографически очищенного продукта получают 143 мг 6а-фтор-11р-окси-20а-ацетокси-3-оксо-1 ба метил-1,4-прег:надиен-21-метилового с. т. ил. 167,6°С, а + 53° (хлороформ). Пример 32. 250 .мг ба-фтор-1 ip, 20р-диокси-3-оксо-1 ба метил-1,4-прегнадиеп-21 -метилового эфира в 3 1МЛ пиридина подвергают взаимодействию с 1 мл ацетангидрида, затем обрабатывают, как описнно в примере 23. Перекристаллизовывают сырой продукт из смеси ацетой-гексаи и получают 145 мг 6а-фтор-11р-окси-20р - ацетокси-З-оксо-1 ба-метил-1,4-прег.кадиеп-21-метилового эфира с т. пл. 185,3°С, +ЗГ (хлороформ). При.ме.р 33. 1,03 г ба-фтор-Пр, 20р-диокси-З-оксо-1 ба-метил-1,4-п:рег.ц а диен-21 бутилового эфира в 8 (МЛ пиридИНа подвергают реакции с 2 мл ашгидрида .масляной кислоты в условиях, описанных в примере 23. После обработки и перекристаллизации из смеси адетОН-гексан получают 784 мг ба-фтор-11р-окси - 20р-бутирилокси-3-оксо-1 бес-метил-1,4прегнадиен-21-бутилового эфира с т. пл. 183°С, a,J,9 +28,5° (хлороформ). Пример 34. 700 мг 6а-фтор-1 ip, 20р-диокси-3-оксо-16а-.метил-1,4-прегнадиен-21 -трет. бутилового эфира в 10 .мл пиридина подвергают взаимодействию с 3 мл ангидрида масляной кислоты и через 5 дней обрабатывают, как описано в примере 21. После перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетон-гексан получают 104 мл ба-фтО|р-11р-окси-20р - бутирилокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-г/(г. бутилового эфира с т. пл. 202,2°С, а +23 (хлороформ). Пример 35. 1,32 г 6а-фтор-11 р, 20а-диокси-3-окоо-1 ба-.метил-1,4-прегнадиен-21 -метилового эфира В 50 мл метаатола подвергают взаимодействию с 5 мл 1 и. раствора гидроокиси натрия. Через 20 час разбавляют 200 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу подкисляют 10 мл 1 н. .раствора серной кислоты и снова экстрагируют .метилеН.хлоридом. Получен ный раствор метиленхлорида высушивают над сульфатом натрия н упаривают в вакууме. Остаток растирают с неболыпнм количество.м этилацетата. После продолжительного стояния выпадают кристаллы, которые отсасывают н получают 225 мг ба-фтор-11 р, 20а-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-П:регнадиен-21-карбоновую кислоту с т. пл. 252,3°С с разложением, а +15,8 (хлорофор.м). Пример 36. 4,1 г ба-фтор-Ир, 20р-диокCII-3-OKCO-1 ба-метил-1,4-прегна диен-21-метилового эфира в 100 мл метанола подвергают реакции с 5 мл 1 н. .раствора гидроокиси натрия и обрабатывают, как описано в примере 35. Получают 3,10 г ба-фтор-Пр, 20р-днокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиеп-21-карбоновую кислоту в виде вязкого .масла -Ь23° (диоксан). Пример 37. 2,15 г ба-фтор-Пр, 20р-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прег.надиен-21 -карбоновой кислоты в 100 мл ацетона подвергают реакции при комнатной темпе.ратурс с 1 .мл 70%-1ной хлорной кислоты. Через 5 дней высаживают 2 л воды, содержащей хлорид натрия и отфильтровывают осадок. Осадок растворяют в метиленхлориде и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Сушат над сульфатом натрия н упаривают в вакууме. Сырой продукт хроматографируют для очистки на 250 г кизельгеля. Вымывают 7-10%-.ной смесью ацетон-гексан 960 ,мг би-фтор-11р-акси-20(:), 21-изопропил идендиокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,21-диона. Получают 412 мг кристаллов, которые .перекристаллизовьгвают из смеси ацетан-гексан, после чего они плавятся при 27б,5°С с разложением, Ы +7,8° (хлороформ). Пример 38. 490 мг ба-фтор-Пр, 20а-Д11окси-3-оксо-1ба-метил-1,4-прегнадиен-21 - карбоновой кислоты в 10 мл ацетона подвергают реакции при комнатной температуре с двумя капля.ми 70%-ной хлорной кислоты. Через 22часа обрабатывают и очищают, как указано Б примере 37. После перекристаллизадни получают 152 мг ба-фтор-11р-оксп-20а, 21 -нзопропилидендиокси- 16а-метил-1,4-прегнадиен-3,21-диона с т. пл. 192,ГС, с разложением 14° (.хлороформ). Пример 42. В условиях, описа.пных в примере 2, 20 г ба-фтор-11р-21-диокси-1ба-метил-4-прегнен-3,20-диона подвергают реакции и получают 15,3 г смеси ба-фтор-1 ip, 20а-ди окси-3-оксо-1ба-метил-4-прегнен-21-бутилового эфира и ба-фтор-Пр, 20р-дцокси-3-оксо-1ба-метил-4-прегнен-21-бутилового эфира и 300мг ба-фтор-11 р, 20а-диокси-3-оксо-16а-.метил-4-прегнен-21-бутилового эфира с т. пл. 94°С (нз смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир), Ы) +54° (хлороформ), а также 2,8 г ба-фтор-11р, 20р-диокси-3-оксо-1ба-метил-4-прегнен-21-бутилового эфира с т. пл. 139°С (из смеси ацетон-гексан), +65° (хлороформ). П р и мер 43. В условиях реакции примера I, из 7 г Пр, 21-диокси-16а-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают 5,8 г смеси нз Пр, 20-р-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4 - прегнаднен-21-бутнлового эфира и Ир, 20р-диокси-3-оксо-1ба-:Метил-1,4-прегнадиен-21-бутилового
эфира, а также чистые соедидеиня: 230 мг 1 ip, 20а-дигидрокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-бутилового эфира с т. пл. 166,3°С (из смеси метиленхлориддиизопропиловый эфир), ,7° (хлороформ).
Пример 44. В условиях реакции, описаиной Б нримере 1, 10 г ба, 9а-ди.фто:р, Пр, 21 -диакси.-1 банметил-1,14-;П1репн.ади0н-3,20-диана подвергают реакции с 5 г ацетата -меди (II) и 250 :мл ,н-|бутанола. После Х|роматотрафироваяия сырого .продукта получают: 1,05 г ба, 9а-дифтор-11р, 20а-диокси-3-оксо-1ба-метил-1,4-прегнадиен-21-бутилового эфира с т. пл. 143°С (эфир), Н25 +б,Г (хлороформ), и 1,37 г ба, 9а-дифтор-11|3, 20|3-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадивн-21 -бутилового эфира с т. пл. 187,3°С (из смеси ацето,н-гексан), +12,8° (хлороформ).
Пример 45. В условиях реакции, описанной в примере 1, подвергают реакции 10 г ба-фтор-1113, 21 -диокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона с 6 г ацетата меди (И) и 500 мл этиленгликоля. После хроматографирования сырого продукта получают 1,81 г ба-фтор-11 р, 20р-дио«си-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиеп-21-2-окси этиловый эфир с т. пл. 205°С (из смеси ацетон-гексал), +54° (пиридин).
При.мер 46. 2,0 г ба-фтор-IIр, 20Р-ДИОКси-3-OKJCO-l ба-метил-1,4-прегаадие«-21-бутилового эфира в 35 мл бензилового спирта смешивают с 50 мг трет, бутилата калия. Смесь нагревают под аргоном на паровой бане. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промьввают разбавленной уксусной кислотой, водой и сушат. Растворитель отгоняют под вакуумом, а остаток хроматографируют на :кизельгеле. Получают 431 мг ба-фтор-1IP, 20р-|Диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21-,бвнзилового эфира с т. лл. 21б°С (из смеси ацетон-гексая) +57°
(пиридин.).
Предмет изобретения
Способ получения производных прегнановой жислоты общей формулы
COOR,, .,
Г--К,
с заместителем OR2 в а- или р-положении, где -А-В- означает группировки -СН2- СН2-, -СН СН- или , RI - атом водорода или метильная группа, R2 - атом водорода или ацильная группа, Нз--атом водорода или при желаиии замещенный углеводородный радикал, или R2 и Rs представляют собой диалкилметиленовую или циклоалкилиденовую группу, X - атом водорода или галогена или метильная лруппа, У - атом водорода или галогена и Z - гидрОКсилБная группа или атом галогена того же атомного веса или меньще, чем у У и где по крайней мере одна из групп X, У или Ri имеет заместитель, отличный от атома водоро.да, отличающийся тем, что 21-оксистероид общей формулы
--R.
где -А-В-, X, У, Z и Ri имеют указанные значения, .подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии ацилата меди (И), и полученный продукт или выделяют, или при желании имеющиеся сложноэфирные группы омыляют и/или этерифицируют свободную 20-оксигруппу и/или 21-.карбоксильную группу или конденсируют с 1кетона1ми, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
